ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Эволюция победы над язвенной болезнью: Маастрихт-4

Маев И.В.
09 Сентября 2012

00:00

Александр Сергеевич Трухманов, доктор медицинских наук, профессор:

– Мы приветствуем нашу уважаемую аудиторию. Продолжаем симпозиум, посвященный вопросам гастроэнтерологии. Сейчас разрешите предоставить слово Игорю Вениаминовичу Маеву с сообщением «Эволюция победы над язвенной болезнью: Маастрихт-4».

Игорь Вениаминович Маев, заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор:

– Спасибо большое. Глубокоуважаемый Александр Сергеевич! Глубокоуважаемые коллеги!

Прежде всего, позвольте поприветствовать вас на очередной интернет-сессии. Тема моей презентации достаточно тесно корреспондируется с тем, о чем говорила Татьяна Львовна. Она посвящена современным представлениям о лечении язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки. Данная болезнь, как всем хорошо известно, в последние годы в своем патогенезе, в первую очередь, связывается с фенотипическими проявлениями геликобактериоза на уровне слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Прежде всего, мне хотелось бы прокомментировать те последние эпидемиологические данные по распространенности данной инфекции в различных регионах мира, которые представлены на данном слайде. Вы видите, что драматических изменений, по сравнению с теми цифрами, которые мы имели возможность наблюдать некоторое количество лет назад, по всей видимости, все-таки не произошли.

Тем не менее, в большинстве экономически развитых государств Запада (в Западной Европе, Северной Америке) наблюдается хорошее снижение распространенности данной инфекции, которая во временном плане (и, по-видимому, с этиопатогенетической точки зрения) объясняется, в первую очередь, программами эрадикационного вмешательства, проводящимися в этих странах уже достаточно давно.

В странах Юго-Восточной Азии, где в целом показатели инфицированности населения всегда выше, также отмечается некоторое снижение распространенности данного инфекта. По существу, то же характерно и для иных государств.

Однако, если мы обратим внимание на Африканский континент, Южную Америку, Россию, то увидим, что показатели инфицированности населения остаются еще достаточно высоки (в первую очередь, в Африке и Южной Америке). Наши показатели занимают где-то серединное положение между Западной Европой и этим развивающимся миром. Хотя тоже отмечается тенденция к снижению данных процентов.

03:21

Каковы проблемы инфекции пилорического хеликобактера в России. Прежде всего, в нерациональном подходе к назначению требуемых эрадикационных схем.

(Демонстрация слайда).

Мне хотелось бы в качестве иллюстрации привести исследование 2005-го года, которое было проведено в клинике Владимира Трофимовича Ивашкина вместе с коллегами из Смоленской государственной медицинской академии. Оно показало, что чрезвычайно высока доля тех пациентов, которым проводится нерациональная терапия, значительная часть больных не получает лечения. Безусловно, это одна из основных проблем и причин, объясняющих достаточно высокие показатели распространенности инфекции Helicobacter pylori, по сравнению с развитыми странами.

Эта же диаграмма дает нам пример цели, к которой следует двигаться, и направления этого движения, которое следует выбрать – использование современных эффективных рациональных эрадикационных схем.

К сожалению, не все объясняется ошибками в назначении эрадикационной терапии. Снижается эффективность и самих эрадикационных схем, стандартной антихеликобактерной терапии, которая определена международными стандартами.

Это, в первую очередь, относится к так называемой тройной терапии, где по мере все более и более широкого ее использования наблюдается увеличение количества штаммов, преобладающих резистентность к кларитромицину – ключевому компоненту подобных схем.

Это необходимо учитывать. Появление подобных резистентных, кларитромицин-резистентных штаммов – одна из причин, которая послужила основанием для совершенствования существовавших рекомендаций, для разработки новых международных подходов к назначению эрадикационной терапии.

(Демонстрация слайда).

Один из таких ключевых моментов – это очередное международное совещание Маастрихт-4. На данном слайде вы видите известное высказывание Питера Малфертайнера, одного из корифеев эрадикационных подходов к лечению пилорического хеликобактериоза.

