ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Вторая декада «Века ГЭРБ»: меняются ли подходы к лечению пациентов.

Трухманов А.С.
10 Января 2012

Стенограмма лекции

XXVI Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей

Общая продолжительность: 26:52

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:

- Мы приступаем к следующей секции. Профессор Трухманов Александр Сергеевич. «Вторая декада «века гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)»: меняются ли подходы к лечению пациентов».

Александр Сергеевич Трухманов, доктор медицинских наук, профессор: - Добрый день, уважаемые коллеги. Я рад приветствовать слушателей очередной Интернет Сессии.

В своем сообщении постараюсь кратко ответить на вопросы. Есть ли в настоящее время принципиально или, может быть, технически новые подходы к ведению пациентов с заболеванием, которое по праву считается наиболее частым гастроэнтерологическим заболеванием. Может быть, даже и терапевтическим заболеванием.

Почему XXI век в свое время назвали «веком ГЭРБ». Но мы сегодня не будем говорить о причинах этого явления. Постараемся разобраться в причинах того, почему в настоящее время та терапия, которая еще 10 лет назад, казалось, решала все вопросы ведения этих пациентов, оказывается недостаточно эффективной.

Итак, в течение первой декады XXI века отмечено существенное увеличение частоты ситуации, когда врачи назначают, по меньшей мере, удвоенные дозировки ингибиторов протонной помпы (ИПП). Тема резистентной сложной ГЭРБ в настоящее время является одной из наиболее частных вообще тем, касающихся данной ситуации.

Почему такая резистентная рефлюксная болезнь становится наиболее частой ситуацией. Известно, что до 40% пациентов с рефлюксной болезнью не полностью удовлетворены лечением ингибиторами протонной помпы. Эта ситуация связана с тем, что ингибиторы протонной помпы недостаточно хорошо контролируют симптомы рефлюксной болезни.

Однако это утверждение довольно сложное, потому что симптомы рефлюксной болезни чрезвычайно разнообразны. Безусловно, такая формулировка (я имею в виду «пациенты рефлюксной болезни не удовлетворены лечением») должна быть разобрана более подробно.

Более 20-ти % пациентов с рефлюксной болезнью получают дополнительную терапию. Это или двойная доза ингибиторов протонной помпы или дополнительная терапия антацидами. Многие пациенты не удовлетворены первой дозой ингибиторов протонной помпы. Я имею в виду то, что не все ингибиторы протонной помпы действую в первый день, поэтому, когда мы решаем вопрос о назначении того или иного антисекреторного препарата, этот фактор должен приниматься во внимание.

Примерно 50% пациентов испытывают симптомы даже после трех дней терапии ингибиторами протонной помпы. Это особенно важное утверждение. Мы будем говорить именно о тех ситуациях, когда после начальной фазы терапии ИПП сохраняются симптомы.

Очень важно говорить о том, что кроме купирования симптоматики, ингибиторы протонной помпы оказывают неполный эффект и в отношении заживления эрозивного эзофагита. Известно, что в среднем более 85-ти % случаев эрозивного эзофагита купируются на фоне лечения ингибиторами протонной помпы.

Однако эта группа может быть подразделена на группы пациентов с разной степенью эрозивного эзофагита. Следует очень четко выполнять те рекомендации, которые говорят о различных сроках лечения пациентов с разными стадиями эрозивного эзофагита.

Известно, что пациенты с эрозивным эзофагитом степеней С и D (с множественными эрозиями) требуют назначения ингибиторов протонной помпы на 8 недель. При лечении в течение 4-х недель степень заживления недостаточно велика. Они составляет около половины случаев.

04:47

Наконец следующая ситуация. Это неэрозивная рефлюксная болезнь. Известно, что ответ пациентов (я имею в виду уменьшение или исчезновение симптоматики) с неэрозивной рефлюксной болезнью оказывается несколько хуже, чем у пациентов с эрозивным эзофагитом. Почему так. Это тоже одна из основных тем, которые обсуждаются.

