ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Резистентные формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Шептулин А.А.
09 Сентября 2012

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:

- Профессор Шептулин Аркадий Александрович. Его тоже ждали наши гастроэнтерологи. Сейчас есть возможность, во-первых, прослушать лекцию Аркадия Александровича. Во-вторых, задать ему вопросы. «Резистентные формы ГЭРБ».

Шептулин Аркадий Александрович, доктор медицинских наук, профессор:

- Спасибо большое, Оксана Михайловна. Добрый день, глубокоуважаемые коллеги.

Сегодняшняя 20-тиминутная лекция будет посвящена проблеме резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. После того как была выявлена связь между частотой заживления эрозии пищевода и продолжительностью повышения pH в его просвете выше 4-х (так называемое правило Белла), нам казалось, что все проблемы, связанные с лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, решены.

Было показано, что блокаторы протонной помпы позволяют полностью выполнить условия этого правила. Они поддерживали рН выше 4-х в течение суток более 16-ти часов. Первоначально полагали, что у подавляющего большинства больных это приводит к исчезновению клинических симптомов и заживлению эрозии.

В свое время были разработаны схемы по назначению ингибиторов протонной помпы при неэрозивных формах, при эрозивных формах, при пищеводе Баррета. Была определена продолжительность основного поддерживающего курса.

Но прошло какое-то время. Видный голландский гастроэнтеролог, один из лидеров работ в области гастроэзофагеальной рефлюксной болезни произнес такую знаменательную фразу. «Волна первоначального энтузиазма, связанная с применением ингибиторов протонной помпы при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, несколько стихла.»

Что имел в виду Титгат своей фразой? Возросла частота резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Когда ингибиторы протонной помпы оказываются недостаточно эффективными.

Мы рассмотрим три блока вопросов. Какова частота резистентных форм ГЭРБ? Каковы причины их формирования? Наконец, самое важное – какова современная терапевтическая тактика при резистентных формах ГЭРБ?

Какова частота резистентных форм ГЭРБ? Данные в литературе достаточно расходятся. По разным данным общая частота клинической неэффективности лечения ГЭРБ колеблется от 10% до 50%.

На прошлой американской гастроэнтерологической неделе был представлен мета-анализ 18-ти исследований, который включал в себя почти 19 тысяч больных ГЭРБ. Этот мета-анализ показал, что рефрактерность к ингибиторам протонной помпы в среднем встречается в 30% случаев.

Оказалось совершенно неожиданным для гастроэнтерологов, что частота резистентных форм при неэрозивных формах заболевания оказалась выше, чем при эрозивных. Мы всегда считали, что эрозивные формы ГЭРБ требуют большей продолжительности лечения, более высоких доз и хуже поддается терапии. В действительности все оказалось с точностью наоборот.

03:56

Каковы причины формирования резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни? Их можно подразделить на субъективные и объективные.

К субъективным можно отнести недостаточную приверженность больных ГЭРБ к лечению. Оказалось, что только четверть пациентов принимает ингибиторы протонной помпы за 30 – 60 минут до еды и только 7% – утром, когда эти препараты наиболее эффективны.

Только третья часть врачей общей практики в США дают больным ГЭРБ рекомендации по правильному приему ИПП.

Немаловажный аспект неэффективности этой терапии – это высокая стоимость лечения. По данным фармакоэкономических исследований приемлемой для больных ГЭРБ (то есть той суммой, которую они готовы тратить на лекарственные препараты) является сумма, эквивалентная 182 долларам в месяц. Это примерно 5000 рублей. Понятно, что в нашей стране больные ГЭРБ будут готовы тратить значительно меньше этой суммы.

Это приводит к тому, что больные не принимают рекомендованные препараты ежедневно. При рекомендации ежедневного приема (мы-то думаем, что больные их принимают каждый день) больные их принимают меньше 12-ти дней в месяц. Не ежедневно, а через 2 дня на третий. Естественно, это сказывается на эффективности лечения.

Но есть и объективные причины неэффективности. Прежде всего, это так называемые «ночные кислотные прорывы». Это периоды снижения рН в пищеводе ниже 4-х в ночное время продолжительностью более одного часа. Оказалось, что «ночные кислотные прорывы» сохраняются у 10% больных ГЭРБ даже на фоне приема ингибиторов протонной помпы 2 раза в сутки (это наиболее эффективный метод назначения данных препаратов).

06:05

Оказалось также, что больные с неэрозивной формой ГЭРБ являются неоднородными. В их число входят пациенты с так называемым микроскопическим эзофагитом, когда при микроскопическом исследовании выявляются признаки воспаления. Но в эту группу входят и пациенты с так называемым гиперсенситивным пищеводом. У этих больных абсолютно нормальные показатели внутрипищеводного рН в течение суток. Однако у них имеется корреляция между эпизодами физиологического рефлюкса, который бывает в норме, и появлением клинических симптомов.

