ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Артифициальные состояния в эндокринологии. (часть 2)

Мельниченко Г.А.
20 Мая 2014

Галина Афанасьевна Мельниченко, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– В процессе вот нашего наблюдения были зафиксированы два пика и два спада секреции кортизола. Почему я говорю о пиках и спадах? Есть такая форма гиперглюкокортицизма, так называемая циклическая форма, когда наступают периоды ремиссии.

Очень трудно было у пациента с низким интеллектом выяснить, как совпадали приемы препарата, как принимался «Низорал» и так далее, но, тем не менее, врачи пошли по линии – по этапической диагностике. Гипофиз был без патологий, на КТ органов брюшной полости была выявлена узелковая гиперплазия левого надпочечника и уменьшение некоторое размеров правого надпочечника. Это очень неспецифические данные, но, тем не менее, у нас были все основания заподозрить АКТГ-независимый синдром Кушинга, циклическую форму – это вполне возможно, – модулярную гиперплазию левого надпочечника.

Это был тяжелый больной. И мы, и хирурги подвергались определенному стрессу, принимая решение об операции, но другого выхода не было. Была проведена левосторонняя адреналэктомия, и гистологическое исследование показало, что есть атрофия надпочечника с сохраненным пучковым слоем, фрагменты тканей надпочечника с узелковой микронодулярной гиперплазией. То есть гистологическая картина не противоречила возможной версии о микронодулярной гиперплазии. У пациента было много других симптомов дисграфичных, все это укладывалось в некую единую концепцию.

Какое-то время пациент получал заместительную терапию достаточно малыми дозами гидрокортизона и небольшое количество «Преднизолона». Гипергликемия, которая развивалась в дальнейшем у пациента, требовала коррекции, но в июле 2011 года малая дексаметазоновая проба была отрицательной, и клиническая симптоматика не улучшалась.

Мы продолжаем его наблюдать, мы обсуждаем со всеми коллегами, что это такое может быть. Я думаю, что каждый из вас может убедиться в яркости клинической картины гиперкортицизма. При этом какое-то очень короткое время после операции была клиническая картина надпочечниковой недостаточности, и вновь явление гиперкортицизма, вновь появляется невероятно высокий уровень свободного кортизола, пациент какое-то время получает «Низорал», но его тяжесть соматическая ухудшается, и вот, собственно, к Оксане Михайловне-то он и попадает с подозрением на рецидивирующую тромбоэмболию, инфаркт-пневмонию и левосторонний гидроторакс. Есть такие формы нодулярной гиперплазии, на которых пациент реагирует на «Октреотид» – это агонист соматостатиновых рецепторов. К сожалению, наша проба была отрицательная, была неэффективность препарата, лечение соматостатином было невозможно.

2012 год. Сохраняется явление гиперкортицизма. Правостороннюю адреналэктомию, которая в принципе напрашивается, невозможно произвести из-за множества тяжелых осложнений, и вот те диагнозы, которые за это время предполагались в различных клиниках у нашего пациента. Вы видите, что само количество тех патологических изменений, которые обнаруживались, оно выходило вообще за рамки того, чтобы легко принять решение о том, что делать с пациентом.

Однажды, спустя некоторое время в период резкого ухудшения состояния и появления совершенно нового для нас состояния гипогликемии тяжелой, которая выводилась глюкозой, внутримышечным инъекцией «Дексаметазона» и так далее, в это время, со слов пациента, он не получал ни препаратов инсулина, ни препаратов сульфонилмочевины. Пациент оказался в кардиореанимации. Сами понимаете, что меньше всего мы хотели бы, чтобы у такого пациента была гипогликемия.

Гипогликемические состояния рецидивировали. Врачи реанимации непрерывно вводили ему глюкозу, и вот здесь возникло уже первое расхождение. Даже если предположить, что у пациента развилась бы инсулинома – в конце концов, все на свете бывает! – то после того, как ты выводишь пациента из инсулиномы и из гипогликемии и кормишь его несколько часов ближайших, ты можешь быть совершенно спокоен, что у тебя не будет гипогликемического состояния. Поэтому пришлось приступить к такому обязательному в данной ситуации моменту, как оценка того, что же хранится в личных вещах пациента. Это особое умение врачей, но, тем не менее, все это проводится. Ампулы «Хумулина НПХ», шприцы с инсулином, упаковки «Преднизолона» в бесконечном количестве, упаковки от «Глюкофажа». Таблетки рассыпаны россыпью без упаковки, в том числе и «Манинил». «Глюкофаж» не мог вызвать гипогликемию, но «Манинил»-то мог. Находились в очень большом количестве среди его вещей.