Несмотря на изменение этих подходов (об этих изменениях далее мы более подробно поведем речь), он отмечает, что стандартная тройная терапия (которая характеризуется постепенным увеличением количества резистентных штаммов), тем не менее, остается терапией первой линии и на сегодня служит основным методом лечения пилорического хеликобактериоза.

Она включает в себя три ключевых компонента – кларитромицин, амоксициллин или метронидазол, которые должны назначаться на фоне использования высоких доз ингибиторов протонной помпы.

Почему же наблюдается снижение эффективности данного метода лечения. Мы уже говорили о том, что ключевой причиной является растущая резистентность к базовым антибактериальным средствам – кларитромицину, метронидазолу, даже амоксициллину (пусть в меньшей степени, но тоже такие резистентные штаммы появляются).

07:21

Вторая группа причин связана с недостаточной комплаентностью, недостаточно скрупулезным выполнением пациентом рекомендаций врача, которые проявляются, в том числе, в уменьшении количества дней, в течение которых реально эти препараты применяются. Естественно, с развитием резистентных штаммов и со снижением общего процента эрадикации.

Третья группа причин обусловлена полиморфизмом гена цитохрома 2C19 – ключевого фермента, метаболизирующего ингибиторы протонной помпы, что, в свою очередь, вызывает уменьшение антисекреторного эффекта этих препаратов и опосредованное снижение эффективности антибактериальных компонентов данных схем.

(Демонстрация слайда).

На слайде, который сейчас представлен вашему вниманию, указывается резистентность к антибактериальным препаратам первой линии, одни из последних фармако-эпидемиологических результатов подобных исследований. Что здесь бросается в глаза. Прежде всего то, что подобный феномен наблюдается по всему миру. В первую очередь, это характерно для Африканского и Южноазиатского континента.

Наиболее часто резистентность наблюдается к двум компонентам – кларитромицину и метронидазолу, в несколько меньшей степени к амоксициллину. Достаточное количество случаев полирезистентности также имеет место быть.

Как нужно относиться к подобным результатам. Прежде всего, не нужно терять определенную долю критичности. Определение этих параметров осуществляется в эксперименте. Мы хорошо знаем, что любой микроорганизм (в том числе пилорический хеликобактер) на слизистой оболочке желудка, двенадцатиперстной кишки может вести себя несколько иначе, чем в экспериментальных условиях, когда подобные микробиологические исследования проводятся.

Действует значительно большее количество различных факторов, многие из которых мы не можем точно просчитать и проанализировать, и, конечно, это имеет значение. Тем не менее, подобные мониторинги резистентности являются базовыми методами оценки эрадикационных линий, схем в современных условиях.

К сожалению, других более объективных методов прогнозирования действия тех или иных антибактериальных препаратов мы не имеем. Эти результаты используются и в научных исследованиях, и при разработке международных критериев и подходов к лечению подобных состояний.

10:27

Каким должен быть режим антихеликобактерной терапии. То, что было прописано еще в Маастрихте-2 и Маастрихте-3, сохраняется и в Маастрихте-4 – эффективном, хорошо переносимом на протяжении 7-ми и 14-ти дней. Простым в использовании, с применением двукратного (в течение суток) приема тех препаратов, которые являются базовыми.

Изменения, которые нашли отражение в рекомендациях Маастрихт-4, основываются на накоплении новых данных, полученных в достаточно крупных репрезентативных клинических исследованиях.

(Демонстрация слайда).

На данном слайде представлены те группы исследований, которые вообще проводились на протяжении последних 15-ти лет по данным вопросам. Наибольшее количество работ посвящено оценке эффективности терапии первой линии и ингибиторов протонной помпы как базовых препаратов эрадикационных схем.

Значительно меньшее количество исследований посвящено другим вопросам этой сложной комплексной проблемы. Влияние полиморфизма генов цитохромов на эффективность эрадикации, случаев антимикробной резистентности, альтернативных, в том числе последовательных схем эрадикации.

Тем не менее, в последние годы по последним двум вопросам появилось достаточное количество очень интересных работ. Эти работы были посвящены, в основном, оценке влияния увеличения сроков назначения эрадикационных препаратов на:

• результат эрадикации;

• введение высоких доз ингибиторов протонной помпы как одного из методов повышения эффективности эрадикации;

• сравнение различных ингибиторов протонной помпы в современных эрадикационных схемах.