Обследование показало, что такие больные отличаются повышенной чувствительностью к вводимой соляной кислоте и растяжению пищевода при рефлюксе. Они хуже поддаются лечению.

Еще одна немаловажная причина – это наличие некислотных рефлюксов. Наиболее характерный пример некислотных рефлюксов – это рефлюкс желчи, который возникает после операции гастрэктомии, когда вообще теряется функция нижнего пищеводного сфинктра. Эти рефлюксы можно выявить только при сочетанном применении рН-метрии и импедансометрии (это измерение электрического сопротивления в слизистой оболочке пищевода).

Некислотные рефлюксы являются причиной неэффективности терапии у значительной части пациентов, у которых на фоне приема ингибиторов протонной помпы 2 раза в сутки сохраняется изжога.

Еще одна причина неэффективности кислотосупрессивной терапии – это наличие у больных функциональной изжоги. Что мы понимаем под функциональной изжогой? Это состояние, при котором характерные для больных ГЭРБ жалобы вообще не связаны с эпизодами гастроэзофагеального рефлюкса.

Функциональную изжогу вообще нельзя относить к ГЭРБ. Куда ее можно относить. По современным представлениям она включается в рамки функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта – Римских критериев III.

Мы занимаемся в клинике достаточно глубоко функциональными расстройствами. Функциональная изжога представляет собой наименее изученную форму функциональной патологии желудочно-кишечного тракта. Почему? Дело в том, что диагноз функциональной изжоги можно поставить после проведения не только суточного мониторирования рН, которое исключает кислотные рефлюксы, но и импедансометрии, которая исключает некислотные рефлюксы.

В реальной клинической практике подобные методы, да еще сочетанно, не проводятся больным ГЭРБ, поэтому практически всем пациентам с функциональной изжогой ставится диагноз неэрозивной формы ГЭРБ.

Данные о распространенности пациентов с функциональной изжогой явно завышены. 10% среди всех пациентов, обращающихся к гастроэнтерологу, получены только по результатам проведения суточного мониторирования рН. Импедансометрия им не проводилась. Мы не знаем, сколько из этих 10% больных с изжогой были пациентами с некислотными рефлюксами.

Соответственно, рекомендации по лечению спорны. Предлагается «Баклофен» – это прокинетик. Зачем назначать прокинетик, если изжога не связана с нарушениями моторики. Антидепрессанты – возможно. Но антидепрессанты снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера. Мы можем функциональную изжогу перевести в органическую.

10:00

Еще интересная возможная причина, которая была озвучена только на последней неделе американской гастроэнтерологии. Бельгийская группа Яна Пака, очень известного специалиста по гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, показала, что клинические симптомы ГЭРБ коррелируют не с параметрами гастроэзофагеального рефлюкса, а с наличием тревожных расстройств и степенью соматизации. Иногда больных устойчивой изжогой целесообразно проконсультировать с психотерапевтом.

Еще одна причина неэффективности кислотосупрессивной терапии – это ошибочная трактовка других форм эзофагита как проявление гастроэзофагиальной рефлюксной болезни. Другие формы эзофагита тоже могут протекать с изжогой как ведущим клиническим синдромом.

Что относится к другим формам эзофагита? Это, прежде всего, грибковый (кандидозный) эзофагит. Это вирусный (цитомегаловирусный). Эти формы эзофагита обычно возникают у иммуно-компроментированных больных. Это больные пожилого возраста. Больные, которые получали курсы химиотерапии по поводу онкологических заболеваний или получали длительные курсы антибиотиков.

Понятно, что они резистентны к применению ингибиторов протонной помпы. Их нужно лечить соответствующими противогрибковыми либо противовирусными препаратами.

Лекарственный эзофагит чаще всего может быть после назначения нестероидных противовоспалительных препаратов. Лучевой эзофагит – у больных, которые подвергались лучевой терапии по поводу либо рака молочной , либо рака легкого.

11:59

(Демонстрация слайда).

Это пример кандидозного эзофагита. Налеты кремового цвета, после снятия которых остаются достаточно глубокие смывные эрозии.

Цитомегаловирусный эзофагит тоже с характерными налетами.

Опасность лучевого эзофагита заключается в том, что в поздний период спустя много лет после проведения облучения происходит разрастание соединительной ткани. Лучевой эзофагит осложняется формированием рубцовой стриктуры пищевода.

Эзофагит, вызванный приемом «Аспирина» (две поверхностные язвы).

Одной из форм эзофагита, который можно смешать с резистентной формой, является эозинофильный эзофагит. О нем достаточно много пишут последние несколько лет. Эта форма эзофагита характеризуется повышением содержания эозинофилов в биоптатах слизистой оболочки пищевода до 15 в поле зрения.

