ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

ЖКБ: от молекулярно-генетических основ к практике

Осипенко М.Ф.
04 Октября 2011

Стенограмма лекции

XXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей

Общая продолжительность: 24:20

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:

- Марина Федоровна, у вас теперь тематика… Я даже не знаю, поднимаемся выше или ниже?

Марина Федоровна Осипенко, профессор:

- Вбок!

Оксана Драпкина: Желчнокаменная болезнь. Вбок! (Смеются). Смещаемся вправо. «ЖКБ: от молекулярных основ к практике». Пожалуйста.

Марина Осипенко: Уважаемые коллеги, если мы с вами посмотрим на распространенность ЖКБ, то мы увидим большие различия на разных материках и в разных странах.

В Европе 10% – 20% населения страдает данной патологией. В Азии 3% – 6%. В Южной Америке очень сильно разнится распространенность в разных странах: от 10% в Бразилии до практически у каждого третьего в Чили.

Северная Америка представляет собой яркий пример очень больших различий в распространенности данной патологии. В частности, коренные жители являются примером ситуации, когда больше 50% индейской популяции в Северной Америке страдает ЖКБ. Белая раса практически точно так же, как в Европе.

Достаточно низкие показатели в Африке.

Если мы посмотрим распространенность по европейским странам, то мы тоже увидим, как она колеблется от двадцати с небольшим процентов в Норвегии до 6% в Италии.

Распространенность в любом случае, независимо от того, как она распространена в данной популяции и на данном материке, возрастает с возрастом. В подавляющем большинстве случаев все-таки чаще встречается у женщин. Более чем в 50% протекает без симптомов.

01:41

Процесс образования холестериновых камней как одного из наиболее частых вариантов ЖКБ изучен достаточно хорошо. Эта патологическая ситуация возникает в связи с гиперсекрецией холестерина в желчи, уменьшения концентрации желчных солей и лецитина, ускорения преципитации кристаллов холестерина в связи с появлением в желчи факторов кристаллизации (в частности муцина).

Возникновению холестериновых камней способствует снижение сократительной способности желчного пузыря и замедления пассажа по кишечнику.

На сегодняшний день очень активно (собственно говоря, как и в отношении других нозологических форм) изучаются генетические факторы. Впервые в 1937-м году было описано, что частота ЖКБ у родственников первой степени родства, больных ЖКБ, выше в 2-3 раза.

Крупнейшее исследование, на которое, по существу, ссылается весь мир – это Шведский Близнецовый Регистр, где были изучены 43 тысячи близнецовые пары. Была обнаружена выше конкордантность у монозиготных близнецов, чем у бизиготных. Это позволило вычислить вклад генетических факторов в развитие ЖКБ. Вклад генетического фактора составляет порядка 25%.

На сегодняшний день активно изучаются конкретные генетические факторы, которые приводят к большей частоте этой патологии в определенных семьях. Ясно, что к этим генетическим факторам относятся ABC-транспортеры. Это специфические белки для транспорта желчных кислот и липидов. При ряде особенностей их строения (в частности тех, которые отвечают за транспорт холестерина), при определенных аллелях, риск ЖКБ возрастает на 8%-10%.

Еще более подробно изучены ABCB4. Это транспортер фосфатидилхолина. Холелитиаз, связанный с мутацией именно этого гена, имеет вполне определенные фенотипические проявления. Это дебют заболевания до 40 лет. Самые разнообразные варианты избыточного скопления холестерина в желчном пузыре в виде конкрементов, сладж-синдрома или микролитиаза. Рецидивирующая в связи с этим симптоматика после проведенной холецистэктомии. Отягощенный семейный анамнез. Эпизоды внутрипеченочного холестаза во время беременности.

Но при всех тех, казалось бы, недостатках, которые имеет эта форма холелитиаза, именно она прекрасно профилактируется урсодезоксихолевой кислотой.