Безусловно, эти исследования (а также целый ряд других высокорепрезентативных работ) и послужили основой для тех уточнений, которые, по существу, иллюстрируют процесс революции современных представлений о диагностике и лечении инфекции Helicobacter pylori.

12:52

В Маастрихте-4 отдельно отмечается актуальность терапии первой линии. При этом делается важное уточнение о том, что если чувствительность к антибактериальным препаратам у конкретного индивидуума до назначения такого лечения не определялась, а резистентность к кларитромицину в данном регионе превышает 15% – 20%, ее назначать не следует.

При резистентности менее 15% или отсутствии данных о подобной резистентности считается целесообразным начинать лечение язвенной болезни именно с подобных схем.

(Демонстрация слайда).

Она осталась неизменной, существует в двух вариантах – ингибитор протонной помпы, «Кларитромицин» ("Clarithromycin") и «Метронидазол» ("Metronidazolum") (или «Амоксициллин» ("Amoxicilin"). Для России проблема с «Метронидазолом», по существу неактуальна. Резистентность у нас в любом регионе, по тем данным, которые имеются, превышает 40%. Поэтому изначально подобная схема действовать не может. Нужно использовать сочетание кларитромицина и амоксициллина. К последнему высокая резистентность по всему миру практически не отмечается.

Что следует сказать по поводу ингибитора протонной помпы. Под сноской 1 перечислены ингибиторы и дозы, которые можно использовать. В частности, если это «Эзомепразол» ("Esomeprazol"), то это 20 миллиграмм 2 раза в день.

14:36

Длительность терапии 1 линии.

Отдельно отмечается в рекомендациях Маастрихта-4, что если она увеличивается с 7-ми до 10-ти (а лучше 14-ти дней), то это дает примерно 5-процентное преимущество. Конечно, это важно. Тем не менее, семидневное назначение подобного лечения может считаться вполне оправданным.

Если все это недостаточно эффективно, необходимо использовать квадротерапию. Это все то же лечение, сочетающее в себе назначение ингибитора протонной помпы, «Метронидазола» и «Тетрациклина», и препаратов «Висмута». В соответствии с рекомендациями Маастрихта-4, данное лечение теперь должно назначаться в качестве терапии первой линии в регионах с высокой резистентностью к пилорическому хеликобактеру.

Она может являться также альтернативной и в регионах с низкой резистентностью в определенных случаях – тогда, когда эффективность тройной терапии оказывается недостаточной. Если по каким-то причинам такая квадротерапия оказывается недоступной, Маастрихт-4 рекомендует переходить к иным методам лечения – последовательной терапии и лечению, не содержащему препараты «Висмута», но которые тоже можно назвать вариантом квадросхемы. В частности, ингибитор протонной помпы и сочетание трех иных антибактериальных препаратов.

Отдельно уточняется возможность так называемой эмпирической терапии после неудачи терапии первой линии. Это ингибитор протонной помпы, «Метронидазол», «Тетрациклин» и препарат «Висмута» или тройная терапия с «Левофлоксацином» ("Levofloxacin").

После неудачи терапии второй линии назначение лечения должно определяться после тестирования чувствительности к антибактериальным препаратам. Поэтому, безусловно, мы можем выбрать тот или иной вариант такой терапии на основе результатов чувствительности, которые были получены.

После неудачи квадротерапии в регионах с высокой кларитромицин-резистентностью необходимо назначать тройную терапию с «Левофлоксацином». При этом необходимо, безусловно, учитывать данные по резистентности штаммов пилорического хеликобактера и к данному препарату.

17:10

(Демонстрация слайда).

Вот одни из последних результатов резистентности к «Левофлоксацину». Вы видите, что, прежде всего, в Азии и Европе (особенно в Европе) отмечаются достаточно высокие показатели такой резистентности. Если пробежаться по различным европейским странам, то это, в первую очередь, Италия – та страна, где особенно высоки показатели такой резистентности.

Если мы будем более детализировано анализировать Азиатский континент, то это, прежде всего, страны Юго-Восточной Азии, которые также традиционно характеризуются высокими показателями резистентности к «Левофлоксацину» и традиционно низкими результатами эффективности содержащих его эрадикационных схем. Все это необходимо учитывать при выборе того или иного метода лечения.

