ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Патофизиология, терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и неэрозивной рефлюксной болезни

Трухманов А.С.
16 Марта 2011

Добрый день и добрый вечер, уважаемые коллеги. Как сказал Владимир Трофимович, наши Интернет-сессии будут иметь регулярный характер, и поэтому многие аспекты тех или иных заболеваний будут рассмотрены неоднократно. Сегодня разрешите остановиться на вопросах патологической физиологии и введении в лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь рассматривается как классичесская кислотозависимое заболевание. Основным повреждающим фактором при данном заболевании является содержимое желудочного сока, прежде всего, соляная кислота, протон. Сегодня мы рассмотрим с вами механизм, при котором реализуется гастроэзофагеальный рефлюкс, то есть те составляющие патологической физиологии ГЭРБ, которые приводят к снижению pH в пищеводе ниже четырех, что является основным критерием для диагностики ГЭРБ и является основным фактором для развития клинической картины, эндоскопической и морфологической симптоматики. Итак, существует три основных механизма реализации гастроэзофагеального рефлюкса. Первый – это так называемое «преходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера». Дело в том, что в норме нижний пищеводный сфинктер время от времени раскрывается для освобождения желудка от заглоченного воздуха, и вот этот вот механизм преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера тонко регулируется холинергической и нехолинергической, неадренергической стимуляцией, основным медиатором которой является молекула оксида озота. На этом графике вы видите, как во время глотка может расслабляться нижний пищеводный сфинктер. Тут указки нету? Правая часть этого слайда демонстрирует... Да, спасибо. Значит, вот глоток, во время глотка, в норме это давление в пищеводе, идет перистальтическая волна, а филолетовым вы видите, как расслабляется нижний пищеводный сфинктер. Преходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера возникает вне глотка: глотка нет, а вы видите, как нижний пищеводный сфинктер, тем не менее, снижает свое давление. В этот момент pH в пищеводе падает, то есть в этот момент осуществляется механизм реализации гастроэзофагеального рефлюкса. Итак, преходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера имеет место у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и служит механизмом реализации рефлюкса. Главным стимулом для преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера является растяжение желудка, и тут очень много моментов, которые нам необходимо с вами разобрать. Прежде всего, как я уже сказал, физиологическое значение этих расслаблений – это выход проглоченного воздуха. Кроме растяжения желудка, прежде всего, воздухом, это может осуществляться и в результате стимуляции, идущей от верхних отделов пищевода, то есть преходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера взаимосвязано с перистальтикой грудного отдела пищевода. Медиаторами этих расслаблений являются холецистокинин и оксид азота. Очень важно представлять себе следующее: у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью нарушается вот эта тонкая регуляция расслабления нижнего пищеводного сфинктера. Механизмы этого нарушения пока неясны, то есть причины увеличения числа преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера у больных ГЭРБ неясны. Но установлен факт, что количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера у пациентов с ГЭРБ статистически достоверно выше, чем у нас с вами, у здоровых людей. К чему приводят эти преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера? Вот давайте посмотрим, что происходит после еды у пациентов с ГЭРБ и, кстати, заодно рассмотрим вопрос дифференциальной диагностики язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ГЭРБ по такому симптому как изжога. К сожалению, до сих пор в учебниках для студентов имеет место следующая симптоматика язвенной болезни двенадцатиперстной кишки: «У пациентов с язвенной болезнью может возникать изжога и отрыжка». На самом деле изжога – это кардинальный и главный симптом именно гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Посмотрите, что происходит: после еды pH пищевого комка повышается, и в результате этого симптоматика язвенной болезни двенадцатиперстной кишки – боль классическая, она уменьшается или исчезает. Но даже после еды в области кардия в так называемом «кислом кармане» pH сохраняется низким. После еды увеличивается давление в желудке. Вот это вот само растяжение желудка, о котором мы говорили, приводит к увеличению числа преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, и содержимое «кислого кармана» поступает в пищевод, pH в пищеводе падает ниже четырех, появляется изжога