Этот вариант мутации гена ABCB4 (транспортера желчи) представляет собой моногенную форму холелитиаза. На сегодняшний день активно изучаются и другие возможные генетические особенности у лиц с другими формами ЖКБ. Во всяком случае, генетические факторы на сегодняшний день составляют порядка 25%, а 62% – это индивидуальные внешние факторы.

05:05

К индивидуальным внешним факторам относится высококалорийное питание с низким содержанием пищевых волокон. Высокое содержание углеводов. Быстрые колебания массы тела. Избыток экстрогенов. Беременность. Гормонозамещающая терапия. Все это приводит к увеличению секреции холестерина в желчь, способствует гипокинезу желчного пузыря и конкрементообразованию.

На сегодняшний день совершенно понятно, что в рамках метаболического синдрома со всеми его характерными чертами риск ЖКБ тоже существенно возрастает.

Рассматривая данный вариант течения ЖКБ, а именно – холестериновые конкременты (примерно 98% всех вариантов конкрементов в желчном пузыре), уровень доказанности трех факторов с точки зрения превенции ЖКБ достаточно ясен. Это физическая активность, постепенная медленная нормализация массы тела, использование урсодезоксихолевой кислоты в дозировке не менее 500 мг в сутки.

Все эти факторы способствуют улучшению сокращения желчного пузыря и улучшению транзита содержимого по кишечнику, и улучшению или уменьшению дегидроксилирования желчных кислот в кишечнике. Это является мощнейшими и доказанными превентивными мерами для развития ЖКБ.

Кроме того, широко обсуждается возможность использования холецистокинина, который на сегодняшний день в виде лекарственного препарата пока в мире не существует, кофеинсодержащих продуктов, низкокалорийной диеты. Конечно, исключения или длительного парентерального питания. Все вышеперечисленные воздействия имеют меньшую степень доказанности. В основном воздействуют на улучшение моторики желчного пузыря – одного из факторов, способствующих или влияющих на процесс камнеобразования.

07:15

Безусловно, важнейшим медикаментозным препаратом, о котором сегодня уже говорили (думаю, большая часть слушающих коллег знает), является урсодезоксихолевая кислота. Это практически препарат выбор для предупреждения камнеобразования, прежде всего, в группах риска.

К группам риска относятся лица с наследственной отягощенностью. Пациенты, которые подвергались операциям по поводу ожирения или находящиеся на разгрузочных диетах с целью интенсивной потери (снижения) массы тела. После резекции желудка и желудочно-кишечных анастомозов, существенно вмешивающихся (это оперативные вмешательства) в обмен желчных кислот. Это полное парентеральное питание.

Может быть, несколько обособленно стоит прием некоторых лекарственных препаратов (октреотид, сандостатин), которые существенно влияют на моторику билиарного тракта. Цефтриаксон – на камнеобразование – благодаря несколько другим механизмам.

В другом случае эффективным является назначение дозировок урсодезоксихолевой кислоты. В частности, «Урсосана», наиболее давно на нашем рынке находящегося, в дозировке 10 мг на килограмм веса в день, но не менее 500 мг в сутки.

Буквально два слова о другом варианте течения ЖКБ, удельный вес которого среди ЖКБ невелик (составляет всего 2%). Это пигментные конкременты, которые в основном возникают вследствие избыточного скопления билирубина как результат гемолиза.

Это дефицит В12 или фолиевой кислоты. Макроцитарные ситуации, которые сопровождаются неэффективным эритропоэзом, и вследствие этого избыточным гемолизом. Хронический гемолиз другого происхождения. Болезнь Крона и резекция подвздошной кишки, принципиально влияющая на всасывание билирубина и желчных кислот. В ряде ситуаций – цирроз печени.

Подходами к превенции возникновения пигментных камней является уменьшение энтерогепатической циркуляции билирубина и связывание билирубина в кишечнике. Это может быть достигнуто назначением солей цинка и кальция, которые в данном случае выполняют абсорбционные функции. В последнее время получены хорошие данные по орлистату. Считается, что он усиливает экскрецию билирубина с фекалиями. Может быть использован для профилактики формирования пигментных камней в желчном пузыре.