Следуя Монреальскому определению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, мы должны понимать, что развитие симптомов рефлюксной болезни связано с наличием любых других симптомов, как повреждающих факторов, так и защитных.

При рефлюксной болезни эпизоды рефлюкса, которые являются повреждающим фактором и связаны с увеличением количества, изменением состава и увеличением объема рефлюктата, сочетаются с изменением защитного фактора, уменьшением клиренса кислоты. Прежде всего, из-за наличия ослабления перистальтики грудного отдела пищевода или наличия грыжи пищеводного отверстия диафрагмы.

Безусловно, изменение чувствительности слизистой оболочки пищевода (то есть увеличение чувствительности как центрального, так и периферического характера) приводит к тому, что нормальные (в кавычках) условия могут приводить к появлению симптоматики. Наличие физиологического рефлюкса у этих пациентов может вызывать изжогу.

Повреждающим факторов является кислотность желудочного сока. Она не является основным фактором патогенеза рефлюксной болезни. Давно известно, что у пациентов рефлюксной болезни не увеличивается кислотность желудочного сока, а лишь изменяются факторы защиты.

06:54

Цели терапии рефлюксной болезни направлены на устранение тех факторов агрессии, которые связаны с кислотностью желудочного сока и уменьшением времени воздействия соляной кислоты на слизистую оболочку пищевода.

Из многокомпонентного патогенеза ингибиторы протонной помпы влияют лишь на два фактора. Эпизоды рефлюкса (то есть увеличение количества, объема, изменение состава рефлюктата и повышение чувствительности слизистой оболочки пищевода) не подвержены влиянию ингибиторов протонной помпы. Именно это является основой того, что во многих случаях, несмотря на эффективное влияние ингибиторов протонной помпы на кислотную продукцию, симптоматика рефлюксной болезни сохраняется.

Это очень хорошо видно из анализа того, каким образом ингибиторы протонной помпы в сравнении с плацебо влияют на разные симптомы рефлюксной болезни.

Изжога – классический симптом рефлюксной болезни – хорошо купируется ингибиторами протонной помпы. Однако, если мы посмотрим внимательно, то окажется, что изжога при наличии эзофагита (то есть при той форме рефлюксной болезни, когда есть изменения слизистой оболочки пищевода) купируется лучше, чем при неэрозивной рефлюксной болезни. Здесь влияние ингибиторов протонной помпы сопоставимо с влиянием плацебо.

Лучше всего ингибиторы протонной помпы продемонстрируют свое влияние у пациентов с эрозивным эзофагитом высоких степеней. При эзофагите степени С и D (по Лосанжелесской классификации) эффективность ингибиторов протонной помпы статистически достоверно выше, чем применение плацебо.

Однако обратите внимание, что в целом влияние ингибиторов протонной помпы на эзофагит низких степеней А и B (единичные эрозии) достигают 98-ми %. Но следует обратить внимание на то, что эффективность плацебо в этой группе пациентов выше, чем эффективность плацебо у больных с эзофагитом С и D.

09:33

Далее. Посмотрите на то, как отличается эффективность ингибиторов протонной помпы в отношении такого симптома рефлюксной болезни, как боли за грудиной некоронарогенного происхождения. Эффективность ингибиторов протонной помпы в отношении боли у пациентов, у которых по данным pH-метрии зафиксированы патологические кислотные рефлюксы, существенно выше, чем эффективность плацебо и достигает 85-ти %. При наличии болевого синдрома у пациентов, у которых нет патологического закисления пищевода, эта эффективность практически не сопоставима с эффективностью плацебо.

Это говорит о том, что в гетерогенной группе пациентов с рефлюксной болезнью есть пациенты, у которых факторы патогенеза преимущественно не подвержены влиянию ингибиторов протонной помпы.

