ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Ожирение и микрофлора кишки

Ивашкин В.Т.
17 Июля 2012

Выступление доктора медицинских наук Ивашкина В.Т. в рамках XXVIII Всероссийской Образовательной Интернет Сессии.

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:

- Уважаемые коллеги, мы продолжаем работу. В нашей секции мастер-класса академик Ивашкин Владимир Трофимович. Лекция мастер-класса «Ожирение и микрофлора кишечника».

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

- На первый взгляд, связь между ожирением и микрофлорой кишки искусственная. Некоторые могут подумать: «Чудаки-ученые, решили удивить мир, связав микрофлору кишки и ожирение».

На самом деле в начале ситуация оказалась весьма любопытной. Потом весьма серьезной. Зададим себе вопрос: кто в доме хозяин, понимая под домом совокупность всех живых клеток, которые носит человек, обличенных душой (как только что сказал об этом Юрий Александрович). Он рассказывал о душе. Я сейчас буду рассказывать преимущественно о теле. О той части тела, которая чрезвычайно важна – кишка.

По мере увеличения PH с 2-х до 4-х увеличивается количество бактерий в разных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), начиная от тысячи в 1 мл в желудке, кончая миллиардами в 1 мл кишечного содержимого в толстой кишке. Следовательно, наряду с отчетливым градиентом PH, смещением РН от кислых значений к щелочным значениям, растет количество бактериальных клеток в кишечном содержимом.

Таким образом, если взять все клетки в совокупности и рассматривать не массу, а именно количество клеток, то соматические клетки (клетки макроорганизма) занимают в этом сообществе лишь 10%. Микроорганизмы – 90% (бактерии простейшие, вирусы).

Более 60% микрофлоры заселяет ЖКТ. Кишечная микрофлора создает свой мир в кишке. Это мир кишечного микробиома. Кишечный микробиом – это отдельный орган, ответственный за очень многие метаболические процессы в организме и определяющий в значительной степени не только физическую составляющую человеческой жизни, но во многом и психическую и психологическую.

При ожирении, как ни странно, происходят довольно значительные изменения в составе кишечного микробиома. В частности, увеличивается количество представителей Firmicutes (Esherichia coli, Cl. Coccoides, Cl. Leptum). Это те штаммы, те виды бактерий, которые способны при определенных обстоятельствах вызывать выраженный токсический эффект.

В то же время снижается количество Bacteroidetes (Bacteroides, Lactobacillum Prevotella). Преимущественно сахаролитические препараты, которые нейтрализуют неблагоприятные эффекты Firmicutes. Также снижается объем Bifidumbacterium – важных компонентов кишечной микробиомы.

03:57

Если посмотреть на результаты биологических исследований, оказывается, что высокожировая диета у мыши увеличивает концентрацию в плазме липополисахаридов (ЛПС) вследствие преобладания грамотрицательных микробов.

Мы часто будем обращаться к ЛПС.

ЛПС – это компоненты бактериальной стенки грамотрицательных бактерий. Именно с эффектами ЛПС связывают токсический эффект микробной эффективности. Если худым мышкам пересадить кишечную микрофлору от толстых мышек, то они начинают набирать вес значительно быстрее.

Далее из этих экспериментов стало ясно, масса жировой ткани за две недели у этих мышей, которым пересажена микрофлора с кишки толстых мышей, резко увеличивается без изменения рациона, без гипертрофии адипоцитов, лептина и глюкозы крови и так далее.

В целом становится все более и более очевидным, что кишечная микрофлора является регулятором очень многих генов. В частности, генов, которые ответственны за расход и запасание энергии. Так называемые энергорегулирующие гены организма. По всей вероятности, именно эта база составляет основу влияния определенных компонентов генома на индекс массы тела, на накопление жировой ткани.

Итак, кишечная микрофлора является регулятором генома макроорганизма.