В последние годы все большее внимание уделяется так называемой последовательной терапии, которая действительно имеет целый ряд преимуществ. Они пока продолжают изучаться, фактически материал только накапливается. Первые работы появились в Италии в 2007-м году, когда назначался ингибитор протонной помпы с «Амоксициллином» в течение 5-ти первых дней. Далее добавлялся вместо «Амоксициллина» «Кларитромицин» и «Метронидазол» в тех дозировках, которые характерны для терапии первой линии.

На сегодня опубликовано 13 крупных исследований, посвященных последовательной терапии. Везде были отмечены преимущества над параллельными схемами, которые уже сегодня подтверждены и данными мета-анализа.

(Демонстрация слайда).

Я представлю вашему вниманию только некоторые исследования. Посмотрите, пожалуйста, сравнительную эффективность тройной терапии первой линии и последовательной терапии тогда, когда ингибитором протонной помпы являлся «Эзомепразол».

Тройная терапия. Уровень эрадикации колеблется между 75% – 78%. Если это лечение пролонгируется до 10-ти дней, примерно на 7% – 8% еще увеличивается результат. А при последовательной терапии 10 дней – еще примерно на 7% – 8% результат оказывается выше.

Резервные последовательные квадросхемы с «Фуразолидоном» ("Furazolidonum"). В нижней части схемы представлено, как эти препараты назначаются. В начале «Омепразол» ("Omeprazole"), «Амоксициллин», препарат «Висмута» и «Метронидазол». Далее «Метронидазол» менялся на «Фуразолидон». В другой последовательной схеме назначался изначально «Кларитромицин», который затем дальше заменялся на «Фуразолидон».

Достаточно высокие показатели эрадикации были получены при использовании таких последовательных десятидневных схем. Важно, что данные схемы характеризуются и значительно меньшим количеством побочных эффектов, что, безусловно, тоже служит отдельным их преимуществом.

20:35

(Демонстрация слайда).

Вот еще иллюстрация резервных последовательных квадросхем с «Фуразолидоном», в которых уже использовалась в качестве основы тройная схема с «Левофлоксацином». Безусловно, по сравнению с этой схемой, последовательные схемы обладали пусть несколько менее выраженным увеличением эрадикации, но статистически значимым.

В целом это так для всех последовательных эрадикационных схем, которые (я подчеркиваю) на сегодня еще продолжают изучаться, и пока эти данные носят, скорее, спорадический отрывочный характер.

21:22

Как можно хотя бы чисто теоретически представить себе причину подобного феномена. Считается, что в популяции преобладают микст-штаммы пилорического хеликобактера. Поэтому при назначении такого лечения наблюдается элиминация кларитромицин-резистентных микроорганизмов, а далее – прочих, с учетом действия кларитромицина на биопленки (которые, безусловно, потенцируются таким предварительным пятидневным лечением).

Эти предположения подтверждаются сопоставимой эффективностью пятидневных квадросхем с тремя антибактериальными препаратами, когда параллельно назначается ингибитор протонной помпы, «Амоксициллин», «Метронидазол» и «Кларитромицин». Такая параллельная схема всегда оказывается менее эффективной, чем те последовательные схемы, которые используют те же препараты, но назначаемые последовательно.

Почему же тогда, несмотря на столь обнадеживающие результаты, повсеместное распространение последовательной терапии сегодня ограниченно? Прежде всего, по причине недостаточного количества многоцентровых репрезентативных исследований на данную тему. И по оценке последовательной тройной терапии первой линии, и по оценке квадровариантов подобного лечения. Мы просто недостаточно еще накопили данных для того, чтобы можно было широко рекомендовать это лечение. По-видимому, в будущем мы такую возможность получим.

На сегодня введение последовательных схем в качестве терапии резерва уже разрешено рекомендациями Маастрихт-4. Следующий консенсус, по-видимому, даст нам возможность оценить тот опыт, который был накоплен.

