ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Эффективность прокинетика итоприда для лечения функциональных диспепсий: насколько убедительна доказательная база?
ПУБЛИКАЦИИ

Эффективность прокинетика итоприда для лечения функциональных диспепсий: насколько убедительна доказательная база?

Обзор подготовил , Гиляревский С.Р.
29 Января 2013

Считается, что результаты лечения больных с функциональными диспепсиями (ФД) остаются неудовлетворительными. К изученным препаратам, относящимся к прокинетикам, т.е. препаратам, которые усиливают моторику органов желудочно-кишечного тракта за счет увеличения частоты сокращений стенок тонкого кишечника без нарушения ритмичности таких сокращений, которые широко используют при лечении ФД, относят итоприд. В целом прокинетики широко используют для лечения различных нарушений желудочно-кишечного тракта, включая сидром раздраженного кишечника, гастрит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), парез желудка и функциональные диспепсии.

Напомним, что под ГЭРБ понимают хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное спонтанным, регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, приводящее к поражению нижнего отдела пищевода.

Проявляется ГЭРБ в первую очередь изжогой и кислой отрыжкой, которые чаще возникают после еды, при наклоне туловища вперед или в ночное время. Вторым по частоте проявлением данного заболевания является загрудинная боль, которая иррадиирует в межлопаточную область, шею, нижнюю челюсть, левую половину грудной клетки.

К внепищеводным проявлениям заболевания относят легочные симптомы (кашель, одышка, чаще возникающие в положении лежа), отоларингологические симптомы (охриплость голоса, сухость в горле, тонзиллит, синусит, белый налет на языке) и желудочные симптомы (быстрое насыщение, вздутие, тошнота, рвота). Медикаментозная терапия ГЭРБ направлена, в основном, на нормализацию кислотности и улучшение моторики. Для лечения ГЭРБ применяются антисекреторные средства (ингибиторы протонного насоса, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов), прокинетики и антациды.

В настоящее время для решения вопроса об обоснованности применения любого лекарственного препарата в клинической практике необходима соответствующая доказательная база, которая формируется в ходе выполнения рандомизированных клинических исследований (РКИ). Причем в некоторых областях медицины (например, кардиологии) приоритет отдают результатам исследований по оценке влияния терапии на частоту развития неблагоприятных клинических исходов. В некоторых областях, в частности гастроэнтерологии, применение многих симптоматических средств (т.е. влияющих в первую очередь на клинические проявления заболевания) оценивают в ходе выполнения исследований с оценкой лишь косвенных (так называемых суррогатных) показателей, к которым, в первую очередь, относят изменение выраженности симптомов заболевания, а также качество жизни больного.

Эффективность прокинетика итоприда (антагониста дофаминовых рецепторов D 2-типа с антихолистеразным действием) для лечения функциональных диспепсий оценивалась в ходе выполнения нескольких РКИ. Для того, чтобы ответить на вопрос, насколько эффективно использование этого препарата для лечения больных с функциональными диспепсиями, попробуем выполнить небольшой систематический анализ, используя базу данных MEDLINE. В результате поиска по ключевому слову «itopride» было найдено 77 статей, из них 16 представляли собой отчеты об РКИ. В дальнейший анализ входили только исследования, в которые было включено более 100 больных, поскольку считается, что РКИ с меньшим числом участников не обладают достаточной статистической мощностью для оценки эффективности вмешательств. В результате анализа найденных РКИ было установлено, что только 3 из них [1] удовлетворяли заранее принятым критериям (только двойные слепые исследования с числом участников более 100). Остановимся подробнее на результатах таких исследований.

В первое двойное слепое РКИ было включено 554 больных с функциональной диспепсией, которых распределяли в группу приема итоприда (по 50, 100 или 200 мг 3 раза в сутки) или плацебо. Через 8 недель терапии оценивали 3 основных показателя эффективности: изменение тяжести симптомов функциональной диспепсии (по оценке с помощью шкалы Leeds Dyspepsia Questionnaire, изменение оценки больными общей эффективности терапии (доля больных, у которых терапия приводила к исчезновению симптомов или существенному уменьшению их выраженности), а также по изменению выраженности болей и чувства наполнения желудка по 5-балльной шкале.