Что происходит с кишечной микрофлорой в эпоху людей с избыточной массой тела. Такие же они, как люди с нормальной массой тела, или микрофлора этих людей претерпевает изменения?

В одном из исследований, которое называлось "MetaHIT project", обследовано 124 человека. Суммарное количество генов кишечного микробиома в 150 раз превышает количество генов человека. На фоне избытка жирной пищи исследования бактериального генома (микробиома) показали, что у тучных лиц на 6 видов бактерий меньше, чем у лиц с нормальной массой тела.

Эту группу людей исследователи отнесли к лицам с так называемым «малым геномом» ("Low gene"). Малый геном – это геном, в котором не достает генов десяти различных видов бактерий. У людей с таким профилем кишечной микрофлоры гораздо быстрее инициализируется инсулинорезистентность и дислипидемия.

08:01

Какие метаболические нарушения были обнаружены у лиц, у которых уменьшено общее количество генетических влияний. Совершенно отчетливо у пациентов в группе "Low gene" с низким содержанием генов кишечной микрофлоры в крови повышено количество циркулирующего инсулина.

Несколько повышена глюкоза. Но статистически достоверна концентрация инсулина. Тест на резистентность к инсулину показал, что у них значительно выше инсулиновая резистентность. Эти различия были достоверны.

Снижение содержания липопротеидов высокой плотности, то есть защитных липопротеидов, носит статистически достоверный характер. Имеется отчетливая тенденция к повышению триглицеридов у пациентов с низким содержанием генов кишечной микрофлоры.

Таким образом, суммарное изменение метаболизма свидетельствует о повышенной циркуляции инсулина, о развитии инсулинорезистентности, о снижении липопротеидов высокой плотности и повышении концентрации триглицеридов.

Если посмотреть, что происходит в нормальных условиях у лиц с нормальной массой тела, в рационе которых преобладают растительные компоненты (в частности, углеводы растительных продуктов: овощей, фруктов и так далее), то бактерии расщепляют эти плохорасщепляемые углеводы. Это приводит к образованию моносахаридов и короткоцепочечных жирных кислот.

Эти моносахариды и короткоцепочечные жирные кислоты оказывают чрезвычайно благоприятный эффект. Под влиянием моносахаров значительно повышается активность белков, связывающих регуляторный элемент холестерола на соответствующих генах. Снижается фактор роста адипоцитов под влиянием G-protein рецепторов. Повышается активность белков, связывающих холестерол-регуляторный элемент.

Все вместе приводит к тому, что у лиц, в рационе которых преобладают растительные продукты, концентрация холестерина значительно ниже. Под влиянием снижения фактора роста адипоцитов блокируется, угнетается активность липопротеиновой липазы.

Это приводит к тому, что концентрация свободных жирных кислот и триглицеридов, то есть наиболее токсичных элементов, находится на низком уровне и не вызывает дистрофических эффектов в соматических органах и тканях.

11:54

Таким образом, уровень ЛПС, то есть бактериальных токсинов, которые проникают через кишечную стенку и циркулируют сначала в портальной системе, затем выходят в общую систему кровотока, зависит от количества потребляемого жира, от развивающегося ожирения и от наличия или отсутствия инсулинорезистентности.

Оказалось, что эндотоксемия напрямую зависит от объема потребляемого жира у здоровых мужчин. При высокожировой диете количество ЛПС, то есть эндотоксинов в крови, существенно выше, чем при низкожировой (растительной) диете.

У женщин эндотоксемия коррелирует с количеством жировой ткани. Наконец, количество токсинов, то есть ЛПС, напрямую коррелирует с концентрацией инсулина натощак, гликемией и общим холестерином и триглицеридом у больных сахарным диабетом 2-го типа. В частности, количество липополисахаридов, то есть токсинов, значительно меньше у пациентов без сахарного диабета, нежели у пациентов с сахарным диабетом.

Дополнительно это свидетельствует о том, что у тучных пациентов, особенно с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом, значительно повышается проницаемость кишечной стенки для бактерий и для бактериальных токсинов.