09:50

Оксана Драпкина: Извините, а если человек худой? Как его? Ничего?

Марина Осипенко: Дело все в том, что этот препарат в том случае, если человек худой, не так уж существенно влияет на массу тела.

Оксана Драпкина: Если худой человек позволит себе съесть что-то жирное, что его ожидает?

Марина Осипенко: При использовании этого препарата?

Оксана Драпкина: Да.

Марина Осипенко: Лучше не принимать этот препарат! Если человек вдруг решил прибавить массу тела, лучше не рисковать! Если он доволен своей массой тела, тогда рискнуть можно.

Что касается вариантов течения ЖКБ, поскольку от этого существенно зависит тактика ведения пациента. Считается, что большая часть имеет асимптомное течение: не имеет специфических симптомов и в подавляющем большинстве случаев (чаще всего) выявляется в ультразвуковом исследовании.

Риск клинических проявлений – около 8% в течение 5 лет. Частота острых осложнений – менее 1% (одна десятая – три десятых в год).

Пожалуй, самым основным в определении бессимптомной или асимптомной ЖКБ является понимание, что мы под ней понимаем. Определение сформулировано Всемирной гастроэнтерологической ассоциаций: бессимптомная (асимптомная) ЖКБ – наличие камней при отсутствии симптомов, которые связаны с ЖКБ (то есть, которые мы могли бы объяснить наличием конкрементов).

Самый сложный вопрос заключается в том, какие именно симптомы, которые возникают у пациента, связаны или не связаны с наличием конкрементов. На сегодняшний день, хотя в каждом конкретном случае принимать решение нелегко, считается, что билиарная колика – это симптом, который ассоциирован с ЖКБ.

В ряде случаев – билиарная боль. Хотя мы с вами только что разбирались в ситуации с функциональными заболеваниями билиарного тракта, и там билиарная боль была признаком или проявлением функциональных заболеваний желчевыводящих путей.

11:51

Если говорить о симптомном течении, то частота рецидивирования боли, соответственно, возрастает со временем: от 22% в первый год до более чем 53% на третьем году своего течения или существования. Она ассоциирована со снижением фракции выброса желчного пузыря. Причем риск осложнений в 10 раз выше, чем у пациентов, имеющих исходно асимптомное течение заболевания.

Вот еще совокупность нескольких исследований, где наблюдалось в динамике, к чему приводит выжидательная тактика при асимптомном течении и при симптомном течении. Частота билиарной колики при исходно асимптомном течении за 10 лет до 15%, до 25%. Частота осложнений – около 3%.

Частота осложнений при симптомном течении: хотя группа была не очень большая, но она порядка шести с лишним процентов. Причем риск осложнений выше в молодом возрасте при наличии билиарных болей или желчной колики.

Лечение холицистолитиаза, по существу, можно разбить на две группы. Это хирургические инвазивные, из которых, безусловно, основным является холецистэктомия. Все остальные находятся на протяжении довольно длительного времени в стадии активного изучения. Пока, увы, никакого особого позитивного результата не принесли.

Нехирургические, к которым относятся неинвазивные (литолитическая терапия, то есть консервативное ведение этих пациентов) и малоинвазивные, которые, к сожалению, используются все меньше и меньше на сегодняшний день.

Любопытным, с моей точки зрения, является то, что, несмотря на высокую частоту в целом в мире холецистэктомии, она вообще никак не коррелируется с распространенностью.

Все-таки в каждой среде, в каждой стране к холецистэктомии, как более активному инвазивному методу воздействия или лечения ЖКБ, отношение очень разное. Во многом зависит от стереотипа, сложившегося в этой стране, от активности хирургических и, соответственно, терапевтических, гастроэнтерологических сообществ.