Мы оказались перед сложной ситуацией, и человек, который все-таки нашел путь к сердцу пациента, была одна из медсестер. Пациент не отрицал наличие этих препаратов, он объяснял это хранением на всякий случай – а вдруг понадобится? – и так далее и тому подобное. Одна из медсестер нашла путь к его сердцу и выяснила, что когда-то смерть матери насколько потрясла этого ребенка, – сейчас он живет с мачехой, там и живет в семье, – что целью вот этой всей истории явилась как бы демонстрация врачам того, насколько же они мало во всем разбираются, как они мало знают. В силу особенностей интеллекта пациента он не выговаривал четко эти мысли, но, одним словом, это было что-то вроде его мести врачам.

Тяжесть состояния этого пациента сейчас нас очень смущает, потому что, несмотря на то, что многие его компоненты артифициальны, тем не менее, у него есть тяжелые соматические заболевания. Существует такое правило – в хорошей клинике из двух поступивших с подозрением на инсулиному больных, у одного инсулинома должна быть отвергнута. Инсулинома есть только у половины из тех, у кого есть гипогликемический синдром. Артифициальный гипогликемический синдром – не редкость в рамках синдрома Мюнхгаузена или – что самое тяжелое – в рамках аггравации имеющегося сахарного диабета. В семье есть лица с диабетом, и пациенты, как правило, хорошо знакомы с техникой введения инсулина.

Диагностика гипогликемического синдрома проста, она входит во все алгоритмы ведения инсулином. Там всегда написано: «Определить уровень ИРИ, С-пептида, проинсулина в крови». Следующий пункт сложнее: если ты подозреваешь, что есть злоупотребление препаратами сульфонилмочевины, ты должен определить их в моче. Желающие могут проделать этот круг, то есть можно прочить судебных медицинских экспертов, которые сообщают, что да, если есть постановление суда, то да, конечно, они это сделают. Можно просить все тот же тандем масс-спектрометрию – людей, работающих с этим, но там возникает вопрос: «Дайте нам тот препарат сульфонилмочевины, который, как вы предполагаете, пациент получает». И, наконец, неким доводом является, – хотя это косвенный очень довод, – отсутствие данных за инсулиному при эндоУЗИ, то есть уже вначале практически оперативного вмешательства.

Вот артифициальной гипогликемии у нас много, и опять начиная с той, которая была у нас с Оксаной Михайловной.

Сахарный диабет с двух лет. Это молодая девочка с безобразным ведением сахарного диабета. Вновь возвращаемся к семье. Для этой девочки ее диабет и ее тяжелое состояние были способом удержания целостности семьи – родители были все время на грани развода. Они развелись, когда она достигла уже совершеннолетия. Тем не менее, диабетом пренебрегали. С 24 лет девочка уже становится взрослой, и у нее возникают частые гипогликемические комы. В такой ситуации мы оцениваем возможность других эндокринных заболеваний, которые приводили бы к дефициту тироидных гормонов, гормонов коры надпочечников. Ищем почечную недостаточность, почему вдруг появились на той же дозе частые гипогликемические комы. И есть еще один момент – это возможность диабетической нейропатии и резкого замедления эвакуаторной функции желудка, и в этом случае время введения инсулина и время максимального пика не совпадают.

Вот кратко данные того, что с пациенткой происходило. Гипогликемические состояния всегда возникали в дневное время. Надпочечниковая и почечная недостаточность исключены. Разумеется, не было никаких данных за инсулиному. Были признаки синдрома хронической передозировки инсулина: избыточный вес, чередование гипер и гипогликемий, отсутствие ацетона на фоне высоких цифр сахара. Как-то менялись там те или иные данные лечения.