23:13

Каковы перспективы повышения эффективности эрадикационной терапии. Здесь можно отметить несколько направлений:

1. Преодоление полиморфизма гена цитохрома 2C19 за счет:

• использования более высоких доз ингибиторов протонной помпы (тем самым, более высоких концентраций в плазме крови метаболитов этих ингибиторов);

• использования стереоизомеров, которые в меньшей степени метаболизируются через данный цитохром. «Эзомепразол» – классический пример такого положительного влияния.

2. Изучение эффективности резервных антибиотиков в параллельных и последовательных схемах. Наиболее перспективными с этих позиций являются «Моксифлоксацин» ("Moxifloxacin"), «Рифабутин» ("Rifabutin"), «Фуразолидон». Данные, которые можно считать репрезентативными (связанные с данными препаратами), я позволил себе в сегодняшней презентации вам представить.

3. Введение препарата «Висмута» в любые схемы, в том числе схему терапии первой линии, как агента, позволяющего эту резистентность преодолевать.

20:21

Что по этому поводу содержится в рекомендациях Маастрихт-4. Говорится о том, что действительно назначение ингибиторов протонной помпы дважды в день в высоких дозах в целом на 8% способно повысить процент эрадикации. Влияние полиморфизма гена 2C19 на резистентность к кларитромицину и эффективность лечения на примере тройной терапии.

Вот то исследование, которое сегодня уже стало классическим. Взяли две группы штаммов (кларитромицин-чувствительные и кларитромицин-резистентные) и сравнили процент эрадикации в зависимости от того, быстрые это метаболизаторы, медленные, или имеется нативный генотип по гену цитохрома 2C19.

Обратили внимание на то, что кларитромицин-чувствительные штаммы, по существу, никак от этого не зависят. Вне зависимости от того, быстро или медленно метаболизируется ингибитор протонной помпы, разница не существенная. А при кларитромицин-резистентности разница получается чрезвычайно высока.

Это косвенно подтверждает то предположение об эффективности последовательных схем, которое говорит о том, что все дело – в первичной элиминации кларитромицин-резистентных штаммов. Действительно, в данном случае выбор ингибитора протонной помпы имеет принципиально большое значение.

(Демонстрация слайда).

Поэтому неслучайно был получен результат такого мета-анализа по оценке эффективности эрадикации с использованием низких доз «Эзомепразола», который представлен на данном слайде. «Эзомепразол», метаболизм которого, по существу, в наименьшей степени среди всех ингибиторов протонной помпы зависит от данного полиморфизма, демонстрирует и более высокие показатели эрадикации по сравнению с тройной терапией на основе других ингибиторов протонной помпы.

26:25

(Демонстрация слайда).

В данном исследовании, которое было сделано еще в 2005-м году, сравнивались результаты двух тройных терапий – на основе «Омепразола», «Амоксициллина» и «Кларитромицина» и замены «Омепразола» на «Эзомепразол». Было показано, что лица, гомозиготные по гену CYP 2C19, характеризуются значительным увеличением процента эрадикации, если в качестве ингибитора протонной помпы назначался этот стереоизомер «Омепразола».

Повышение эффективности за счет 14-ти дней лечения является очень важным направлением совершенствования наших подходов к лечению язвенной болезни. Это достаточно легко, просто, дает хороший результат, в том числе с точки зрения оценки эффективности пациентами – то, что всегда значительно сложнее по сравнению с оценкой врачами достигнуть.

Видите, что пациенты действительно в своих анкетах демонстрировали значительное увеличение эффективности эрадикации, особенно в кларитромицин-резистентных случаях – тогда, когда лечение проводилось (в данном случае) на основе тройной схемы, схемы с использованием «Эзомепразола». Последняя сравнивалась со схемой, в которой использовался «Омепразол» на протяжении 14-ти дней такого лечения.

Что можно сказать в заключение.

• Терапией первой линии остается «классическая» тройная терапия, хотя ее эффективность продолжает снижаться.

• Последовательные схемы эрадикации инфекции имеют целый ряд преимуществ, однако данные пока накапливаются, и схемы официально остаются в качестве резервных.

• Прогнозируемый антисекреторный эффект стереоизомеров ингибиторов – отдельное направление по раскрытию перспектив повышения эффективности эрадикации.

Благодарю за внимание.