и, соответственно, вся клиническая симптоматика. Итак, мы понимаем, почему у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью после еды появляется изжога. Преходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера является одним из главных механизмов в реализации ГЭРБ. Второй механизм очень важный, мы хорошо его знаем, давайте просто вспомним его и договоримся о тех общих понятиях, которые необходимо использовать для диагностики и в дальнейшем лечении этих пациентов. Итак, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Посмотрите на эту рентгенограмму, здесь очень четко хорошо видны все составляющие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Вот желудок. Нижний пищеводный сфинктер, который здесь вот изображен, в норме должен находиться на уровне диафрагмы. Сочетаются два запирательных механизма – НПС и диафрагма. В том случае, если есть грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, часть желудка выходит в грудную полость (вот этот, видите, грыжевой мешок), и что происходит? Происходит деструктуризация запирательного механизма: нижний пищеводный сфинктер здесь, ножки диафрагмы здесь. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы приводит к нарушению запирательного механизма и, соответственно, появлению гастроэзофагеального рефлюкса. Вот здесь вот очень интересные данные, которые получены при проведении импедансометрии. Импеданс, то есть, сопротивление, измерение сопротивления, это методика, которая позволяет визуализировать сопротивление потоку чего-либо, болюса в данном случае, по пищеводу на том или ином уровне. В объемном изображении мы видим то сопротивление в единицах давления, которое находится на уровне нижнего пищеводного сфинктера в сочетании с диафрагмой у здорового человека. Вот вы видите уровень 10 мм рт. ст. У здорового человека это давление, мы знаем, если мы делаем измерение давления в нижнем пищеводном сфинктере, оно должно быть выше 15 мм рт. ст. А вот посмотрите, что происходит при грыже пищеводного отверстия диафрагмы. При импедансометрии, то есть при изучении сопротивления, мы видим, как нижний пищеводный сфинктер деструктуризируется. То есть, есть давление, внутреннее давление самого нижнего пищеводного сфинктера и есть давление диафрагмы. По отдельности каждое из этих давлений уменьшается и составляет что-то около 10 мм рт. ст. Тут мы с вами понимаем, что грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, естественно, приводит к тому, что гастроэзофагеальный рефлюкс имеет место и довольно выраженный. При лечении, уменьшении грыжи, то есть при сопоставлении этих двух механизмов, давление вновь увеличивается. То есть, в принципе, наша задача при лечении этих пациентов будет состоять в том, чтобы либо убрать приходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера либо каким-то образом восстановить градиент давления в области диафрагмы. Третий очень важный момент, который мы должны учитывать при разборе патологической физиологии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, это уменьшение клиренса, то есть очищение пищевода от рефлюктата. Существуют три вида перистальтики грудного отдела пищевода: первичное (…)(04:59:52) глотание, то есть то, которое способствует продвижению болюса; вторичное, это самая важная перистальтика, которая осуществляет очищение пищевода от рефлюктата; третичная перистальтика носит характер подчистки, освобождения грудного отдела пищевода от попавшего туда рефлюктата. У больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью этот компонент также нарушен. Вот посмотрите, что происходит в норме. Здоровому человеку дают выпить какое-то количество кислой жидкости, и это количество жидкости, находящейся в пищеводе резко уменьшается в ответ на глотание пациента. рН в пищеводе которое тоже снизилось (вы видите) ниже 4-х после того, как человек принял кислое содержимое, затем в дальнейшем после глотков рН увеличивается. Здесь еще следует помнить о наличии, так называемого химического клиренса – рН в пищеводе увеличивается и за счет того, что слюна имеет щелочной характер. Таким образом, мы можем сказать, что патологическая физиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни содержит в себе три элемента нарушения двигательной функции. Это кислотозависимое заболевание, но в основе его лежат либо преходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера, либо грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, либо и то и другое, и нарушение двигательной активности пищевода. Теперь, уважаемые коллеги, рассматривая вопросы патологической физиологии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, мы не можем не затронуть важную проблему, которая последнее время все чаще и чаще рассматривается, вопросы задают, и мы должны с вами договориться о единой точке зрения. Итак, вопрос: влияет ли инфекция