ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Лекарственные поражения ЖКТ

Каратеев А.Е.
10 Января 2012

Стенограмма лекции

XXVI Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей

Общая продолжительность: 20:15

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:

- В этой секции следующее наше выступление. Профессор Каратеев Андрей Евгеньевич. «Лекарственные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)».

Андрей Евгеньевич Каратеев, профессор:

- Большое спасибо, Оксана Михайловна, за предоставленное слово.

К сожалению, из-за недостатка времени мы не можем охватить в должной мере полностью проблему лекарственных осложнений, поражающих желудочно-кишечный тракт. В конце XX – начале XXI века мы столкнулись с проблемой, что врачи должны бороться не с какими-то внешними факторами, а с тем, что производит сама цивилизация. То, что мы делали для улучшения своего качества жизни, а для улучшения жизни современного общества в целом вдруг оборачивается определенным вредом.

К сожалению, мы понимаем, что популяция стареет. Людей, страдающих хроническими заболеваниями, становится все больше и больше. Значит все больше и больше становится людей, которые получают активную (даже агрессивную) лекарственную терапию. Это неизбежно.

Одним их классов лекарственным препаратов, которые все шире используются в клинической практике, являются нестероидные противовоспалительные препараты. Это наиболее популярный во всем мире класс анальгетиков, который используется для купирования острой и хронической боли. На сегодняшний день занимает незыблемую позицию среди лекарств, использующихся для улучшения качества жизни пациентов с хроническими ревматическими заболеваниями.

По статистике за 2007-й год в России при населении 140 миллионов жителей было продано 105 миллионов упаковок НПВП и 11 миллионов упаковок КардиоАспирина. Это огромное количество лекарств. К сожалению, это та проблема, с которой мы сталкиваемся все чаще и чаще. Оборотной стороной эффективности НПВП, удобства их использования является риск развития осложнений, прежде всего, со стороны желудочно-кишечного тракта.

По статистике, если мы возьмем группу пациентов, которые в течение года ежедневно будут принимать, например, старый добрый «Диклофенак» ("Diclofenac"), то у одного из двухсот больных развивается желудочно-кишечное кровотечение. Примерно у 10-ти % больных появляются язвы желудка двенадцатиперстной кишки.

НПВП могут вызывать серьезные осложнения со стороны пищевода (обострения ГЭРБ и появление его осложненных форм). Наиболее частным осложнением, которое мы видим при использовании НПВП, являются не тяжелые осложнения, а диспепсия. Это комплекс неприятных ощущений, которые сопровождают прием НПВП. Он развивается у каждого третьего пациента, который регулярно их использует, и у каждого 10-го больного является причиной прерывания терапии.

02:43

По данным опроса 3.000 респондентов в шести регионах России (который мы проводили не так давно, пять лет назад) кровотечение составляет примерно 1,5% (его частота). Язва выявляется примерно у 9-ти %, диспепсия у каждого третьего пациента.

К счастью, мы хорошо сегодня понимаем, что серьезные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта – это не неизбежное зло. Подавляющее большинство подобных осложнений развивается у людей, которые имеют серьезные факторы риска. Их можно условно разделить на две большие группы. «Изменяемые» – то, на что мы можем повлиять. Это использование высоких доз НПВП, ошибочный комбинированный прием нескольких препаратов из этой группы, курение и прием алкоголя, инфекция Helicobacter pylori.

«Неизменяемые» факторы. Они уже есть, мы ничего с ними сделать не можем. Мы должны строить ведение пациента, профилактику осложнений с учетом этих факторов. Это язвенный анамнез, пожилой возраст (рубежный барьер 65 лет) и прием лекарств, которые повышают риск кровотечений, влияющих на свертываемость системы крови (низкие дозы «Аспирина», антикоагулянты и высокие дозы стероидных гормонов).

