ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Терапия хронического гепатита В у пациентов с потенциальным риском почечной дисфункции

Маевская М.В.
16 Декабря 2013

Профессор Драпкина О.М.: – В нашей секции гастроэнтерологической следующая лекция, которую сделает профессор Маевская Марина Викторовна - «Терапия хронического гепатита B у пациентов с потенциальным риском почечной дисфункции».

Профессор Маевская М.В.: – Дорогие коллеги! Не нужно никому, кто занимается клинической практикой заболеваний печени, напоминать о том, что печень и почки находятся в очень тесных взаимоотношениях. И когда мы сталкиваемся с какими-то системными проблемами, с системным воспалительным ответом, с сепсисом, либо с нашими гепатологическими пациентами, у которых развивается острая, либо тяжёлая хроническая печёночная недостаточность, мы всегда боимся присоединения почечной недостаточности, поскольку эти 2 органа работают в тесном содружестве.

Если говорить о теме сегодняшнего нашего доклада, о вирусе гепатита B и повреждении почек, о тех проблемах, которые возникают у наших пациентов, то имеет смысл выделить 3 аспекта, в которых актуальна данная проблема - вирус гепатита B и риск повреждения почек.

Первый аспект проблемы связан с тем, что вирус гепатита B может сам по себе вызывать повреждение почек, и это происходит на фоне различных патофизиологических изменений. Самая частая форма, которая ассоциирована с хронической инфекцией вирусом гепатита B – это мембранозная нефропатия. Также встречается мембранопролиферативный гломерулонефрит – это иммунокомплексное поражение, которое в состав иммунных комплексов входит HBs-антиген. Кроме того, вирус гепатита B ассоциирован с таким системным заболеванием, как узелковый полиартериит, и чуть дальше я покажу слайд, который проиллюстрирует важность этой проблемы. Почти 20% пациентов с узелковым полиартериитом имеет хроническую почечную недостаточность. Второй аспект заключается в том, что пациенты с почечной недостаточностью на заместительной почечной терапии, - либо речь идёт о программном гемодиализе, либо о трансплантации почки, - чаще инфицируются вирусом гепатита B. И эта проблема имеет клиническое значение. И третий аспект – пациенты с декомпенсированным циррозом печени, включая его вирусную природу, подвержены риску развития почечной недостаточности, которая носит название гепаторенального синдрома. В данной ситуации этиология цирроза печени не имеет никакого значения. Важна стадия заболевания и осложнения портальной гипертензии.

Сейчас я более подробно хочу остановиться на первом аспекте нашей проблемы – это на непосредственном поражении почек, которое ассоциировано с вирусом гепатита B. И в наиболее частой форме, которая встречается, это мембранозная нефропатия взрослых, потому что описана эта патология очень хорошо у детей. И следует сказать, что ещё в 1971-м году, то есть практически 30 лет назад была первая статья, опубликованная в таком очень известном журнале, как «New England Journal of Medicine», в 91-м году, посвящённая данной проблеме. Исследовались пациенты, у которых чётко совершенно была выявлена ассоциация вируса гепатита B с мембранозной нефропатией. У них были исключены все другие самостоятельные заболевания почек. И у пациентов проводился анализ эффективности терапии преднизолоном и интерфероном Альфа, а в качестве параметров, которые изучались, оценивался уровень альбумина плазмы и белок мочи, то есть степень протеинурии. И было показано, что лечение преднизолоном, которое далее продолжалось, сначала пациенты получали короткий курс лечения преднизолоном, затем стандартным интерфероном Альфа, никакой статистически достоверной разницы в концентрации альбумина плазмы или в степени протеинурии не наблюдалось. Но уже в тот период времени было отмечено, что преднизолон приводит к увеличению вирусной нагрузки. И влияние этих двух форм лечения на уровень креатинина, и на скорость клубочковой фильтрации, на тот показатель, который сейчас очень активно и широко используется для оценки функций почек, тоже статистически значимой достоверности выявлено не было. Но в настоящее время наступила другая, новая эра в лечении гепатита B – это эра аналогов нуклеозидов, нуклеотидов или ещё их можно назвать ингибиторами полимеразы. Это привело к тому, что гораздо больше пациентов стало лечиться от гепатита B, поскольку эти препараты очень удобны в приёме, это препараты для перорального приёма. Доза этих препаратов рассчитана так, что приём производится 1 раз в день, побочных действий у этих препаратов мало, стадия заболевания не влияет на решение врача об их назначении, и курс лечения проводится длительно. И всё это, конечно, сопряжено с изучением различных, может быть, не столь явно и быстроразвивающихся побочных действий, как это наблюдается при лечении интерфероном.

