00:00
Елена Николаевна Широкова, доктор медицинских наук, доцент:
- Мы предоставляем слово следующему лектору Юрию Александровичу Кучерявому. «Как повысить эффективность лечения язвенной болезни?»
Кучерявый Юрий Александрович, кандидат медицинских наук:
- Добрый день, дорогие друзья.
Проблема язвенной болезни на сегодняшний день, казалось бы, решена. Но в нашей практической работе мы часто сталкиваемся с большим количеством сложностей. Несмотря на то, что совершены крупные открытия в последние 20 лет, касающиеся этиологии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, открытия инфекции хеликобактер пилори и разработки методов диагностики и лечения этой инфекции, до сих пор совершается очень много ошибок.
Реализация подхода к лечению язвенной болезни, применение принципов эрадикационной терапии во всем мире привели к тому, что в ряде западных стран (в Австралии, Японии, Северной Америке) заболеваемость язвенной болезнью снизилась. Это коррелирует со снижением распространенности инфекции хеликобактер пилори у взрослых в этих странах. Этого не скажешь о развивающихся странах и России, к сожалению, в том числе.
На примере данного исследования мы видим, что в Японии почти на 20% за последние 20 лет снизилась распространенность хеликобактериоза в популяции. Принципиально достоверно она снизилась в группе лиц среднего возраста. Как раз тех людей, которые наиболее часто и болеют язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
Причина в таком снижении заключается и в реализации принципов эрадикационной терапии и в большем информировании населения о значимости данной инфекции, возможно, в проведении внутрисемейной профилактики в ряде стран.
Как известно, достижение ситуации эрадикации, когда инфекция покидает организм нашего пациента с дуоденальной или с язвой желудка, приводит к длительной ремиссии (к излечению нашего пациента от язвенной болезни). Мы на сегодняшний день сталкиваемся с достаточно редкой ситуацией во внутренних болезнях, когда мы можем одним курсом терапии вылечить хроническое рецидивирующее заболевание. Безусловно, мы этим пользуемся.
Однако в России (как говорят результаты недавнего исследования, проведенного под руководством Владимира Трофимовича, исследования достаточно крупные) очень часто (три четверти случаев) назначение антихеликобактерной терапии и вообще лечение язвенной болезни отмечается нерациональностью. Назначаются неправильные схемы, не реализуется адекватный подход.
Конечно, прошло несколько лет с момента публикации этой работы. Но я как практикующий врач могу сказать, что почти каждый день на приеме попадаются пациенты, живущие в Москве и Московской области, которым назначались два антибиотика без антисекреторных препаратов, которые должны быть назначены. Ингибитор протонных помп назначали H2 блокаторы, рецепторы для гистамина – либо препараты висмута, либо вообще ничего не назначалось.
Тем не менее, мы знаем, что режим антихеликобактерной терапии должен быть эффективным и давать не менее 80% вероятности уничтожения инфекции. Безусловно, мы ориентируемся на данный процент по результатам локальных и международных исследований. Если это возможно, конечно, на чувствительность этой бактерии к основным базовым антихеликобактерным антибиотикам.
03:45
Этот режим должен быть простым в использовании и хорошо переноситься пациентом. Это будет повышать приверженность больного к лечению и, соответственно, повышать результат лечения, то есть повышать и эффективность нашего лечения. Терапия желательно должна быть меньше длительностью. Все таблетки целесообразно назначить два раза в день для удобства пациента.
Очень важный аспект, что подчеркивается экспертами маастрихтских соглашений – должна быть экономическая оправданность этого режима. Мы должны использовать наиболее эффективные препараты наиболее короткими курсами для того, чтобы не было рецидива, чтобы наши пациенты не тратили дополнительные средства при повторных курсах лечения на необходимые методы обследования и непосредственно на лекарственные средства.
До сих пор почему-то возникают вопросы, зачем нужны ингибиторы протонные помпы в схемах эрадикационной терапии. Я хотел бы подробнее остановиться на этом.