Проблема заключается в том, что, к сожалению, эти факторы риска очень хорошо распространены среди пациентов, которые нуждаются в адекватной обезболивающей терапии, в приеме НПВП и принимают их. По нашим данным, которые мы получали при опросе в России, язвенный анамнез у российских больных отмечается почти у каждого 10-го. Очень высока обсемененность Helicobacter pylori.

ГЭРБ – это очень серьезное и распространенное заболевание. Его осложнения – это тоже сегодня серьезная проблема. Желчекаменная болезнь – это бремя осложнений, которое мы должны учитывать, когда назначаем НПВП.

Облик больного, который развивает у себя желудочно-кишечное осложнение. Данные большого голландского исследования. 51.000 пациентов, 104 эпизода кровотечений. Очень серьезные осложнения, 10% больных умерли. Это больные, которые получают массу лекарственных препаратов. Это те больные, которые получают старые неселективные НПВН, недопустимо высокие дозы этих лекарств. Это те больные, которые используют комбинированную терапию. Самое важное, это те больные, которые помимо НПВП, получают очень активную терапию для лечения кардиологических заболеваний.

05:16

Это очень важная тема, потому что она тесно приводит нас к проблеме кардиоваскулярных осложнений, связанных с НПВП. Дело в том, что очень долгое время ситуация с НПВП выглядела следующим образом. Мы думали, что главное осложнение, с которым мы должны бороться, это поражение желудочно-кишечного тракта.

К сожалению, все изменилось в последние 5 лет. Мы узнали, что НПВП – это не только риск желудочно-кишечных осложнений, но и риск развития или прогрессирования кардиологических заболеваний. Прежде всего, мы опасаемся их протромботического действия. НПВП могут способствовать развитию кардиоваскулярных катастроф.

Основная проблема, которая связана с использованием НПВП в современной популяции, это то, что мы их используем у людей пожилого возраста. Это те люди, которые имеют очень высокую коморбидность.

Данные одного из наиболее интересных последних исследований, которое оценивает риск развития осложнений у пациентов, которые принимают НПВП. Это испанское исследование "LOGICA". В чем его суть. За одну неделю 2006-го года исследователи попросили испанских ревматологов оценить по 10 больных с остеоартрозом, которые к ним поступают и которые нуждались в приеме НПВП.

Показано распределение рисков, желудочно-кишечных и кардиоваскулярных. Очень существенная часть – 22% – имели высочайший риск развития желудочно-кишечных осложнений. 44% имели очень высокий кардиоваскулярный риск, оцененный с помощью индекса "SCORE".

Самое важное, что практически половина пациентов, которые нуждались в приеме НПВП и принимали их, имели комбинацию и желудочно-кишечных и кардиоваскулярных рисков. Сегодня, когда мы говорим про использование НПВП, мы не можем сосредоточиться только на проблеме желудочно-кишечных рисков. Мы должны бороться и с кардиоваскулярным риском. Это принципиальная позиция всего мирового сообщества.

07:11

Раньше ситуация выглядела следующим образом. За кардиоваскулярный риск отвечала новая группа селективных CO II ингибиторов. Лекарства, которые были созданы специально для снижения желудочно-кишечного риска. Но оказалось, что эти лекарства могут вызывать серьезные кардиоваскулярные осложнения (инфаркт миокарда, ишемический риск, внезапную коронарную смерть).

Однако в последнее время ситуация меняется не лучшим образом. Оказалось, что все НПВП (традиционные и нетрадиционные) способны повышать риск кардиоваскулярных катастроф.

Данные крупного популяционного исследования, которые были опубликованы в 2010-ом году в Дании. Более миллиона жителей (условно говоря, здоровых), которые в течение пяти лет не поступали в какие-либо стационары по поводу обострения хронических заболеваний. Многие из них имели в истории, что им назначали те или иные НПВП.

Оказалось, что самым опасным НПВП из всех, которые используются в этой высокоразвитой стране, в начале XXI века, это не селективные ЦОГ II ингибиторы. Это старый добрый «Диклофенак». Именно он чаще всего вызывал такие осложнения как инсульт, инфаркт и внезапная коронарная смерть.