Что происходит, если человек потребляет избыточное количество жира. Под влиянием больших объемов жира происходит повышение проницаемости кишечной стенки, как мы уже отметили. В кровь поступает повышенное количество ЛПС, то есть токсинов. ЛПС акцептируются макрофагами, то есть представителями иннатной иммунной системы, которые, в свою очередь, передают информацию о поступающих ЛПС к лимфоцитам.

Таким образом, макрофаги и лимфоциты начинают продуцировать провоспалительные цитокины. В частности, фактор некроза опухоли ?, интерлекин-6, интерлекин-1 и целый ряд других. Это приводит к тому, что провоспалительные цитокины вызывают системную реакцию воспаления.

Они приводят к накоплению воспалительного инфильтрата в мышцах, снижению чувствительности к инсулину (то есть инсулинорезистентность). В печени они стимулируют отложение жира (липогенез), воспаление, что манифестируется стеатогепатитом. Стеатоз. Способствуют развитию инсулинорезистентности.

В жировой ткани также отмечаются признаки воспаления, инфильтрации лимфоцитами или макрофагами.

15:40

Я приведу трагический пример того, каким образом у тучных людей казалось бы банальная инфекция влияет на судьбу. Это пример тучной пациентки с индексом массы тела 43 кг/м?. К сожалению, мы часто встречаем таких пациенток и пациентов с обычной массой тела в нашей клинике. В том случае, если присоединяется та или иная инфекция (причем эта инфекция может носить совершенно банальный характер в виде инъекции обезболивающих препаратов в домашних условиях или незначительной операции и так далее), последствия могут быть катастрофичными.

Этой пациентке в виду избыточной массы тела была проведена операция бандажирования желудка. Был сделан маленький желудок для того, чтобы поступало ограниченное количество пищи, и пациентка снижала бы массу тела.

У пациентки отмечалось некоторое повышение артериального давления (160, 100 – примерно такие цифры) до 1993-го года. Через 8 лет после операции бандажирования желудка у нее развивается огромная вентральная грыжа. По этому поводу она обращается к хирургам для того, чтобы провести хирургическую коррекцию.

Было проведено грыжесечение и пластика передней брюшной стенки. Примерно через неделю после операции у пациентки повысилась температура. Высокие цифры – до 39°С. Она держалась с 26-го мая по 1-е июля, то есть на протяжении месяца. Пациентке была высеяна микрофлора из раны, то есть рана нагноилась. Хирурги лечили нагноившуюся рану.

Из крови у пациентки в этот период был высеян Staphiloccocus epidermidis. Речь шла о синдроме системной воспалительной реакции, поскольку присутствовали все ее признаки. Мы к этому еще обратимся. Имелись ворота инфекции – нагноившиеся раны.

На фоне применения антибиотиков (пациентке применяли «Рифампицин» ("Rifampicinum"), цефалоспорины) постепенно температура нормализуется. К 1-му июля температура становится нормальной. Пациентке отменяют антибиотики.

18:50

С 1-го по 4-е июля пациентка чувствует себя нормально. У нее нормальная температура. Начиная с 4-го июля, появляется тошнота, позывы на рвоту. Одновременно отмечается нарастающая дыхательная недостаточность. Число дыханий 24.

5 июля к тошноте, позывам на рвоту присоединяется спутанность сознания, психомоторное возбуждение. Лихорадка держится. Становится очевидной нарастающая энцефалопатия. Увеличивается дыхательная недостаточность, легко определяемая клинически. Число дыханий возрастает с 24-х до 45-ти.

Наличие тяжелой дыхательной недостаточности исследованием газового состава крови. Два дня подряд (5, 6 июля) у пациентки измеряются газы крови. Мы видим очень значительное смещение РН в кислую сторону. У пациентки выраженный метаболический ацидоз.