14:02

Но если мы с вами говорим о симптомном течении ЖКБ, то операцией выбора на сегодняшний день является лапароскопическая холецистэктомия или вмешательство из малого доступа. Они имеют ряд отчетливых преимуществ по сравнению с открытой холецистэктомией. Это меньшая продолжительность госпитализации, более быстрая реконвалесценция, более низкая стоимость лечения.

Хотя, если рассматривать частоту осложнений, самым серьезным из которых является повреждение общего желчного протока, от вида вмешательства частота этого осложнения никак не зависит.

Последствия холецистэктомии (мы должны это четко понимать и весь мир в последние 10 лет эту ситуацию четко совершенно наблюдает): рост пациентов с дисфункцией сфинктера Одди, как исхода или одного из нежелательных результатов холецистэктомии.

Здесь приведены отечественные данные проводимой Олегом Васильевичем Решетниковым и Светланой Арсеньевной Курилович у нас в институте терапии. В соседнем столбце приведены данные зарубежных авторов. Мы видим, что частота симптомов при наличии конкрементов при отсутствии оперативного лечения колеблется от 20% до 30%. После холецистэктомии, вы видите, она по некоторым позициям больше 50%.

Это свидетельствует, что отношение к холецистэктомии должно быть взвешенным. Думать, что после холецистэктомии мы купируем абсолютно все симптомы, это абсолютно неправильная точка зрения.

Вот наши собственные исследования. В течение 6 месяцев – 3 лет при симптомном течении болезни частота симптомов снижается. При исходно бессимптомном, вы видите, практически по всем ситуациям она возрастает. Если еще принять во внимание частоту увеличения изжоги и нарушения пассажа по кишечнику, то в довольно большом проценте случаев качество жизни пациентов после холецистэктомии, к сожалению, снижается.

Если мы говорим об остром холецистите, то здесь, по существу, выбора нет. Раннее хирургическое лечение – холецистэктомия – 48-96 часов необходимо пациентам. При этом мы здесь должны понимать: есть данные, что использование УДХК не эффективно для профилактики острого холецистита. При наличии приступов билиарной колики назначение УДХК, к сожалению, не является профилактикой развития острого холецистита.

Здесь позитивное значение показали НПВП. Их назначение, по некоторым результатам, уменьшает прогрессию колики в развитии острого холецистита.

16:58

Пероральная литолитическая терапия. Это тот основной консервативный неинвазивный метод терапии, который широко используется в мире. Хотя он оптимален при соблюдении или при наличии вполне определенных, конкретных условий.

При небольшом диаметре камней, при сохраненной функции желчного пузыря, при наличии только холестериновых камней конкрементов без отсутствия кальциевых включений. При отсутствии патологии холедоха, при заполнении просвета желчного пузыря не более 50%, при редких приступах колики.

Преимущества пероральной литолитической терапии (единственным препаратом, который может быть в этой ситуации использован – это УДХК) абсолютно очевидны. Отсутствие значимых побочных эффектов, амбулаторное проведение, несложная методика. Недостатки. Достаточно узкие группы пациентов, которым УХДК с большой долей вероятности может оказать помощь.

Что касается пациентов с бессимптомным течением. Наблюдательная тактика. В основном акцент на сегодняшний день в мире сделан именно на этот вариант ведения пациентов при отсутствии типичных симптомов ЖКБ. Но некоторым группам пациентов холецистэктомия показана. В ряде случаев в связи с предупреждением или для предупреждения возникновения рака желчного пузыря.

Сюда относятся пациенты с крупными полипами (более 1 сантиметра), при наличии кальцифицированного желчного пузыря, при наличии крупных конкрементов, при невизуализируемой стенке пузыря. В популяциях с высокой частотой этой патологии.

Кроме того, показаниями к холецистэктомии при бессимптомном течении являются повторяющиеся приступы панкреатита. При проведении бариатрической терапии, которая все более и более распространяется в мире. Перед проведением трансплантации внутренних органов, поскольку именно супрессия может оказать принципиальное влияние на течение данной патологии. Наконец, тем пациентам, которые проживают в местах, где затруднено оказание медицинской помощи, если возникают осложнения ЖКБ.