Очень часто возникают ситуации, когда пациент, который нуждается в адекватной терапии НПВП, вынужден получать лекарства, которые влияют на свертываемость системы крови. Прежде всего, низкие дозы «Аспирина». Это принципиальная проблема на сегодняшний день. Даже самая маленькая доза «Аспирина», которая используется как антиагрегатное средство, способна очень существенно увеличивать риск больших кровотечений.

08:49

Данные мета-анализа Derry , Loke 2002-го года. Суммарно в него вовлечено 66.000 пациентов. При использовании «Аспирина» в дозе 100 мг и менее риск большого желудочно-кишечного кровотечения увеличивается более чем в 1,5 раза. Это очень серьезная цифра.

Совсем недавно мы пытались перейти на более безопасное антиагрегантное средство – «Клопидогрел» ("Clopidogrel")/«Тиклопидин» ("Ticlopidine"). Кардиологи говорили нам, что эти лекарства не менее, может быть, более эффективны, чем «Аспирин» в плане их антиагрегантного действия. Но имеет более выраженный риск желудочно-кишечных осложнений.

К сожалению, жизнь не подтвердила эти положения. Данные очень масштабного испанского популяционного исследования. Четко было показано, что все лекарства, которые используются для профилактики сосудистых тромбозов (низкие дозы «Аспирина», «Тиклопидин», «Клопидогрел», и пероральные антикоагулянты типа «Варфарина» ("Warfarin") с одинаковой частотой увеличивают риск развития большого желудочно-кишечного кровотечения.

Типичная картинка, которую видит эндоскопист, занимающийся такими пациентами. Это наша пациентка 65-ти лет, дама с остеоартрозом. Она не получает НПВП, а получает «Кардиомагнил» ("Cardiomagnil") в течение одного года. Вы видите множественные эрозии в антральном отделе желудка.

Справа более молодая больная, 42 года, с первичным антифосфолипидным синдромом (ПАФС). Она получает в течение года «Варфарин». Аналогичная картина. Все лекарства, которые способны влиять на свертываемость системы крови, могут вызывать серьезные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Разумеется, возникает простая мысль. Мы должны защитить наших пациентов от подобного рода осложнений. Значит мы должны использовать лекарства, которые будут защищать желудочно-кишечный тракт.

На сегодняшний день не вызывает сомнения, что основным классом лекарств, которые могут и должны использоваться для профилактики серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с негативным действием тех или иных лекарств, являются ингибиторы протонной помпы.

Но все ли они подходят для использования в качестве профилактики и осложнений, связанных с антиагрегантами (лекарствами, которые влияют на свертываемость системы крови). К сожалению, лекарственные взаимодействия играют в этой ситуации принципиальную роль.

11:05

Данные большого исследования, выполненного в Германии. В него вошли тысячи пациентов с ишемической болезнью сердца, которые перенесли коронарное стентирование. Эти пациенты получают классическую комбинацию «Аспирина» и «Клопидогреля». Они получали различные ингибиторы протонной помпы. Это реальная клиническая практика. 26%.

К сожалению, весьма популярный в нашей стране ингибитор протонной помпы «Омепразол» ("Omeprazole") очень существенно меняет эффективность антитромбоцитарных средств. Он снижает ее. Но такие лекарства как «Эзомепразол» ("Esomeprazole") не оказывают негативного действия на комбинацию «Клопидогреля» и «Аспирина».

Аналогичные данные были получены в исследовании, которое было опубликовано в 2010-м году. Аналогичный дизайн. «Рабепразол» ("Rabeprazole"), «Омепразол». Пациенты получают «Аспирин» и «Клопидогрел». После двух недель приема этих ингибиторов протонной помпы отмечается четкое снижение эффективности антиагрегантного действия этих лекарств.

Вопрос лекарственного взаимодействия у лиц пожилого возраста, которые получают много препаратов одновременно, имеет на сегодняшний день принципиальное значение.