Что касается других, непищеводных проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (таких как кашель). В этом отношении нам не следует ожидать высокой эффективности ингибиторов протонной помпы при стандартном их применении. При таком симптоме как охриплость голоса (который неоднократно обсуждался, и приводились примеры известных лиц, у которых рефлюксная болезнь приводила к данному симптому) ингибиторы протонной помпы, оказывается, практически отсутствуют.

Итак, что мы можем заключить из приведенного материала. Мы можем сказать, что эффективность ингибиторов протонной помпы зависит от того, насколько кислотный фактор в развитии данного заболевания у данного конкретного пациента выражен. Именно поэтому применение современных методов диагностики того или иного вида рефлюкса становится кардинально значимым. Мы должны всем пациентам проводить pH-метрию для того, чтобы верифицировать, какой вид рефлюктата вызывает симптоматику у пациента.

Что касается неэрозивной рефлюксной болезни, мы должны особенно подчеркнуть то, что эти пациенты составляют большинство пациентов рефлюксной болезни (2/3). Для них в основном нашей задачей является купирование симптоматики. Причем быстрое и удобное купирование симптоматики.

12:14

Что такое неэрозивная рефлюксная болезнь. В настоящее время мы можем сказать, что неэрозивная рефлюксная болезнь, безусловно, является формой рефлюксной болезни. При проведении новых эндоскопических методик мы можем выявить минимальные изменения слизистой – так называемая стадия М (по предложению Мива, которое сделали в 2008-м году). Эти изменения слизистой оболочки пищевода коррелируют с выраженностью симптомов.

Гистологические изменения, которые мы выявляем при неэрозивной рефлюксной болезни (утолщение базального слоя, удлинение сосочков, полиморфно-клеточная инфильтрация, полнокровие сосудов) идентичны таковым при эрозивном эзофагите. Пациенты с неэрозивной рефлюксной болезнью требуют обследования и лечения в том же объеме, что и пациенты с эрозиями пищевода.

Однако я подчеркиваю то, что пациенты с неэрозивной рефлюксной болезнью, прежде всего, демонстрируют наличие симптоматики. Наша терапия направлена на назначение эффективного средства, которое в кратчайшие сроки эффективно купирует данную симптоматику.

Почему в настоящее время часто применяются двойные дозировки ингибиторов протонной помпы. Но иногда стандартной дозы оказывается недостаточно для купирования симптоматики. В ряде случаев это может быть связано с наличием так называемого быстрого метаболизма. Препараты, которые подвержены этому влиянию, в зависимости от наличия генетического полиморфизма могут оказывать меньшую эффективность.

В этом отношении выделяется препарат «Париет»("Pariet") среди ингибиторов протонной помпы, у которого имеется неэнзиматический путь метаболизма. Именно поэтому он в меньшей степени подвержен влиянию генетического полиморфизма. Этот препарат применяется в эффективных минимальных дозировках. Если для лечения эрозивного эзофагита достаточно 20-ти мг «Париета», то для лечения пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью бывает достаточно даже десятимиллиграммовой дозы.

Однако следует подчеркнуть особенно, что помимо этой минимальной эффективной дозировки, ее наличие связано с тем, что в связи с особенностями метаболизма, фармакогенетики препарата, его эффективная дозировка (которая приводит к блокированию 50-ти % количества молекул протонного насоса) существенно меньше, чем у других ингибиторов протонной помпы.

Особенно важно в отношении лечения пациентов с рефлюксной болезнью то, что этот препарат действует существенно быстрее, чем многие другие. Известно, что «Париет» начинает оказывать свое влияние в первый же день приема. Естественно, он оказывается препаратом выбора для лечения данной группы пациентов.

15:31

В настоящее время при проведении дополнительных методов исследования следует очень хорошо, прежде всего, понимать, что эти методы необходимы. Проведение 24-часовой pH-метрии пищевода – это в настоящее время уже не экзотический, а рутинный метод в практике гастроэнтеролога. Но в то же время, когда мы говорим о торпидном течении рефлюксной болезни, о наличии случаев резистентности, мы должны понимать, что при проведении этого метода также существуют определенные сложности. Они связаны с сутью данной методики.