В 2011-м году в журнале, который называется «Journal Gepatology», это, так сказать, журнал, который является печатным органом европейской ассоциации по изучению печени, был опубликован обзор о действии ингибиторов полимеразы, или аналогов нуклеозидов, как нам более привычно, на почечную функцию у пациентов с гепатитом B. В качестве основной группы исследования были выбраны пациенты с моноинфекцией гепатита B, их разделили в свою очередь на подгруппы. Это подгруппа пациентов, которым вообще, не проводилось никакое лечение, пациенты, которые получали ламивудин, адефовир, энтекавир и тенофовир. У нас на рынке есть ещё один препарат из данной группы – это препарат телбивудин, но он в данный обзор не включался. А в качестве группы сравнения были выбраны пациенты с ВИЧ-инфекцией, но интересно то, что препарат тенофовир входил в одну из групп лечения в составе, как основной препарат в схеме антиретровирусной терапии. И во второй группе был препарат зидовудин.

И как видно на данном графике, у всех пациентов, которые получили аналоги нуклеозидов, и у тех пациентов, которые не лечились, есть изменения в скорости клубочковой фильтрации. Изменения, которые направлены на её уменьшение. Если посмотреть на этот график, то чёрные кружки отражают истинный показатель, и голубые отражают тот показатель, который математически моделирован, и это та прогностическая величина, которая так широко сейчас используется в медицине. Очень чётко видно, что у не леченых пациентов наблюдается более значительное влияние на функцию почек, на скорость клубочковой фильтрации, и в сравнении с теми пациентами, которые получали терапию одним из аналогов нуклеозидов, но все они, в той или иной степени, оказывают влияние на почечную функцию. И иногда это бывает актуально, потому что сам по себе вирус B может, как известно, оказывать влияние на функцию почек и вызывать вирус-ассоциированные поражения паренхимы почек. И известно, что доза адефовира лимитирована его почечной токсичностью, и тенофовир тоже обладает способностью вызывать повышение уровня креатинина.

Если мы посмотрим на группу сравнения, на ВИЧ-инфицированных пациентов, то видно, что самые серьёзные нарушения в этом показателе наблюдались у тех пациентов, которым в схему антиретровирусной терапии был включён тенофовир.

Что же получено относительно телбивудина, препарата, который был не включён в тот анализ, мета-анализ, который я только что представила? В 2012-м году опубликованы результаты небольшого исследования, в котором телбивудин применялся у пациентов с нефритом ассоциированным с вирусом гепатита B. Он применялся не в качестве иммунотерапии, он применялся в комплексной терапии вместе с иммуносупрессией. Количество пациентов было небольшим, и вообще, эта встречается патология не столь часто в гепатологической практике. Но, тем не менее, видно, что и уровень креатинина и суточная протеинурия, на протяжении двухлетнего периода наблюдения и лечения этих пациентов, имели чёткую тенденцию к снижению. И как я обещала, хочу продемонстрировать слайд с узелковым полиартериитом, и показать, что хроническая почечная недостаточность у этих пациентов, практически у каждого пятого, служит причиной их смерти. Этот слайд был представлен на прошлогодней конференции «Хочу всё знать о вирусных гепатитах», профессором Абдурахмановым. И второй слайд, который очень чётко показывает, что иммуносупрессивная терапия в комбинации с противовирусной терапией, положительно влияет на 5-летнюю выживаемость данных пациентов. Поэтому применение аналогов нуклеозидов и выбор препарата с менее выраженным влиянием на почечную функцию очень актуален в данной ситуации.

И чтобы резюмировать то, о чём я сейчас говорила, хочу акцентироваться на том, что связь вируса гепатита B с поражением почек была впервые описана десятилетия назад, выделены основные формы, которые наиболее часто встречаются. Все ингибиторы полимеразы вируса гепатита B оказывают влияние на скорость клубочковой фильтрации. И один препарат – телбивудин, оказывает позитивное влияние на этот показатель, приводя не к уменьшению, а к его приросту.

Второй аспект – это пациенты с почечной недостаточностью на заместительной терапии. Хочу представить результаты, которые получены профессором Зубкиным, занимающимся проблемой гемодиализа, трансплантацией почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью, и в том числе вирусными инфекциями у этих пациентов. И по данным, которые представлял профессор Зубкин, видно, что проблема вирусных гепатитов в данной популяции актуальна. Практически половина пациентов инфицирована либо вирусом B, либо вирусом C, либо комбинацией этих двух вирусов, и только чуть больше 50% пациентов не имеют данной проблемы. И данный слайд говорит о том, что это весьма актуально, поскольку выживаемость пациентов, реципиентов почечного трансплантата, отличается в зависимости от того, есть у них инфекция вирусом гепатита B или этой инфекции нет. А вот противовирусное лечение, в частности назначение ламивудина этим пациентам привело к тому, что выживаемость их практически такова, какова выживаемость трансплантируемых пациентов без вирусной инфекции. Пациенты, которые не получают противовирусной терапии, достоверно живут меньше.