Два базовых антибиотика, наиболее часто использующихся и необходимых компонента терапии первой линии – это «Амоксициллин» и «Кларитромицин». Они являются условно кислотно-устойчивыми при применении ингибиторов протонной помпы в разы. Что касается «Кларитромицина» – почти в 200 раз повышает его устойчивость в кислой среде желудка, соответственно, величины стабильности и продолжительности действия антибиотиков. Это то, что нам дают ингибиторы протонной помпы.
05:22
Кроме того, изменения среды pH в желудке в сторону слабокислых значений создают более благоприятные условия для персистирования хеликобактерий. В этих условиях бактериальные клетки в большей степени способны к митозу. В этот период времени они как раз наиболее уязвимы для действия антибиотиков.
Плюс ко всему антисекреторные препараты, такие современные и мощные как ингибиторы протонной помпы, уменьшают не только кислотность желудочного сока, но и уменьшают общий объем секрета. Безусловно, будут приводить к повышению концентрации антибиотиков в желудочном соке и уменьшать толщину слизи на поверхности эпителии. Под этой слизью, как вы знаете, и прячется хеликобактер пилори.
Вспомним буквально рекомендации третьего маастрихтского соглашения, которое пока еще можно признать действующим. Четвертый маастрихт, который прошел в ноябре прошлого года, до сих пор не опубликован. Со дня на день буквально ждем данной публикации со всеми рекомендациями и соглашениями экспертов.
Если прочитать внимательно документ маастрихтского третьего соглашения, то мы увидим, что увеличение длительности терапии до 14-ти дней дает прирост эффективности в переделах 12%. В два раза увеличивается длительность, а прирост эффективности всего 12%. При этом семидневные схемы не были запрещены. Совершенно четко было написано, что они могут использоваться в том случае, если локальные исследования подтверждают эффективность и рентабельность данных схем.
Еще тогда возник большой вопрос: имеет ли смысл увеличивать всем пациентам длительность терапии, или, может быть, мы можем изменить каким-то образом компоненты схемы. Что касается антибиотиков, вопрос был закрыт, поскольку они должны быть стандартными. Либо «Метронидазол», либо «Амоксициллин» и «Кларитромицин», если мы говорим про первую линию.
Мы можем выбрать другой ингибитор протонной помпы, более современный и более мощный, как, например, «Эзомепразол». Результаты мета-анализа нам показывают, что замена всего лишь одного ингибитора протонной помпы на другой (то есть использование более современного и более мощного антисекреторного препарата) дает прирост в пределах 5% преимущества в том случае, если мы всего лишь 7 дней лечим наших пациентов.
07:58
Были проведены специальные исследования по «Эзомепразолу». У больных с дуоденальной язвой курс эрадикационной терапии использовался всего 7 дней без последующего долечивания. Это дает большую приверженность к лечению и безусловную экономию средств. В том случае если использовалось долечивание «Омепразолом», как процент рубцевания язв, так и процент эрадикации был примерно сопоставим, что дает нам возможность для применения данной тактики.
При этом (что очень важно) более мощное секреторное действие приводит к более интенсивному, более яркому купированию болевого абдоминального синдрома, что, безусловно, повышает комплаентность пациента. Мы можем надеяться, что он завершит нашу семидневную терапию.
При этом сразу следует оговориться, потому что у практикующих врачей порой возникает вопрос, как лечить дуоденальную язву, язву желудка в зависимости от размеров и так далее. Необходимо сказать следующее. Дуоденальная язва или язва желудка – в любом случае мы обязаны назначить диагностику инфекции хеликобактер пилори. В том случае, если она выявлена, назначить эрадикационную терапию. Схемы будут одинаковые. Безусловно, необходим контроль эрадикации через 4-8 недель.
Можем использовать семидневные схемы. В том случае, если пациент (который у нас на приеме или который госпитализирован к нам в клинику) имеет дуоденальную язву сантиметр и более в диаметре, если у него язвенная болезнь в анамнезе ранее осложнялась кровотечением или перфорацией, если пациент старше 60-ти лет, если он вынужден параллельно принимать нестероидные противовоспалительные препараты («Аспирин», антикоагулянты, кортикостероиды и так далее), если мы имеем место с любой язвой, локализующейся в желудке, то нежелательно прерывать лечение на седьмом дне вместе с антибиотиками. Целесообразен длительный пролонгированный прием ингибитора протонной помпы, по крайней мере, до момента рубцевания язвы.