Снижено парциальное давление кислорода – вместо 75 – 100 у нее 40, даже 25, то есть примерно четверть от нормы. Отмечается дефицит нейтрализующих оснований. Насыщение крови кислородом катастрофически падает (с 59-ти до 40-ка). Это свидетельствует о катастрофической дыхательной недостаточности.

Лихорадка, дыхательная недостаточность. У пациентки на следующий день отмечаются влажные хрипы. Причем их отмечают все врачи: и хирурги, и терапевты, которые ее консультируют. Вызываются фибрилляцией предсердий. Затем рвота с кровью. Присоединяется острое разъязвление желудка двенадцатиперстной кишки.

Почему и на фоне чего это происходит. Это происходит на фоне высокой лихорадки и нарастающей дыхательной недостаточности. Число дыханий к 7-му июля достигает 50 – 55 в минуту. Это редкая ситуация, когда мы видим у пациента такую дыхательную недостаточность.

21:29

Что происходит. У пациентки развивается острый респираторный дистресс (ОРД) синдром. Вначале врачи подозревают, что речь идет о тяжелой пневмонии. Пациентке делается снимок. На нем практически нет инфильтративных изменений. Мы можем ретроспективно говорить, что речь идет об интерстициальном отеке легких как начальной стадии ОРД синдрома.

На следующий день, когда врачи начинают выслушивать влажные хрипы, речь идет о развернутом ОРД синдроме с двухсторонними массивными инфильтрациями легких и с нарастающей дыхательной недостаточностью.

Что могло и что реально лежало в развитии ОРД синдрома и полиорганной патологии, которая наблюдалась у этой тучной пациентки. Ей была проведена хирургическая операция, у нее нагноилась рана, и развилась такая реакция.

Сепсис стоит на первом месте как причина ОРД синдрома. 4 коротких дня, в течение которых температура пациентки была нормальной, не были доказательствами ее излечения от сепсиса. Это была короткая пауза, после которой развился острейший сепсис.

Далее на фоне тяжелейшей дыхательной недостаточности присоединяется фибрилляция предсердий. Таким образом, у пациентки возникает невероятно тяжелое несоответствие между потребностью миокарда в кислороде. Число сокращений на фоне фибрилляции предсердий у нее достигает 200. В то же время у нее имеется тяжелейшая дыхательная недостаточность.

В конечном итоге, врачи подозревают присоединение к тем многочисленным полиорганным синдромам вторичного инфаркта миокарда. У пациентки развивается шок. Артериальное давление падает до 50-ти и 30-ти. Пациентка переводится на искусственную вентиляцию легких.

Несмотря на все усилия врачей, она погибает.

Что же было у нашей пациентки. Бактериемия. Высеяли положительную культуру в крови и из ран. У нее была септисемия – то, о чем мы говорили. Огромное количество циркулирующих ЛПС в крови, которые вызвали тяжелейший синдром токсемии.

У пациентки был синдром системной воспалительной реакции. Высокая лихорадка (больше 38°С), тахипноэ больше 24-х (у нее 55). Тахикардия 90 уд/мин (у нее колебалась 140 – 200 уд/мин). Лейкоцитоз.

23:59

Мы можем смело ставить пациентке диагноз: сепсис. Синдром системной воспалительной реакции сочетался с высеянной определяемой микробной культурой.

У нашей пациентки был тяжелый сепсис, потому что имело место полиорганное поражение. Кардиоваскулярный синдром с падением артериального давления. У нее развивалась почечная недостаточность с нарастанием креатинина.

Респираторный дистресс синдром как ведущая причина, обусловленный токсемией, гиперлипополисахаридемией.

Метаболический ацидоз – РН был ниже 7,30.

Септический шок. Систолическое давление упало до 50-ти и ниже. Септический шок оказался рефрактерным. Несмотря на все усилия, пациентка с септическим шоком, с полиорганной недостаточностью погибла.

Это пример тяжелейшего течения инфекции у пациентов с избыточной массой тела.