В 2009 году пациентка поступила к нам. Гипогликемическое состояние возникает уже чаще в ночное время суток. До этого было семь госпитализаций в те или иные отделения Москвы реанимационные в состоянии гипогликемической комы. В 2009 году вот такая история уже невероятна – пациенты уже достаточно хорошо компенсируются, и, собственно, кто опять же обратил внимание на эту пациентку при поступлении ее в 2010 году – это медсестры. Поскольку было очень сложно попасть в какую бы то ни было из вен этой пациентки, то они, собственно, и сказали: «Так она же у нас уже была в прошлом году, и было то же самое». И вот то, с чем столкнулись в отделении интенсивной терапии. Обратите внимание на даты. Пациентка, получавшая до этого только короткий инсулин, практически сутки находится в гипогликемической коме с каким-то очень коротким промежутком резкого повышения сахара. Вот представьте даже положение врача той же интенсивной терапии: если есть гипогликемия, и вроде вводится короткий инсулин, и вроде страшно вводить следующую дозу. И врачи запоздали со следующей дозой, при этом пациентка якобы не пришла в сознание. Невролог осматривал – он не видел признаков отека мозга. Но сам факт того, что при введении короткого инсулина была рецидивирующая гипогликемия, и при этом при сахаре 14,7 пациентка якобы не пришла в сознание, он был уже очень подозрителен. Не буду говорить о том, что услышал от меня врач-эндокринолог, который вел пациентку в это время, не буду, это мы оставим в стороне.

В дальнейшем нашей задачей была попытка понять, что же все-таки происходит. Пациентка была изолирована в отделение интенсивной терапии, очень тщательно осмотрена, вещи и все, с 23-го по 28 число эпизодов гипогликемии не возникало. Инсулин вводился под контролем врача сестрами, короткий инсулин «Хумулин Р». Все было сделано нормально, пациентку посещает мать. После прихода матери возникает гипогликемия, которая продолжается несколько дней. Забор С-пептида очередной. К этому времени приходят уже анализы – С-пептид практически нулевой, то есть инсулина из поджелудочной железы нет. Своего инсулина очень много. Кортизол был низковат, но это было на фоне введения «Дексаметазона», КТГ нормален. В вещах пациентки обнаружены, – это к вопросу о том, как трудно эндокринологам выдавать инсулин, и какие они учетные и так далее, – три шприц-ручки с инсулином НПХ и «Хумулином Р», годные к применению, частично израсходованные, наличие которых пациентка категорически отрицала. То есть эти ручки доставались из ее вещей, завернутые в ее вещи, и, тем не менее, пациентка сообщила что-то типа, знаете, фильмов про милицию: «Это вы мне их подложили!», примерно вот такая фраза.

Пациентка была выписана, и я прошу вас обратить ваше внимание на то, как проходила подобная история в Соединенных Штатах. Сейчас вначале некоторая такая вот преамбула, то точно такую же историю, очень схожую, мы расскажем сейчас от наших американских коллег – «Факторы, затрудняющие диагностику». У этой пациентки был «Хумулин НПХ», и поэтому его несложно было определить. Инсулин «Гларгин» тоже определяется, как инсулин, наборами. Но чем больше будут совершенствоваться наборы, и чем больше будут совершенствоваться аналоги человеческих инсулинов, тем больше будет шансов, что эти инсулины просто не будут определяться наборами. Пациент будет вводить такие формы инсулина, которые мы не будем видеть, как «там высокий уровень инсулина». У нас есть проблема того, что, может быть, гипогликемия связана с наличием антител к инсулину: они связывают инсулин, потом его высвобождают. Это есть такой синдром Хирата, но, правда, длится не больше года – вот единственное, что успокаивает. Но самое страшное – это та ситуация, когда для достижения гипогликемических состояний применяется сахароснижающий препарат, то есть препарат сульфонилмочевины, то есть будет высокий С-пептид, и вот это очень сложно.