Известно, что при применении критерия ДеМеестера мы можем одинаково оценивать пациентов, у которых имеется снижение pH ниже одного в пищеводе и снижение pH ниже четырех. Известно, что критерием патологического гастроэзофагеального рефлекса является снижение pH ниже четырех. Пациента с pH ниже четырех и pH ниже одного мы расцениваем одинаково. Хотя понятно, что концентрация водородных ионов у них отличается в 1000 раз.

Кроме того, мы должны понимать, что pH ниже четырех включает в себя довольно широкую полосу влияния патологического кислотного рефлюкса. Процент времени, в течение которого pH ниже четырех является основным критерием патологического рефлюкса, может включать в себя и время, в течение которого pH ниже двух, и время, в течение которого pH ниже трех.

Это те моменты, которые требуют понимания и которые в дальнейшем будут требовать внедрения новых точных методов верификации количественного уровня наличия водородных ионов в пищеводе (или подсчет объемной кислотной экспансии в пищеводе, или проведение подсчета площади под кривой концентрации ионов водорода).

В любом случае при анализе кривых pH-грамм мы не должны ограничиваться только заключением, но и всегда смотреть на конкретные показатели.

18:02

Следующая проблема. Включает ли в себя рефрактерность к ингибиторам протонной помпы только лишь двигательные нарушения и гиперчувствительность. Нет. Безусловно, мы всегда должны понимать, что у ряда пациентов имеется смешанный или даже чистый (хотя это гораздо реже) желчный рефлюкс.

В исследовании, которое было проведено под руководством профессора Tack, было продемонстрировано, что более 64-х % пациентов с резистентной терапией ГЭРП в течение трех месяцев имеют элемент желчного рефлюкса. Естественно, что проведение лечения у этих пациентов требует включения в комплексную терапию дополнительных препаратов.

Итак, что в настоящее время, помимо ингибиторов протонной помпы, считается перспективным направлением. Конечно, патогенез рефлюксной болезни всегда включал и включает в себя назначение препаратов, улучшающих двигательную функцию пищевода, нижнего пищеводного сфинктера и желудка. До февраля 2011-го года мы все время говорили о том, что препараты, которые могут модулировать функцию нижнего пищеводного сфинктера, уменьшая количество приходящих расслаблений, являются перспективой в лечении наших пациентов.

Препараты, которые, прежде всего, включают в себя агонисты гамма аминомасляной кислоты и антагонисты метаботропных рецепторов глутамата, уменьшают афферентное влияние блуждающего нерва со стороны фундального отдела желудка. Там механорецепторы воспринимают повышение внутрижелудочного давления и по эфферентным путям приводят к увеличению синтеза тормозящего нейротрансмитера (оксида азота) и увеличению приходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера.

Такие препараты как «Баклофен» ("Baclofen"), который является агонистом ГАМК, и другие препараты из этой группы рассматривались как наиболее перспективные.

Что произошло в этом году. Оказалось, что «Арбаклофен» ("Arbaclofen") – это аналог «Баклофена», который по предварительным данным был лишен побочных эффектов «Баклофена». «Арбаклофен» не продемонстрировал преимущества по сравнению с плацебо во второй «б» фазе клинических испытаний.

Точно также и новый антагонист метаботропных рецепторов глутамата не продемонстрировал такого преимущества. Кроме того, продемонстрировал серьезные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы и повышение трансаминаз.

21:00

В настоящее время данные препараты выведены из клинических испытаний. К сожалению, этот путь пока приостановился. Мы имеем эффективные прокинетики. В частности, препарат «Итоприд», который может быть применен при лечении данных пациентов. Тем не менее, ингибиторы протонной помпы являются препаратом выбора как в лечении неэрозивной рефлюксной болезни и эрозивного эзофагита, так и в ведении пациентов с пищеводом Баррета.