И резюмируя этот аспект, следует помнить о том, что вирус гепатита B отрицательно влияет на выживаемость реципиентов почечного трансплантата, а противовирусная терапия, - и в данной ситуации она проводится и должна проводиться только аналогами нуклеозидов, - эту ситуацию меняет в положительную сторону.

И наконец, третий аспект данной проблемы – это пациенты с декомпенсированным циррозом печени, включая его вирусную природу, подвержены риску развития почечной недостаточности. В данной ситуации это чисто гемодинамическое расстройство, которое следует отнести к осложнениям портальной гипертензии. В результате этого развивается спланхническая вазодилатация, почки отвечают на это вазоконстрикцией и снижением артериального кровотока, и преренальной почечной недостаточностью. Эта проблема в нашей клинической практике наблюдается практически у каждого пятого больного, и как видно на этом графике, влияет отрицательно на выживаемость пациентов.

Вот очень короткое клиническое наблюдение. Пациентка с вирусным циррозом, с декомпенсацией функции печени поступает в клинику, и среди лабораторных её показателей обращает внимание повышение уровня креатинина. У неё не изменён мочевой осадок, есть признаки портальной гипертензии. Мы расцениваем это состояние, как гепаторенальный синдром второго типа, и решаем вопрос о лечебной тактике. Это симптоматическая терапия включения пациентки в лист ожидания трансплантации печени и противовирусная терапия. Какой препарат выбрать? В данной ситуации и согласно международным рекомендациям, предпочтителен препарат телбивудин. Почему? Я скажу чуть позже.

Эффект телбивудина, оказываемый на скорость клубочковой фильтрации, изучался, это был субанализ очень большого исследования Globe, который продолжался 2 года, и потом эти пациенты продолжали наблюдаться. И по данным этого исследования, где препаратом сравнения служил ламивудин, видно, что скорость клубочковой фильтрации у пациентов на телбивудине за период длительного наблюдения не уменьшается, а увеличивается.

Ещё была подгруппа пациентов, которая имела уже опыт противовирусной терапии. Их делили, в свою очередь, на подгруппы, комбинировали телбивудин с тенофовиром, и ламивудин с тенофовиром. Видно, что обе схемы приводят к значительному снижению уровня вирусной нагрузки, но только телбивудин способствует улучшению функции почек за счёт увеличения прогнозируемого показателя скорости клубочковой фильтрации.

Хорошо известно, что при длительном применении аналогов нуклеозидов, возникает риск развития резистентности, и это действительно серьёзная проблема.

Если остановиться на эффективности препаратов различных аналогов нуклеозидов, то она приблизительно одинакова у телбивудина, энтекавира, адефовира, и даже у ламивудина, что хорошо видно на Н-антиген-негативных пациентах. Но проблема резистентности требует решения, и для этого решения предполагается тактика «дорожной карты». Когда мы находимся в точке A, должны попасть в точку B, в данной ситуации речь идёт о пациентах с гепатитом B. Показанием к лечению служит высокая вирусная нагрузка, активность заболевания и фиброз, как минимум 2 балла, а цель наша – улучшить качество жизни пациента и исправить его жизненный прогноз. Для этого существует противовирусная терапия. Для того, чтобы она была успешной, мы должны очень внимательно опираться на те ориентиры, которые существуют в данной схеме «дорожной карты». И это варианты ответа на лечение, и в первую очередь, анализ вирусологического ответа.

Принцип «дорожной карты» основан на том, что через 24 недели лечения оценивается ранний вирусологический ответ. И если уровень вирусной нагрузки падает до практически неопределяемого уровня, то лечение выбранным препаратом можно продолжать. Что же касается телбивудина? Если, согласно принципу «дорожной карты» через 24 недели от начала терапии, у пациента уровень вирусной нагрузки падает до неопределяемого, то риск развития резистентности, в течение первого года лечения по данным анализа, дополнительного анализа исследования GLOBE равен 0, он не наблюдался ни у одного из пациентов. Через 2 года он не превышает 2%. Поэтому правильное обращение с препаратом приводит к очень хорошему эффекту.

И в заключение хочу сказать, что вирус гепатита B ассоциирован с риском повреждения почек. Лечение гепатита B, согласно принципу «дорожной карты», сопряжено с низким риском развития резистентности, при использовании любого аналога нуклеозидов. А телбивудин можно считать препаратом выбора в лечении пациентов хроническим гепатитом B, с риском вовлечения в патологический процесс почек и длительное его применение, согласно принципу «дорожной карты», сопряжено с развитием резистентности через 2 года, риск, который составляет не более 2%.