Это американский пациент, который был представлен как раз на форуме «Русский медицинский сервер» нашими коллегами. Пациентка была доставлена с эпизодом потери сознания, с судорожным синдромом. Она длительное время наблюдается с эпизодами гипогликемических состояний, ее родители страдают сахарным диабетом, отец получает «Лантус», но что здесь любопытно? Пациентка ранее подвергалась бариатрической операции по поводу ожирения – gastric bypass – и в этой ситуации у пациентки мог быть сформировавшийся незидиобластоз, сформировавшийся в силу того, что вот такие случаи описаны после бариатрических операций – вот эта инкретиновая стимуляция. Наши американские коллеги обследовали ее очень энергично, тест на наличие сульфонилмочевины у них был без проблем – он отрицательный. На фоне постоянной инфузии декстрозы гликемия оставалась низкой. Здесь единица измерения – миллиграммы на децилитр, то есть это 1 миллимоль. И пациентка находилась в течение 36 часов под постоянным наблюдением, пациентка была в состоянии гипогликемии, – там же самая история, – но при этом, якобы, она не имела возможности ничего получить. При гормональном исследовании крови инсулин очень высокий, С-пептид – крайне низкий. Таким образом, это не незидиобластоз, при котором С-пептид будет высоким. И вот посмотрите, как ведут американцы: пациентке был вызван психиатр. То есть не наша версия, что вот согласен, не согласен. Правда, когда он уже был вызван, пациентка отказалась от беседы, но зато была запись, что «мы вызвали» и так далее. После этого с пациенткой была проведена беседа уже лечащим врачом, то есть до этого лечащий врач не появлялся. Только после этого была проведена беседа лечащим врачом, в которой были изложены результаты диагностического поиска. А вот результат, которого мы еще, то ли к счастью, пока не видели, – судебный иск против госпиталя и всех врачей, принимавших участие в лечении. Этот случай мы описали в журнале «Проблемы эндокринологии», и здесь у нас как раз выступало два врача: вот доктор Андриана из Соединенных Штатов, которая изложила эту историю, и наша психиатр Ирина Геннадьевна Трасковецкая, которая давала комментарии к этой истории. Вот этот пациент имел очевидные клинические признаки гипогонадизма, здесь сомнений в гипогонадизме не было. Обращаю внимание одной из коллег, которая просила специально обратить внимание, можно ли имитировать несахарный диабет? На прошлой лекции я получила такую записку от коллег. С подозрением на сахарный диабет пациент в прошлом находился в другой клинике, где почему-то пожелал принять участие в занятиях «Школы диабета». Это совершенно не насторожило врачей. Пациент живет с матерью, не работает, имеет инвалидность. Мать была в клинике каждый день, крайне озабочена состоянием пациента. У пациента рецидивирующая гипогликемия. Мы даже не обследовали его на предмет его гипогонадизма, настолько мы были вовлечены непрерывно в эту ситуацию с купированием гипогликемий, при этом продолжительность гипогликемий составляла сутки-полтора. Подтвержден был крайне высокий уровень С-пептида и инсулина. Мы не имели возможности посмотреть препараты сульфонилмочевины, поэтому не то, чтобы мы это запатентовали, но все-таки: после очередного приступа, когда он был купирован глюкозой, и пациент начал опять входить в гипогликемию, мы ввели ему глюкозу и промыли желудок. В содержимом желудка было обнаружено 10 нерастворившихся таблеток, соответствующих по внешнему виду «Манинилу».

Вот это вот тот самый алгоритм диагностического поиска при гипогликемии, который я уже не раз рассказывала. Давайте запомним, что каждый второй случай гипогликемии – не инсулинома. Артифициальный сахарный диабет. Когда я говорила об этой лекции, диабетологи возмущенно сказали мне: «Если строго следовать правилам диагностики сахарного диабета, то артифициального сахарного диабета быть не может». Честно говоря, не может быть и всех других случаев, если правилам следовать строго. Но о чем говорят диабетологи? При отсутствии нарушений углеводного обмена постпрандиальное значение гликемии всегда будет ниже 11 миллимоль. Вот видите, там перечень тех случаев, когда все-таки это возможно. Фальсификация данных измерений гликемии: часовая или двухчасовая точка после обильной еды выдается за тощаковую. «Ложная» глюкозурия. Следует помнить о возможности препаратов, например, в старых техниках оценки глюкозы это можно было получить даже на аскорбиновой кислоте. И возможна аггравация уже имеющихся нарушений.