хеликобактер пилори или эрадикация инфекции хеликобактер пилори на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни? Здесь приведены две точки зрения, связывающие инфекцию хеликобактер пилори и гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь. Я сразу хочу оговориться и сказать, что эти две точки зрения нами не поддерживаются. Однако, давайте их рассмотрим. Одна группа говорит о том, что пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью не надо проводить эрадикацию. Почему? Потому что они считают (и в этом они правы), что нету доказательств, что хеликобактер пилори вызывает гастроэзофагеальную рефлексную болезнь. Это действительно так. Эти коллеги, которые считают, что пациентам не надо проводить эрадикацию, считают, что ингибиторы протонной помпы будут более эффективны при лечении ГЭРБ у пациентов с хеликобактер пилори позитивным статусом. Третья позиция, которую они поддерживают и выдвигают, что язвенная болезнь менее вероятна из-за постоянного приема ингибиторов протонной помпы у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, вы знаете, это может продолжаться годами, поэтому риск язвенной болезни уменьшается и эрадикацию проводить не надо. И, наконец, вот этот пункт: хеликобактер пилори может предупредить развитие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Он выдвигается в результате проведения, так скажем, не до конца завершенных исследований, которые демонстрируют обратно пропорциональную зависимость в частоте инфицирования хеликобактер пилори и некоторых осложнений рефлюксной болезни, в частности пищевода Барретта. Однако я могу сразу сказать, и начать именно с этого пункта, эти исследования, которые продемонстрировали отдельные зависимости, отдельные обратные пропорции, тем не менее, не завершены. И если мы будет обсуждать детали, то увидим, что никакой взаимосвязи между инфекцией хеликобактер пилори и развитием гастроэзофагеальной рефлюксной болезни нету. Я сейчас покажу диаграммы, доказывающие это. Теперь вторая точка зрения, которая говорит о том, что больным гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью надо проводить эрадикацию. Эта позиция поддерживается следующими утверждениями, и мы согласны с некоторыми из них. Прежде всего, согласны с тем, что нету доказательств, что эрадикация хеликобактер пилори ухудшает течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Действительно так. Коллеги, поддерживающие точку зрения о необходимости эрадикации инфекции хеликобактер пилори у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, говорят о том, что длительный прием ингибиторов протонной помпы может вызвать развитие атрофического гастрита у хеликобактер пилори-позитивных пациентов. Отчасти мы можем с этим согласиться. Однако следует говорить о том, что развитие атрофического гастрита у хеликобактер пилори-позитивных пациентов может происходить лишь в результате чрезвычайно длительного приема ингибиторов протонной помпы. Это связано с бактериальной экспансией у этих пациентов, продвижение вверх и развитие фундального гастрита, но я еще раз подчеркиваю, что исследования, которые были посвящены данному вопросу, свидетельствуют о необходимости проведения тридцатилетнего лечения ингибиторами протонной помпы для того, чтобы риск развития атрофического гастрита действительно стал реальным. Сторонники этой точки зрения считают, что эрадикация хеликобактер пилори может уменьшить явления диспепсии. Это вероятно так, но в данной ситуации это не имеет большого значения, потому что мы знаем, в настоящее время ни язвенная диспепсия, как нозология и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь разведены, им даны четкие определения, поэтому не следует смешивать проблему эрадикации хеликобактер пилори у больных с диспепсией с тем вопросом, которые рассматриваем мы. И, наконец, третье – развитие язвенной болезни более вероятно при перерыве приема ингибиторов протонной помпы. У больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, которым проводится лечение ингибиторами протонной помпы, существует несколько вариантов проведения такой терапии. Проведение терапии ингибиторами протонной помпы, в частности, по требованию, практически полностью исключает ту ситуацию, при которой развитие язвенной болезни становиться более вероятным. Итак, посмотрите на метаанализ работ, посвященных взаимосвязи инфекции хеликобактер пилори и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Вы видите, что большинство этих работ свидетельствуют об отсутствии взаимного влияния инфекции хеликобактер пилори и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В марте прошлого года на согласительном совещании было принято несколько положений, которые в определенной степени проводят промежуточный итог данной дискуссии. Итак, мы с вами должны знать, что Маастрихт-3 говорит