Через 8 недель в группе плацебо у 41% отсутствовали симптомы функциональной диспепсии, в то время как в группах приема итоприда по 50, 100 или 200 мг достигало 57, 59 и 64% соответственно (p<0,05 для всех сравнений между группой плацебо и группами приема разных доз итоприда). Следует отметить, что выраженность симптомов статистически значимо уменьшалась во всех группах, включая группу плацебо. Причем результаты анализа свидетельствовали о том, что преимущество приема итоприда по сравнению с плацебо достигает лишь пограничной статистической значимости даже при использовании доз итоприда 100 и 200 мг, в которых были установлены наиболее выраженные различия.

Так, изменение по шкале выраженности симптомов в группе приема итоприда по 100 мг, группе приема итоприда по 200 мг и группе плацебо достигало ?6,24; ?6,27 и ?4,50 (p=0,05). Результаты анализа комбинированного показателя выраженности боли и чувства наполнения желудка также свидетельствовали о пограничной статистической значимости улучшения при использовании итопирида по сравнению с плацебо (число больных с ответной реакцией достигало 73 и 63% соответственно; p=0,04). Следует отметить, что в ходе выполнения этого исследования было отмечено статистически значимое увеличение концентрации пролактина в крови при приеме итоприда по 100 и 200 мг 3 раза в сутки по сравнению с плацебо (в группе плацебо и группах приема итоприда по 100 и 200 мг 3 раза в сутки концентрация пролактина увеличивалась на 5,1; 16,4 и 20,7% соответственно). Такое повышение концентрации пролактина связывают со стимуляцией центральных дофаминергических рецепторов.

Таким образом, результаты наиболее крупного исследования по оценке эффективности применения итоприда для лечения больных с функциональными диспепсиями свидетельствуют лишь о пограничной статистической значимости различий между эффектами итоприда и плацебо, а небольшая продолжительность исследования ограничивает возможности определенного суждения об эффективности и безопасности такой терапии.

Кроме того, эффективность приема итоприда для лечения функциональных диспепсий позднее изучалась в ходе выполнения еще двух достаточно крупных РКИ III фазы, в которые в целом было включено 1170 больных [2]. Это были два сходных плацебо-контролируемых РКИ, одно из которых было международным, а другое выполнялось в Северной Америке. В исследования включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом ФД в отсутствие (по данным эндоскопического исследования) любого органического заболевания желудочно-кишечного тракта. У всех больных отсутствовал Helicobacter pylori, а частота эпизода изжоги не должна была превышать 1 раза в неделю. Больных распределяли в группу приема итоприда по 100 мг 3 раза в сутки или группу плацебо. Для оценки эффективности терапии использовали следующие основные комбинированные показатели: 1) оценка по шкале общего восприятия больных эффективности терапии (global patient assessment); 2) оценка по шкале Leeds Dyspepsia Questionnaire. Выраженность симптомов оценивали через 2, 4 и 8 недель после начала терапии.

Результаты исследования свидетельствовали о сходной частоте ответной реакции на прием исследуемых препаратов в обоих исследованиях (45,2 и 45,6% и 37,8 и 35, 4% соответственно; p>0,05 для всех сравнений). Пограничное статистически значимое преимущество приема итоприда по сравнению с плацебо отмечалось по шкале Leeds Dyspepsia Questionnaire только в международном РКИ (частота больных с ответной реакцией по этой шкале достигала 62,0 и 52,7% соответственно; p=0,04), но не в РКИ, выполнявшемся в Северной Америке (частота больных с ответной реакцией по этой шкале достигала 46,9 и 44,8% соответственно; p>0,05). Тем не менее безопасность и переносимость итоприда по сравнению с плацебо была сходной, и в данном случае за исключением более частого увеличения концентрации пролактина в крови, которое в группах итоприда отмечалось у 18 из 579 больных, а в группах плацебо лишь у 1 из 591 больного.

Таким образом, результаты этих двух хорошо организованных и достаточно крупных исследований в целом свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между приемом итоприда и применением плацебо по влиянию на частоту симптомов функциональной диспепсии. Причем в ходе выполнения всех анализируемых РКИ отмечалось статистически значимое увеличение числа больных, у которых повышалась концентрация пролактина в крови, что при длительной терапии, по-видимому, может иметь клиническое значение.

Вывод

Имеющиеся в настоящее время доказательные данные свидетельствуют о недостаточной эффективности применения итоприда для уменьшения симптомов функциональной диспепсии у достаточно широкого круга больных с таким заболеванием.

Литература

  1. Holtmann G., Talley N.J., Liebregts T., et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med 2006;354:832—840.
  2. Talley N.J., Tack J., Ptak T., et al. Itopride in functional dyspepsia: results of two phase III multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Gut 2008;57:740—746.