10:13
Безусловно, в случае приема «Клопидогреля» или «Аспирина», или НПВС этот прием может быть пролонгирован на определенный период времени, пока будет проводиться антитромбоцитарная или обезболивающая терапия. Дополнительным препаратом, который может быть использован в этом случае, может быть Висмута трикалия дицитрат, обладающий достаточно яркими цитопротективными свойствами.
Хотелось бы отметить следующее, чтобы привлечь ваше внимание к проблеме огромного количества научных исследований, которые известны на сегодняшний период времени. Если возьмем только мета-анализы рандомизированных исследований, то их больше 100 опубликовано на лето 2011-го года. 25 из них посвящены оценке эффективности терапии первой линии.
(Демонтрация слайда).
Самые интересные из них, которые легли в основу решения маастрихта-4, я привел на данном слайде. Обратите снимание, что нам дает увеличение длительности тройной терапии с 7-ми до 10-ти и до 14-ти дней. Это 75, 80, 78% – примерно сопоставимые цифры. Вывод авторов данного мета-анализа следующий: увеличение длительности тройной терапии до 10-ти и тем более 14-ти дней на сегодняшний день не разумен.
Следующий мета-анализ. Всего 6 исследований, их немного, эти работы очень интересны. Использовались высокие дозы ингибиторов протонной помпы, то есть вдвое превышающие те, с которыми мы работаем стандартно. Если мы говорим про «Омепразол», Эзомепразол, «Рабепразол» – это 20 мг 2 раза в день, «Лансопразол» – 30 мг 2 раза в день, «Пантопразол» 40 мг 2 раза в день.
Такой режим сравнивался с двойным режимом, то есть превышение указанных мною доз вдвое. Это дало по результатам мета-анализа 8% прироста эффективности эрадикации. Этого нельзя не отметить. Вспомните маастрихт-3 – увеличение длительности терапии с 7-ми до 14-ти дней – всего 12%, здесь – 8%.
Любопытный факт, который, к сожалению, до сих пор, в том числе и в четвертом маастрихтском соглашении, отражения не нашел. Мало пока произведено контролируемых исследований. Они продолжаются. Я думаю, что это перспективно, потому что усиление секреторного действия, повышение эффективности антибиотиков – это один из вариантов решения проблемы повышения эффективности эрадикационных схем первой линии.
12:42
Таким образом, Маастрихт -4. Очень коротко, но с высоким уровнем доказательности и рекомендаций. Повышение длительности эрадикационной терапии с 7-ми до 10 – 14-ти дней дает всего 5% преимущества, поэтому может быть рекомендована на сегодняшний день семидневная терапия.
Актуальность терапии первой линии сохранена на сегодняшний день. Как в третьем маастрихтском соглашении отмечено, что необходимо делать акцент на наличие исследований, на результат исследований в конкретном регионе, показывающих резистентность инфекций хеликобактер пилори к «Метронидазолу» и «Кларитромицину». В первую очередь, к «Кларитромицину».
Если таковые данные есть, и данные резистенстности хеликобактер пилори превышают 20% ее распространенность, то, естественно, «Кларитромицин» в схеме эрадикационной терапии использовать нежелательно. Таким образом, актуальность тройной терапии первой линии отпадает. Должна быть назначена квадра-терапия.
В том случае, если резистентность «Кларитромицина» в данном регионе менее 15% либо неизвестна, ее назначать необходимо.
Почему «Кларитромицин», почему мы делаем акцент на него. У него есть положительное межлекарственное взаимодействие с ингибитором протонной помпы. Результаты данного исследования демонстрируют это достаточно ярко.
Если мы сравним площадь под «кривой» концентрации время для «Амоксицилина» и «Кларитромицина», мы видим существенную разницу. Только «Кларитромицин» повышает площадь под «кривой» концентрации время для ингибиторов протонной помпы и для «Эзомепразола». Применяя «Кларитромицин» вместе с ингибитором протонной помпы, мы повышаем эффективность антиклеторной терапии. Это очень важный момент, который многие, к сожалению, забывают.