следующее: эрадикация хеликобактер пилори не способствует возникновению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эрадикация хеликобактер пилори не влияет на результаты терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ингибиторами протонной помпы, у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью нет необходимости диагностики хеликобактер пилори. Диагностику хеликобактер пилори необходимо проводить больным гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с предполагаемым длительным, я уже говорил каким, приемом ингибиторов протонной помпы. Таким образом, Владимир Трофимович Ивашкин сформулировал для нас правила, которые в настоящее время следует соблюдать в решении данного вопроса. При сочетании хеликобактер пилори-ассоциированных заболеваний с одной стороны и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с другой, их взаимное влияние не определено. Поэтому, уважаемые коллеги, мы должны лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни проводить по принятым рекомендациям в целях улучшения качества жизни и предупреждения развития осложнений, в частности, в первую очередь пищевода Барретт. А лечение хеликобактер пилори-ассоциированных заболеваний следует проводить в соответствии с принятыми соглашениями, включающими эффективные способы эрадикации инфекции. Таким образом, хеликобактер пилори-ассоциированные заболевания это одна проблема, и мы знаем, как подходить к ее решению, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, это вторая проблема, и мы знаем, как подходить к ее решению. Диагностику хеликобактер пилори действительно необходимо проводить больным рефлюксной болезнью с предполагаемым длительным приемом ингибиторов протонной помпы и наличием хеликобактер пилори-ассоциированных заболеваний. Мы говорили о том, что все механизмы, реализующие гастроэзофагеальный рефлюкс, приводят к снижению рН в пищеводе ниже 4, это является основным пунктом для диагностики и это является основным механизмом для возникновения клинической картины, эндоскопических проявлений и морфологических изменений. И я уже говорил, что мы, по всей видимости, будем рассматривать и другие вопросы, посвященные данной проблеме, какую-то инструментальную диагностику, в частности и эндоскопические критерии диагностики, рН-метрические критерии диагностики. Однако в настоящее время мы должны с вами помнить и о наличии такого простого диагностического теста, который доказывает еще раз и показывает то, как мы можем выяснить вот эту зависимость развития клинической картины со снижением рН ниже 4. Рабипрозоловый тест. Назначение Рабипрозола в дозе 20 мг в сутки улучшает самочувствие больных в течение одного-трех дней. С чем это связано? Рабипрозол в настоящее время является золотым стандартом лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, повышение рН в желудке более 3-х приводит к повышению рН в пищеводе более 4-х в течение первых же суток. Поэтому мы можем сказать, что внедрение этого простого метода диагностики рефлюксной болезни можно рекомендовать все шире и шире. Переходя к вопросам лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, мы должны напомнить о задачах, стоящих в этом плане перед нами, прежде всего быстрое избавление пациентов от любой симптоматики, заживление эрозий. Вы видите на этом слайде фотографии эндоскопической картины одной и той же пациентки. Вот видите, слева это язвенный эзофагит, язвы занимают практически 75% окружности. Вот тут, если будет возможность, мы обсудим очень интересную и важную проблему – у пациентов иногда с язвенным эзофагитом заживление язв происходит быстрее, чем заживление эрозий. Это проблема, которая до сих пор мало освящена и нас она очень интересует. И, наконец, предупреждение рецидивов и осложнений. Мы знаем, что если мы поддерживаем рН в пищеводе… Вот нижние графики рН до лечения, вы видите рефлюксы, выраженные, длительные рефлюксы, могут быть ночные рефлюксы, и результаты лечения, это поддержание рН в пищеводе более 4-х, максимально приближено к 23-м часам в сутки. Это условие приводит к предупреждению как рецидивов, так и осложнений. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению разных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни вам известны, я позволю себе просто вам их напомнить. Итак, первая задача, это индукция ремиссии эрозивного эзофагита, заживление эрозий. Необходимо назначить ингибиторы протонной помпы на 4 недели при единичных эрозиях, на 8 недель при множественных эрозиях, в частности, Париет можно назначать 20 мг одни раз в день. После заживления эрозий проведение контрольной эндоскопии является факультативной, необязательной, если есть возможность, следует провести. Затем необходимо стремиться к поддержанию ремиссии эрозивного эзофагита. Ингибиторы протонной помпы в половинной дозе, для Париета это 10 мг, для Омепразола это 20 мг. Назначается раз в день либо по требованию на период от 26 до 52 недель. И, наконец, третья стратегия – купирование симптомов к отсутствию эрозивного эзофагита, то есть при неэрозивной рефлюскной болезни. Мы также назначаем ингибиторы протонной помпы в половинной дозе один раз в неделю либо по требованию на 4 недели. Эта стратегия отработана, мы можем ее обсудить, если будут эти вопросы. Однако разрешите сказать несколько слов о перспективах фармакологического лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в плане нормализации моторики. Сейчас мы имеем возможность назначения прокинетиков, которые, однако, действуют лишь на отдельные составляющие рефлюксной болезни, нормализуя перистальтику желудка, улучшая антродуоденальную координацию. Перспектива развития лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, это фармакологическая блокада преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Посмотрите, какие существуют обнадеживающие данные. Эльаргенин, который блокирует синтез оксида азота, приводит к уменьшению количества преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Не обнадеживают ли нас эти данные? Да, вероятно можно рассчитывать на то, что в дальнейшем будут разработаны фармакологические средства, блокирующие преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера. Также, если мы попытаемся воздействовать на такой медиатор преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, холецистокенин, также мы, вероятно, будем иметь какие-то перспективы в этом плане. Агонист гамма аминомасляной кислоты баклофен также подавляет преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера и гастроэзофагеальный рефлюкс у здоровых людей. Итак, уважаемые коллеги, на стадии разработки находится ряд препаратов, которые, вероятно, в дальнейшем, в ближайшем будущем, займут свое место в коррекции нарушений двигательной функции пищевода, нижнего пищеводного сфинктера. И, наконец, финальная часть, это обсуждение хирургического лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Хирургическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, безусловно, занимает свое место. Однако давайте обсудим, какое. Вот здесь несколько иллюстраций демонстрирующие те методы, которые в настоящее время существуют. Прежде всего, это лапароскопическая фундопликация, метод выбора среди хирургических способов лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, которая восстанавливает запирательную функцию в зоне диафрагмы. Разработанные и очень активно, можно сказать, агрессивно внедряются эндоскопические методы лечения рефлюксной болезни, введение через эндоскоп вещества, которое в жидком виде сюда вводится, затем, полимеризуясь, симулирует нижний пищеводный сфинктер, препятствуя рефлюксу, это, так называемый Энтерикс. Доставка через зонд излучения сверхвысокой частоты, как СВЧ-печь туда подносится для того, чтобы образовалась соединительная ткань, это, по сути дела, рубцы в зоне нижнего пищеводного сфинктера, тоже в целях симуляции восстановления нижнего пищеводного сфинктера. Создание клапана Губарева, одного из антирефлюксных механизмов с помощью наложения скобок на слизистую оболочку желудка, это из положения ретрофлексии мы видим. Все эти методики очень дорогие и они демонстрируют то, как хирургическая, эндоскопическая индустрия стремительно внедряется в данную область. Мы можем сказать то, что антирефлюксная хирургия, безусловно, показана при осложненном течении заболевания. Однако, антирефлюксная хирургия все-таки это агрессивный подход к лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, и так как отсутствует доказательство каких-либо преимуществ по сравнению с адекватным медикаментозным лечением, антирефлюксная хирургия должна рассматриваться только по очень строгим показаниям, по известным показаниям, мы их обсудим, если будет возможность. Итак, в заключение следует подчеркнуть то, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, это классическая кислотозависимое заболевание с первичным нарушением двигательной функции, которое обусловлено преходящими расслаблениями нижнего пищеводного сфинктера, наличием грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и угнетением клиренса пищевода. Эрадикация инфекции хеликобактер пилори не вызывает гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь. На наш взгляд, ингибиторы протонной помпы, в частности Париет, являются золотым стандартом фармакологического лечения рефлюксной болезни, а фармакологическая блокада преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, это, можно так выразиться, радужная перспектива будущих лет. Антирефлюксная хирургия должна обсуждаться при доказанной неэффективности медикаментозного лечения в специализированном учреждении в течении минимум полутора лет. Спасибо за внимание.