Мы должны четко понимать, что должен уметь делать препарат, который используется для профилактики осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. То, что мы условно называем «гастропротектор» – это, наверное, не совсем правильно.

Если мы говорим про лекарственное осложнение, надо думать, что это лекарство должно эффективно залечивать уже развившееся осложнение. Если мы сталкиваемся с той ситуацией, когда пациент получал НПВП или низкие дозы «Аспирина», и у него развились множественные эрозии или язвы. В этой ситуации мы должны назначить ему лекарство, которое быстро и эффективно их залечит.

Мы должны надеяться, что то лекарство, которое мы используем для лечения НПВП-индуцированных язв, «Аспирин»-индуцированных язв, будет также эффективно и для их профилактики. Мы реально понимаем, что большинство из больных, которые уже имели осложнения, вынуждены будут принимать эти лекарства и в дальнейшем.

13:08

Очень важно, чтобы профилактика не ограничивалась только развитием и рецидивом эндоскопических язв. Это, конечно, важный, но суррогатный маркер осложнений. Самое важное, чтобы гастропротектор уменьшал риск развития той патологии, которой мы больше всего опасаемся, то есть желудочно-кишечных кровотечений.

Кроме этого мы понимаем, что самое частое осложнение – это, конечно, неопасное осложнение, такие как, кровотечения или проявления язв, но это развитие диспепсии. Крайне важно, чтобы лекарство, которое мы используем для профилактики, давало очень хороший эффект в отношении купирования диспепсии и симптомов, связанных с ГЭРБ.

Таким лекарством, которое широко используется во всем мире (одно из наиболее популярных гастропротекторов), является «Эзомепразол» ("Esomeprazol"). Он доказал свою эффективность по всем тем позициям, о которых я сегодня говорил.

Данные, которые показывают эффективность «Эзомепразола» для профилактики НПВП-гастропатии. Это два больших международных исследования "PLUTO" и "VENUS". Интерес этих исследований заключается в том, что пациенты были разделены. Одни из них получали традиционные НПВП. Другие получали высокоселективные СO II ингибиторы, то есть новую генерацию НПВП. В обоих случаях «Эзомепразол» давал четкое значимое снижение риска появления эндоскопических язв, обострения НПВП-гастропатии, по сравнению с теми пациентами, которые получали плацебо.

Показатель, который является для нас ключевым. Как эффективно снижает «Эзомепразол» риск развития больших кровотечений. Исследование, сделанное в Гонконге, профессор Chen. Это очень большая группа пациентов (400 больных), которые имеют в анамнезе НПВП-индуцированные язвы, осложнившиеся большим кровотечением. Язвы были залечены, кровотечение остановлено. Helicobacter pylori (если он был) уничтожен. Проведена эффективная радикация.

Больные в течение года получают высокоселективный СО II ингибитор «Целекоксиб» ("Celecoxib"). Лекарство, которое является достаточно безопасным в плане желудочно-кишечного тракта. Одна из группа пациентов получает только «Целекоксиб» 400 мг. Вторая – в комбинации с «Эзомепразолом» 20 мг. В течение года оценивается число рецидивов больших желудочно-кишечных кровотечений, то есть тех кровотечений, которые потребовали активного лечения и госпитализации.

На фоне приема этого самого безопасного селективного СО II ингибитора отмечается 9% рецидивов больших кровотечений и ни одного рецидива среди тех больных, которые получали комбинацию «Целекоксиба» с «Эзомепразолом». Очень ценные и важные данные.

15:41

Исследование, которое было только что опубликовано. Это исследование "OBERON". Оно показывает эффективность «Эзомепразола» для профилактики осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, которые возникают на фоне использования низких доз «Аспирина».

Огромная выборка. Почти 2.500 больных, которые получают «Аспирин» в дозировке 75 – 325 мг, и которые имеют соответствующие факторы риска НПВП-гастропатии. Либо пожилой возраст, либо язвенный анамнез. Это пациенты, которые не имели обсемененности Helicobacter pylori.