Клиническое значение ингибиторов протонной помпы у пациентов с пищеводом Баррета включает в себя, прежде всего, контроль pH в пищеводе. Нам известно, что пищевод Баррета – это осложнение гастроэзофагеального рефлюкса. Ингибиторы патронной помпы помогают и приводят к заживлению эрозии и профилактике рецидивов, что является необходимым для профилактики прогрессирования пищевода Баррета.

Очень важно, что ингибиторы протонной помпы необходимы для ведения этих пациентов после эндоскопического лечения.

Мы должны еще раз вспомнить то, что ингибиторы протонной помпы оказывают патогенетическое влияние на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

На микрофотограмме видно, что после применения антисекреторных препаратов (ингибиторов протонной помпы) уменьшается межклеточное расстояние. Это является основным патогенетическим фактором, приводящим к проникновению ионов водорода в толщину стенки пищевода.

При пищеводе Баррета назначение ингибиторов протонной помпы более чем на 60% уменьшает риск прогрессирования дисплазии высокой степени. Именно поэтому их можно рассматривать в качестве факторов канцерпревенции, первичной профилактики аденокарциномы пищевода.

Заканчивая свое выступление, хочу ознакомить вас с недавно опубликованной официальной позицией Американской гастроэнтерологической ассоциации (АГА) по ведению пациентов с пищеводом Баррета. В настоящее время в США гастроэнтерологи не должны больше наблюдать пациентов с высокой степенью дисплазии. Обязательно должны проводить эндоскопическое лечение этого состояния. Методом выбора является проведение эндоскопической резекции измененной слизистой.

23:42

Подводя итог своему выступлению, я хочу продемонстрировать схему, которая в настоящее время рассматривается как основная при наличии резистентности к ингибиторам протонной помпы. Она возникает в том случае, если после приема ингибиторов протонной помпы один раз в день стандартной дозировки в течение двух месяцев сохраняется симптоматика.

Нам обязательно необходимо проверить комплаенс пациентов, потому что в очень большом количестве случаев неэффективность ингибиторов протонной помпы связана с неправильным приемом препаратов, с недостаточными дозировками и с невыполнениями рекомендаций. Это является фундаментом ведения наших пациентов.

Если у пациентов в течение двух месяцев при назначении ингибиторов протонной помпы в двойной дозировке сохраняется симптоматика, это является доказательством того, что есть неэффективность применения данной группы препаратов. Следует провести дополнительные методы исследования, которые помимо pH-метрии, включают в себя импедансометрию. В любом случае убедиться в наличии рефлюкса как такового.

В ряде случаев у пациента нет связи между симптомами и рефлюксами. Тогда это эмоциональная изжога, и пациенту следует назначать препараты соответствующего ряда. В том случае, если у пациентов имеются кислотные рефлюксы, то следует еще раз обратить внимание на соблюдение рекомендаций, выбрать препарат, у которого имеется наибольшая быстрота действия, удобство приема (например, независимость от приема пищи). Нужно подумать о наличии быстрого метаболизма у пациентов, у которых есть такая неэффективность.

Это же следует сделать в том случае, если вы даже не проводили дополнительные методы исследования, но сохраняется изжога. В ряде случаев могут оказаться эффективными дополнительные препараты прокинетического ряда. Например, Итоприд (алгинат), например, «Гевискон» ("Gaviscon").

При наличии симптоматики дискинезии желчевыводящих путей и доказанном наличии некислотных рефлюксов следует применить те препараты, которые могут повлиять на приходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера и дуодено- гастральный рефлюкс.

Таким образом, в настоящее время проблема резистентности к ингибиторам протонной помпы больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью имеется. В ряде случаев она связана с особенностями как таковой рефлюксной болезни. Но ингибиторы протонной помпы по-прежнему являются препаратами выбора в лечении этих пациентов. Следование рекомендациям в большинстве случаев позволит добиться существенного положительного эффекта.

Спасибо за внимание.

Оксана Драпкина: Спасибо большое, Александр Сергеевич.