Вот эта пациентка была трижды госпитализирована в наш бывший Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов. Ее история болезни, как длительная, с 20 лет. Я возвращаюсь к тому, что «может быть, послушать, что говорят пациенты?» Она рассказывала историю: в 1975 году, когда ей было 39 лет, она длительно получает «Триамцинолон». Вот хоть бы так подумать на секунду – а 19 лет назад была такая возможность, чтобы бронхиальную астму… И в дальнейшем у нее развилась надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет, частые колебания гликемии. Из анамнеза – двое родов, погибшая двойня, и ныне выжившая девочка с развившимся уже в неонатальном периоде сахарным диабетом. Стали жесткими пеленки. Пациентка поступила именно для того, чтобы подготовить описание этого необычайного случая в журнале «Проблемы эндокринологии».

У пациентки неоконченное высшее медицинское образование – 4 курса. В ту пору – в 1975 году – мы не могли смотреть гликемию. Ее обычная гликемия была порядка 10 миллимоль на литр. В этот неосторожный и несчастный день она неосторожно вызвала меня по дежурству с жалобами на ухудшение состояния. Я могла посмотреть только глюкозурию. Цифра 40 грамм-процентов, – пациентка попросилась в туалет и вынесла мне баночку, – невозможна физически. Нет такой ситуации, при которой могла быть обнаружена такая гипергликемия. В прикроватной тумбочке обнаружена аптечная бутыль, содержимое которой, по заключению лаборатории, представляло собой концентрированный раствор сахарозы в моче. До этого была запись гинеколога-эндокринолога – послеродовая аменорея и галакторея, все было. Позвали обычного гинеколога из женской консультации – шейка матки нерожавшей женщины. Это к вопросу о том, как мы верим, слушаем и не обращаем внимания на правду.

А вот это вот комбинированная ситуация, тоже не наша. Она достаточно длинная, и поэтому расскажу ее вкратце. Пациент имеет сахарный диабет первого типа, имеет синдром диабетической стопы. На протяжении года в мягких тканях обнаруживаются различные инородные металлические предметы, причину появления которых пациент затрудняется назвать. Ампутирована одна конечность. Возникает синдром диабетической стопы во второй конечности, и вот здесь выявляется в посеве некий совершенно необычный микроб, которого я даже с трудом выговорю, наверное, и не буду выговаривать, который в принципе может быть только в птичьем помете. Таким образом, в данной ситуации пациент аггравировал синдром диабетической стопы. Авторы, опубликовавшие этот случай, – это не наш случай, – доводят авторов на мысль о возможном наличии синдрома Мюнхгаузена, однако ни подтвердить, ни опровергнуть эту версию они не могут.

Я не встретила в литературе ни одного случая артифициального несахарного диабета. Теоретически, конечно, фальсификация возможна, и вы помните, что один из наших пациентов поначалу обследовался по поводу несахарного диабета.

Раньше, кстати, это было довольно сложно, и выручал бы, наверное, только тест (…) (20:39) если бы такой пациент появился. Но я хочу обратить ваше внимание, что сейчас лаборатория смотрит копептин – это связанный с вазопрессином пептид. Возможна артифициальная гиперкальциемия за счет передозировки препаратов – витамина D. Вы знаете, что в наши лихие 1990-е люди часто покупали масло, которое было для птицефабрик. Очень удобным способом имитации заболевания является феохромоцитома, но на сегодняшний день мы без труда, определяя норметанефрин, можем исключить эти случаи.

А вот случай Мюнхгаузена за рубежом. В данной ситуации описывается мальчик, – кстати, такой же мальчик был у нас в Институте эндокринологии, – у которого врачи вывили и доказали артифициальный характер заболевания – был доказано прием амфетамина. Пациент покинул это клинику, перешел в другие, где последовательно был удален надпочечник, проведена ренальная денервация, и только в третьем случае, когда он вернулся вновь в это учреждение, вернулись все к той же теме злоупотребления амфетамином. Здесь я уже говорю о коллегах, которые иногда невнимательны к тому, что было раньше.

К сожалению, на сегодняшний день большинство случаев остается без внимания психиатров, что приводит к сменам лечащих врачей и повторному циклу. Самодеструктивное поведение пациентов медленно и неуклонно приводит порой к развитию жизнеугрожающих состояний. Постановка диагноза, – но не в нашей стране пока, – нередко приводит к возникновению юридических трудностей. Как мы будем теперь жить?