Это аллергическое заболевание. Очень часто оно сочетается с такими нозологическими формами, как бронхиальная астма, аллергический ринит, экзема, пищевая аллергия.

Очень характерной может быть эндоскопическая картина или гистологические данные. «White on endoscopy, red on microscopy». Эндоскопические данные представляются очень бледными, а при морфологическом исследовании, наоборот, выраженная гиперемия за счет большого скопления эозинофилов.

В лечении таких форм эзофагита применяются не ингибиторы протонной помпы, а «Флутиказон» и «Будеcонид».

13:51

Какова современная терапевтическая тактика при резистентных формах ГЭРБ? Что мы можем сделать? Прежде всего, повысить суточную дозу ингибиторов протонной помпы. Перевести больного с одноразового приема ингибиторов протонной помпы утром на двухразовый прием утром и вечером. Даже эта мера позволяет снизить частоту резистентных форм ГЭРБ примерно в два раза. Хотя надо помнить, что увеличение дозы может сопровождаться и повышением частоты побочных эффектов ингибиторов протонной помпы.

В чем здесь вопрос? Правилен ли выбор ингибиторов протонной помпы. Все ли ингибиторы протонной помпы одинаковы. В какой-то мере, да, они одинаковы по механизмам действия. Но они не одинаковы по началу действия, по длительности антисекреторного эффекта.

Различаются по эффективности в зависимости от полиморфизма цитохрома С19. О чем идет речь? Все мы (живущие) по способности метаболизировать ингибиторы протонной помпы делимся на две группы: быстрые и медленные метаболизаторы. Это состояние является генетически обусловленным. У быстрых метаболизаторов эффективность ингибиторов протонной помпы (особенно при применении «Омепразола» , «Лансопразола», «Эзомепразола оказывается существенно ниже, чем у медленных.

Сказанное не относится к «Рабепразолу» , который метаболизируется, минуя эту систему. Его эффект не зависит от того, какой перед нами: быстрый или медленный метаболизатор.

Одна из работ, которая подтверждает сказанное. Частота рецидивов ГЭРБ при лечении «Лансопразолом» и «Рабепразолом». Если речь идет о медленных метаболизаторах – и там и там нет рецидивов. Если речь идет о быстрых метаболизаторах, то при терапии «Рабепразолом» очень низкая частота, при терапии «Лансопразолом» значительно возрастает частота рецидивов.

Среди гастроэнтерологов существует такая рекомендация. При неэффективности применения «Омепразола», «Лансопразола» и «Пантопразола», которые характеризуются медленным началом действия и меньшей антисекреторной активностью, целесообразно перейти на прием ингибиторов протонной помпы (в частности, «Рабепразола»), обладающих более выраженным эффектом.

Еще одна возможность – это комбинация ингибиторов протонной помпы с Н2-блокатором. В 1990-х годах, когда появились ингибиторы протонной помпы, было показано, что они обладают большей антисекреторной активностью, чем Н2-блокаторы.

Получила распространение такая фраза. «Время Н2-блокаторов проходит, но еще не прошло». Сейчас уже 2011-й год. Мало того, что Н2-блокторы не исчезли, были даже синтезированы два новых препарата: «Эбротидин» и «Лафутидин». Если «Эбротидин» не вошел в клиническую практику из-за побочных эффектов, то эффективность «Лафутидина» оказалась сопоставима с таковой у ингибиторов протонной помпы.

Комбинация ингибиторов протонной помпы с Н2-блокаторами – это наиболее эффективная схема лечения больных с резистентными формами ГЭРБ, у которых заболевание протекает с ночными кислотными прорывами.

17:52

Одна из возможностей – это применение ингибиторов протонной помпы в комбинации с прокинетиками. Режим "add-on medication" – это режим вспомогательный, дополнительная терапия. Естественно, прокинетики приобретают самостоятельную роль, если речь идет о форме заболевания с некислотными или желчными ПТФ.

Тем не менее, ингибиторы протонной помпы остаются основными препаратами в лечении ГЭРБ, в том числе и его резистентных форм. Я уже приводил в начале своей лекции мнение ведущего гастроэнтеролога Г. Титгата и заканчиваю им.

Титгат пишет: «Я по-прежнему убежден, что лечение ГЭРБ ингибиторами протонной помпы является наиболее эффективным, но только в том случае, если эти препараты назначаются в необходимых дозах и в соответствующее время. Правильное применение ингибиторов протонной помпы позволяет перевести многих пациентов из группы резистентных ИПП в группу отвечающих за эти препараты».

Частота резистентных к ИПП форм ГЭРБ в среднем составляет около 30%. Факторы, которые способствуют развитию этой формы заболевания, являются многообразными. В лечении таких форм заболеваний большое значение имеет правильный выбор ИПП, правильное определение его дозы, продолжительности лечения. Возможность комбинации с ингибиторами протонной помпы и прокинетиками.

Благодарю за внимание.