14:31
Подводя итоги. Актуальность терапии первой линии несомненна. Поскольку во многих странах данная терапия вообще единственная, которая разрешена к применению в качестве лечения первой линии. Не разрешены во многих странах препараты висмута, что тоже нужно учитывать.
Такая терапия проста, она уже отложилась в умах практикующих врачей. Не нужно принимать какое-то ответственное решение, придумывать новые альтернативные схемы. Есть стандарт, которому мы следуем. Упрощенный режим приема препаратов для пациента тоже очень важно, потому что это влияет на комплаентность.
Необходимость, важность применения «Кларитромицина» за счет межлекарственных взаимодействий с ингибитором протонной помпы. Известно специфичное действие «Кларитромицина» в составе сочетанной антибактериальной терапии на биопленки, что безусловно повышает антибактериальный эффект комбинированной терапии.
Мы можем смело об этом говорить, об этом пишут все известные эксперты, занимающиеся вопросом хеликобактериоза. Это, конечно же, влияние фармкомпаний-производителей (которые есть в Европе, и нет в России) препаратов для тройной терапии «три в одном» (еще проще для пациента). Но что делать со всем производством, если надобность данной терапии отпадет. Мы должны это учитывать тоже. К сожалению.
Рост резистентности хеликобактер пилори к новым альтернативным антибиотикам нельзя также сбрасывать со счетов.
Обратите внимание, резистентность к «Левофлоксацину» составляет 11% в Азии, 24% в Европе. Примерно 10% и более в разных странах Европы и Азии имеется резистентность к «Левофлоксацину».
Что же делать, возникает вопрос? У нас есть резерв, есть перспектива. Это последовательная терапия, разработанная в Италии не так давно. Используется ингибитор протонной помпы вместе с «Амоксициллином» в течение пяти дней. Далее применяется комбинация «Кларитромицина» с «Метронидазолом» и ингибитором протонной помпы. Дозы те же самые, что и стандартная терапия первой линии. Тоже пять дней.
16:56
На сегодняшний день более 13-ти рандомизированных исследований уже завершено, известны их результаты. Уже опубликованы результаты мета-анализа, показывающего преимущества над параллельными схемами, то есть над стандартной терапией первой линии.
Но есть несколько «но». Тройная терапия первой линии даже с таким мощным антисекреторным препаратом как «Нексиум» дает 75 – 77% эффективности. В то время как последовательная десятидневная терапия почти на 20% повышает ее эффективность.
Почему последовательная терапия эффективнее? Безусловно, потому что использует три антибиотика, а не два. Следует учитывать, что в популяции преобладают микст-штаммы. У многих пациентов может встречаться кларитромицин-резистентные штаммы. В течение первых пяти дней, когда используется терапия ингибитором протонной помпы с «Амоксициллином», уничтожается штамм, резистентный к «Кларитромицину». В течение последующих пяти дней уничтожаются прочие штаммы действия «Кларитромицина». На биопленке реализуются и «Метронидазол» в комбинации с ингибитором протонной помпы.
Есть несколько пилотных исследований, когда использовались все три вышеуказанных антибиотика – «Амоксициллин», «Кларитромицин» и «Метронидазол» с ингибитором протонной помпы в течение всего пяти дней. Результаты, которые были получены авторами – это 90 – 95% эффективности эрадикации. Необходимость тройной терапии созревает, и она (в плане маастрихтских соглашений была возможность об этом говорить) может быть терапией глубокого резерва.
Что ограничивает повседневное применение последовательной терапии? Почему она не стала на сегодняшний день терапией выбора? Почему мы все равно оставляем тройную терапию первой линии как ведущую?
Дело все в том, что пока результатов 13-ти исследований, которые опубликованы, все равно не достаточно для того, чтобы сформировать полноценное мнение. Нет достаточного количества исследований, сравнивающих эффективность последовательной терапии и тройной терапии первой линии, или квадротерапии в качестве терапии первой линии. Таких работ мало, поэтому данная терапия не может пока вытеснить терапию первой и второй линии, которая нам известна со времен Маастрихта-3. Кроме того, Маастрихт-4 оставляет последовательную терапию в качестве терапии резерва.