И вот тоже дополнительная ситуация – это загадка для Шерлока Холмса. Сокращая время лекции, скажу, что точно такие же кризы у пациента были четко связаны с приемом минеральной воды. У пациента искали феохромоцитому очень упорно, смотрели уровень винилминдальной кислоты, метилированные производные. Позже выяснилось, что метиламин (22:31) в бутылки добавляла жена пациента. Вот к чему это отнести, я не знаю. Поэтому я благодарю наших коллег и хочу сказать, что да, действительно, не зря Шерлок Холмс был описан Конан Дойлем именно с врача – с того врача, который его поразил. Порой нам приходится быть Шерлоками Холмсами. Благодарю за внимание.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Спасибо большое, спасибо огромное, Галина Афанасьевна, это вот все вам.

Мельниченко Г.А.:

– Я успею еще или уже нет?

Драпкина О.М.:

– Успеете, да. Просто здесь, наверное, много благодарностей, и я так не посмотрела.

Мельниченко Г.А.:

– Спасибо большое. Я очень благодарна, особенно своим хорошим друзьям, за вопросы.

«Не является ли выдумкой аутоиммунный инсулиновый синдром?» Нет, синдром Хирата описан японцами. Он – казуистическая редкость, и в принципе несколько наблюдений таких есть, и объединены. Хочу обратить ваше внимание, что он возникает иногда на фоне приема «Мерказолила».

«Как распознать гипогликемию новорожденных?» Ее невозможно не распознать, к сожалению. Это нужно просто определить сахар в крови при судорожном синдроме.

Благодарят вас, Оксана Михайловна, за прекрасные лекции.

«Может ли стимуляция яичников в программе ЭКО спровоцировать синдром истощенных яичников у женщины после резекции яичников в анамнезе? К вопросу о ятрогении». Строго говоря, резекция яичников уже сама по себе причина того, что оверальный пол (23:58) не бесконечен. Наверное, стимуляция яичников его не увеличит, но я бы не ставила здесь прямую причинно-следственную связь.

«Может ли быть рассогласование процессов поступления глюкозы связано с воспалительным заболевание кишечника?» Во всяком случае, я никогда не встречалась с ситуацией, когда при этом диагностировалась бы инсулинома. Глюкоза всасывается достаточно быстро, легко. Нет.

Драпкина О.М.:

– Галина Афанасьевна, это целый клинический случай вот вам прислала доктор Ушакова. Может быть, вам его как-то дома прочитать?

Мельниченко Г.А.:

– Я думаю, да. Доктор Ушакова – мой добрый друг, и, по-моему, может даже прислать, а я внимательно прочту этот клинический случай и обязуюсь ответить по электронной почте.

Драпкина О.М.:

– Спасибо огромное. Галина Афанасьевна, это вам. Да, олимпиада, BOSCO, наша сборная.

Мельниченко Г.А.:

– Слушайте, это великолепно!

Драпкина О.М.:

– Уважаемые коллеги, мы с Галиной Афанасьевной закрываем наш Третий международный конгресс. И вот я видела, многие писали Галине Афанасьевне, что сидели целый день и ждали только ее – вы дождались.

Мельниченко Г.А.:

– Спасибо.

Драпкина О.М.:

– К сожалению, не так много времени просто на ответы на вопросы, но мы обязательно вас проинформируем по поводу следующих авторских передач на новый учебный, да и просто календарный год с профессором Мельниченко Галиной Афанасьевной.

Коротко подводя итоги, хочу сказать, что мы провели три дня такой очень, я даже не могу сказать – тяжелой, но плодотворной, энергичной работы. С восьми до семи где-то, в среднем, у нас было вот по 11-12 часов вещания. Мы пообщались с восемью экспертами из Америки и Европы, мы побывали во многих городах, – в общей сложности, это 18 городов, – откуда выступали наши уважаемые (…) (25:55) лидеры. И сами вы видели тут блестящий состав лекторов, который провел с вами эти дни. Спасибо вам большое за активность, и до новых встреч, до свидания!