19:15

Что касается экстракорпоральной ударноволновой литотрипсии, которая в 1980-е годы была предложена в Мюнхене. На самом деле, довольно травматичный метод. Плюс частота повторного появления конкрементов достаточно высока. На сегодняшний день даже в сочетании с пероральной литолитической терапией она практически не используется.

Подводя итог. На сегодняшний день алгоритм ведения больных с ЖКБ с симптомным течением выглядит следующим образом. Если при наличии колик и билиарной боли, которая подтверждается наличием конкрементов (методом ультразвуковой диагностики и лабораторными методами диагностики), мы приходим к заключению, что выбираем активную тактику ведения этих пациентов, то следующая наша тактика и выбор оперативного вмешательства зависит от вероятности холедохолитиаза.

При высокой вероятности холедохолитиаза используется сфинктеротомия с экстракцией конкрементов из холедоха с последующей лапароскопической холецистэктомией. При низкой вероятности ограничиваются лапароскопической холецистэктомией.

В том случае, если вероятность холедохолитиаза умеренная, то для того, чтобы подтвердить или опровергнуть наличие конкрементов в холедохе используется либо эндоскопический ультразвуковой метод диагностики или магниторезонансная томография. Она обладает высокой специфичностью и чувствительностью для диагностики этой патологической ситуации.

Если говорить о тактике консервативного лечения и профилактике ЖКБ, то это нормализация массы тела, физическая активность, исключение длительных периодов голодания, ограничение терапии эстрогенами, длительное назначение УДХК.

21:11

Мы уже касались сегодня вопросов длительности назначения. С позиции доказательной медицины однозначного подхода к длительности терапии нет. Но речь идет о многих месяцах или, возможно, даже годах назначения этих препаратов.

Почему именно УДХК является основным препаратом в мире на протяжении достаточно длительного промежутка времени, который используется для лечения и профилактики ЖКБ? Это именно тот препарат, который тормозит всасывание холестерина в кишечнике. Именно тот препарат, благодаря которому образуются жидкие кристаллы с холестерином, и благодаря этому уменьшается, тормозится процесс камнеобразования. Отчасти оттого, что он, влияя на КоА-редуктазу, тормозит образование холестерина.

Все эти мероприятия снижают литогенность желчи.

Кроме того, сюда добавляется еще целый ряд позитивных эффектов УДХК. В частности, цитопротективный эффект в отношении гепатоцитов и холангиоцитов, антиапоптический эффект, иммуномодулирующий эффект.

УДХК использовалась еще в Древнем Китае и Японии. Более 100 лет назад она была получена из желчи медведя как химическое соединение. Еще через 50 лет был основан синтез УХДК, поэтому это то составляющее или тот компонент лекарственных препаратов, который используется на сегодняшний день на всех континентах при назначении данного лекарственного препарата.

В норме УДХК составляет примерно 3% пула желчных кислот. В том случае, если мы назначаем ее перорально, 80% ее всасывается в дистальных отделах тонкой кишки, 20% в проксимальных отделах толстой кишки. Затем она с портальным кровотоком вновь оказывается в печени и соединяется с глицином и таурином. Образуется коньюгат УДХК, который с желчью вновь оказывается в ЖКТ и всасывается в дистальных отделах тонкой кишки.

Все это приводит к тому, что пул УДХК с 3% возрастает до 40%, 60%. Это изменение соотношения желчных кислот приводит к существенному принципиальному изменению или снижению литогенности желчи.

В качестве итога я хотела бы сказать, что ЖКБ – это гетерогенная группа заболеваний. Дифференцированный подход требуется как к лечению, так и к профилактике – и первичной, и вторичной.

Если говорить о медикаментозном препарате или группе препаратов, которые могут применяться и с профилактической целью и в ряде ситуаций для лечения этой патологии, то, по существу, единственным препаратом и препаратом выбора является УДХК.

Спасибо.

24:20