19:24
Далее пару слов о полиморфизме. Это чрезвычайно важно. Практически все нозологические формы, которые мы сегодня разбираем, мы делаем акценты на генетике. Генетический полиморфизм – это нуклеотидные вариации на определенном участке геномной последовательности. Как правило, однонуклеотидной делекции.
Две хромосомы для локоса гена – абсолютно идентичные нуклеотиды. Только в одном случае замена триметина на гуанин. Что это дает. Это дает не наличие болезни. Это дает всего лишь в определенной степени дисфункцию одного из белков. Но она может быть значимой. Полиморфизм генов в данном случае – банальный пример из биологии. Замена одного нуклеотида у одного рода бабочек дает разную окраску в разных регионах мира.
Что касается гена, который нас интересует в большей степени. Цитохром P450 2C19. Ответственность за метаболизм ингибиторов протонной помпы на сегодняшний день открыта. Доказана значимость двух мутаций: однонуклеотидные делеции, гуанин на аденин заменяется, и мутации кодируются. Либо звездочка 2 – это М1-мутация, либо звездочка 3 – М2.
Это нам дает понимание того, что вся популяция людей не гомогенна. Мы не знаем, кто к нам пришел на прием сегодня. Это пациент с наличием мутации или без нее? Это гетерозиготный пациент? В зависимости от этого мы могли бы говорить, это быстрый метаболайзер ингибиторов протонной помпы, то есть тот человек, которому нужно потенциально больше дозы. Или это медленный метаболайзер, у которого достаточно эффективно работали бы и меньшие дозы ингибиторов протонной помпы? Мы это не знаем.
Но мы знаем на сегодняшний день одно. Есть более современные лекарственные препараты. Если мы говорим про ингибиторы протонной помпы, то это «Эзомепразол», который буквально ускользает от полиморфизма гена CYP2C19. Он характеризуется наименьшим соотношением площади под «кривой» концентрации время у медленных и быстрых метаболайзеров.
С назначением данного препарата вне зависимости от того, с каким пациентом мы столкнулись в генетическом аспекте, его действия будут более прогнозируемы. Вспомним результаты мета-анализа – и более эффективным в целом. Это один из вариантов повышения эффективности лечения язвенной болезни.
21:59
Значимость полиморфизма гена CYP2C19 и быстрых и медленных метаболайзеров на примере эрадикационной тройной терапии первой линии. Обратите внимание, кларитромицин-чувствительные штаммы. Вне зависимости от того, какой имеется генотип у наших пациентов, высокая эффективность лечения – 85% и больше. Максимальный процент у медленных метаболайзеров – 100%. Но если возьмем кларитромицин-резистентный штамм, то здесь эффективность будет в меньшей степени.
Большой разброс. Если мы посмотрим на быстрых метаболайзеров (это 90 – 95% европейской популяции России), то эффективность эрадикационной терапии всего 8%. В том случае, если мы даже с кларитромицин-резистентными штаммами назначим тройную терапию первой линии у пациентов, которые медленно метаболизируют ингибиторы протонной помпы, тем пациентам, у которых будет максимально реализованный секреторный эффект, то мы все равно добьемся почти 90% эрадикации. Это доказывает значимость, мощность антисекреторной терапии в эрадикационных схемах.
Таким образом, в заключение следует отметить следующее. На сегодняшний день все равно тройная терапия первой линии остается классической схемой выбора, хотя ее эффективность продолжает снижаться. Последовательные схемы эрадикации имеют преимущества над стандартной терапией первой линии, однако они пока остаются в качестве резервных.
Прогнозируемый антисекреторный эффект стереоизомеров. На рынке России имеется только «Нексиум» пока. Только он, на мой взгляд, открывает перспективу повышения эффективности эрадикационной терапии без использования на сегодняшний день схем резервов.
Спасибо огромное за внимание.