Какой диагноз. Казалось, диагноз был сформулирован, он подтвердился на секции. Это тяжелый сепсис, септический шок, полиорганная недостаточность, вторичный инфаркт миокарда. Патологи нашли очаг некроза в области задней стенки левого желудочка.

Малозначительное стенозирование коронарных артерий. Атеросклеротические изменения в коронарных артериях едва достигали 50%. Это гемодинамически незначимые изменения.

У пациентки гигантская невправимая послеоперационная вентральная грыжа.

Фоновые заболевания. Экзогенно-конституциональное ожирение. Это фон, на котором развились все эти тяжелейшие изменения. Гипертоническая болезнь.

Осложнения, которые характеризовали тяжесть ее шока. ОРД синдром. Острые язвы и эрозии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с желудочно-кишечным кровотечением и постгеморрагической анемией. Нарушения ритма сердца: фибрилляция предсердий, тахисистолическая форма.

27:23

Это свидетельство реальной взаимосвязи кишечного микробиома с возможностями очень неблагоприятного течения. Что нам делать.

Мы уже привыкли к тому, что тучных пациентов надо лечить гипокалорийной диетой. Мы даем им физическую нагрузку. Нормализация кишечной флоры – очень важный фактор, который мы должны учитывать в нашей практике.

Для этого мы можем использовать пребиотики и пробиотики.

Пребиотики – это то, что мы едим каждый день, но не подозреваем о том, что это пребиотики. Также как герой одной из пьес Мольера, всю жизнь говорил прозой, только не знал об этом. Пребиотики – это фруктоолигосахариды и фруктополисахариды (лактулоза, инулин и так далее), содержащиеся в растениях и фруктах. Чем больше растений и фруктов (в разумных пределах, конечно), тем больше пребиотиков.

Пребиотики чрезвычайно важны. Поступление пребиотиков в кишечник приводит к тому, что снижается стеатоз, повышается чувствительность к инсулину, уменьшается липогенез, снимается воспаление. Увеличивается масса ?-клеток. Увеличивается продукция инсулина (следовательно, снижается резистентность).

Все знают благотворное влияние постов и перехода на растительную диету. Я не буду перечислять все эти детали. Они лишь подтверждают те тысячелетние наблюдения о том, что так называемая «разгрузочная диета», «диета постов» (диета, когда в рационе доминируют плохорасщепляемые углеводы) чрезвычайно полезна.

Пробиотики – это промышленные штаммы. Сюда относятся самые различные представители. По характеру метаболизма нас, конечно, привлекают сахаролитические бактерии: бифидобактерии, лактобактерии и так далее, которые важны для поддержания состояния здоровья.

Пробиотики стимулируют образование короткоцепочечных жирных кислот, которые в значительной степени уменьшают метаболизм жировой ткани и снижают воспалительные изменения в органах и тканях.

К микробам основной популяции относятся лактобациллы (самые разнообразные виды). При ожирении лактобациллы действительно в эксперименте способствуют снижению массы тела.

Бифидумбактерии – очень важный компонент кишечного микробиома. У тучных людей бифидумбактерии в составе различных бактериальных смесей производят позитивный эффект, улучшая метаболизм в тканях за счет снижения резистентности к инсулину.

Одним из чрезвычайно эффективных пробиотиков, которые появились в последнее время, является «Флорасан» ("Florasan"). Имеются различные виды «Флорасана».

В настоящее время «Флорасан» применяется при различных состояниях. В конечном итоге, он приводит к устранению дисбаланса в системе микробиома. Как показывает исследование, в значительной степени улучшает нарушенные функции ЖКТ, нормализует микрофлору кишечника и восстанавливает резистентность к инсулину.

На мой взгляд, применение «Флорасана» перспективно. Ему мы посвятим специальный симпозиум в нашей интернет-программе, где подробно рассмотрим возможности этого нового эффективного пробиотика.

Большое спасибо за внимание.

32:03