По сравнению с плацебо «Эзомепразол» в дозе 20 или 40 мг давал четкое и явное снижение риска образования язв. На «Эзомепразоле» - это 1, 1,5%. 7,5% появления язв на плацебо. Это очень важные и ценные данные.

Эффективное снижение выраженности диспепсии. Мы прекрасно понимаем, что для наших пациентов субъективная оценка безопасности лекарства имеет принципиальный характер. Это очень важное положение. Каждый 10-й больной, который начинает принимать НПВП, бросает их использовать именно из-за развития диспепсии, а не из-за опасных осложнений.

Два больших исследования "NASA" и "SPACE", которые демонстрируют снижение выраженности диспепсии у больных, которые регулярно в течение 4-х недель принимают НПВП. Было четко показано, что на фоне использования «Эзомепразола» в дозировке 20 мг и 40 мг отмечается четкое и достоверное снижение выраженности неприятных ощущений со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с теми больными, которые получают плацебо.

17:15

Часть этих исследований, которая касается ГЭРБ. Принципиальный вопрос. Мы также видим, что «Эзомепразол» очень эффективно и активно снижает выраженность симптомов, связанных с ГЭРБ (изжога, кислая отрыжка) по сравнению с теми больными, которые получают плацебо.

Очень важно, чтобы мы четко понимали, в какой ситуации мы должны назначать ингибиторы протонной помпы. Это принципиальный вопрос. Когда мы их используем. Мы их используем в той ситуации, когда пациент имеет высокий риск рецидива или развития опасных осложнений. Это те пациенты, которые имели в анамнезе желудочно-кишечное кровотечение. Это те пациенты, которые имеют рецидивирующие язвы желудка в анамнезе. Это те пациенты, которые имеют в анамнезе осложненные формы ГЭРБ.

Независимо от того, какие НПВП пациент принимает, традиционные или селективные, в этой ситуации он обязательно должен получать ингибитор протонной помпы для эффективной профилактики опасных осложнений. Мы назначаем эффективную гастропротективную терапию в той ситуации, когда пациенты имеют комбинацию иных факторов риска НПВП-гастропатии.

Выраженная диспепсия или симптомы ГЭРБ тоже являются прямым показанием для назначения ингибиторов протонной помпы. Это очень существенно повышает переносимость данной терапии. Конечно. Если пациент опасается, что при использовании тех или иных лекарств у него развивается тяжелое осложнение, в этой ситуации использование ингибиторов протонной помпы полностью оправданно. Но совершенно сомнительно использование этих лекарств у тех пациентов, которые не имеют факторов риска.

Очень важное положение, которое сейчас выходит на первый план. Для нас имеет принципиальное значение не только профилактика осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, но и кардиоваскулярных осложнений.

Хорошо известно, что наиболее безопасным препаратом из группы НПВП, который наиболее редко вызывает осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, является «Напроксен» ("Naproxen"). Это лекарство широко используется во всем мире, но, к сожалению, не очень популярно в России. Хотя у нас есть на рынке несколько зарегистрированных препаратов этого типа. «Напроксен», хотя он является на сегодняшний день золотым стандартом кардиобезопасности, это лекарство, которое имеет не очень хорошую переносимость в отношении желудочно-кишечного тракта. На фоне приема «Напроксена» нередко появляются язвы, развиваются кровотечения.

Перед учеными стояла задача улучшить «Напроксен», сделать его более приемлемым лекарством для использования в клинической практике. Такой путь лежит в создании комбинации «Напроксена» и эффективных ингибиторов протонной помпы. Такой препарат был создан. Это комбинация «Напроксена» и «Эзомепразола».

Сейчас прошли большие клинические испытания, которые четко показали, что комбинация «Напроксена» и «Эзомепразола» существенно снижает риск желудочно-кишечных осложнений по сравнению с теми больными, которые получают только «Напроксен».

Я думаю, что за этими комбинациями будущее использования НПВП.

Большое спасибо за внимание.