ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Цитохром P450 и фармакокинетика лекарственных средств

Драпкина О.М.
16 Декабря 2013

strong>Академик Ивашкин В.Т.: – Оксана Михайловна, у Вас есть возможность выступить со своим сообщением «Цитохром Р450 и фармакокинетика лекарственных средств». Пожалуйста!

Профессор Драпкина О.М.: – Мне сегодня выпало говорить о цитохроме Р450 и о межлекарственных возможных взаимодействиях. И, в основном, я буду, сразу скажу, касаться вопроса взаимодействия ингибиторов протонной помпы и клопидогреля. Много публикаций на эту тему. В общем-то, все равно не до конца все ясно, но я попробую представить свою точку зрения на эту проблему.

Итак, если мы говорим о лекарственных взаимодействиях, то мы можем или должны сначала, по-видимому, дать определение, что лекарственные взаимодействия – это изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарственных средств (ЛС) при одновременном или последовательном их применении.

И как вообще в жизни все взаимодействия можно разделить, так же и лекарственные взаимодействия, на:

  • сенситизирующее действие;
  • аддитивное действие;
  • те моменты, когда происходит суммация действия;
  • и потенцирование эффектов.

Это все относится к классу синергизма, когда происходит содружественная реакция лекарственных средств, или антагонизм.

Виды лекарственных взаимодействий также делятся согласно клинической фармакокинетике на:

– фармацевтические, что подразумевает различные взаимодействия вне организма;

– фармакокинетические – это изменение фармакокинетических характеристик лекарственных веществ;

– фармакодинамические, когда происходит изменение одного из применяемых препаратов.

Все препараты, которые применяет наш пациент, которые мы с вами применяем, проходят один и тот же путь. Это две фазы.

I фаза – это фаза окисления. И как раз здесь большую роль, или основную роль берет на себя система цитохрома Р450.

И II фаза, в которой тоже можно выделить несколько таких подфаз, заканчивающихся метилированием и конъюгацией с различными веществами, представленными на слайде.

Надо сказать, что система цитохрома Р450 – это система очень сложно устроенная, это система микросомального окисления. Если, или благодаря, этой системе мы продолжаем жить и живем долго, и стремимся к тому, чтобы наши пациенты жили долго, поскольку основной путь детоксикации и метаболизма лекарственных средств, и, кроме того, это основной путь и основная возможность сделать вещества растворимыми и вывести их из организма.

Основная локализация – печень, хотя эта система представлена в некоторых других органах. И, как я уже сказала, основная задача – это сделать сложноустроенные системы, сделать вещества менее токсичными и лучше растворимыми для того, чтобы они вывелись почками.

Я попытаюсь коротко проиллюстрировать, как же работает цитохром Р450. Это мощная система. Она настолько мощна, что она может разорвать атом кислорода, т.е. О2, разделить его на два электрона, и один электрон вставить в ксенобиотик, или в препарат, который плохо растворим. Так вот, у нас есть плохо растворимое вещество, или ксенобиотик, есть кислород О2, и есть универсальный восстановитель НАДФ + Н+. Вот этот Н+ нужен тоже для того, чтобы был дан дополнительный протон. И в результате трансформации через систему цитохрома Р450 мы видим, что в результате этой реакции образуется вода, окисленный восстановитель НАДФ и уже ксенобиотик, в которой встроен протон и электрон кислорода. Этот ксенобиотик уже может выводиться, будучи растворимым веществом.

Основную работу в этом большом семействе, состоящем из различных изоформ цитохрома Р450, конечно, основная работа приходится на CYP3А4, это практически 34%. Но я сегодня в большей степени остановлюсь на той изоформе, которая отвечает за 8% метаболизма и ингибитора протонной помпы, в большинстве своем тоже метаболизируется тоже с помощью цитохрома и его изоформы CYP2С19. Он тоже метаболизируется с помощью цитохрома и его изоформы CYP2C19.

Его особенности таковы, что он составляет немного, всего лишь около 1% от пула цитохромов печени, при этом, как было показано в предыдущем слайде, он метаболизирует около 8% лекарственных препаратов. Для него характерен генетический полиморфизм и его метаболизм изучен, в основном, на омепразоле, поэтому два последующих слайда, они будут представлять кинетику и превращение омепразола. Изученные есть работы с другими субстратами, которые представлены на данном слайде. Но вот для нашей клиники, конечно, наибольший интерес представляет метаболизм варфарина, поскольку таких пациентов становится все больше с фибрилляцией предсердий, пропранолола и ингибиторов протонной помпы.

Итак, мы можем сказать, или смоделировать ситуацию, что есть три возможных схемы межлекарственных взаимодействий.

Первая – когда лекарство и второе лекарство, которое, является индуктором цитохрома (например, фенобарбитал) приводят к ускорению метаболизма и уменьшению времени жизни в плазме крови вот того лекарства, которое изображено первым на данном слайде.

Вторая ситуация – когда к лекарству или с лекарством вместе употребляет человек ингибитор цитохрома (например, фторхинолоны). Это приводит к замедлению метаболизма и увеличению времени «жизни» в плазме крови.

Есть и такая ситуация, когда два лекарства метаболизируются в одной и той же изоформе системы CYP цитохрома Р450, лекарство 1 и лекарство 2, и в таком случае происходит замедление метаболизма обоих лекарств. Вот именно такую схему сегодня в большей степени я и рассмотрю.

Я уже сказала, что цитохром Р450 CYP2C19, его маркерный агент – омепразол, и поэтому очень хорошо изучено влияние омепразола на систему цитохрома Р450. Известно, что он ингибирует, что он индуцирует и метаболизируется.

Есть разные омепразолы. Мы знаем правовращающие и левовращающие. Но на самом деле, несмотря на множество публикаций о том, что левовращающие изомеры обладают несколько другими свойствами и несколько другим метаболизмом. Цитохром Р450, а именно изоформа CYP2C19 повинна и в том, и в другом случае метаболизма омепразола – и правовращающего, и левовращающего изомера, который мы знаем под названием эзомепразол.

Как я уже сказала, вклад генетических полиморфизмов важен. Это приблизительно 3% населения. Это приводит к тому, что концентрация омепразола увеличивается в плазме крови, и, соответственно, чем больше концентрация омепразола, тем больше риск лекарственных взаимодействий, например, с клопидогрелем, который также метаболизируется системой цитохрома Р450 именно изоформой CYP2C19.

Последние исследования доказали, что жизнь человека с острым коронарным синдромом тоже может зависеть от активности этого цитохрома, поэтому более тяжелый прогноз и более высокий риск тромбоза стента повторных инфарктов миокарда имеют люди со сниженным метаболизмом цитохрома Р450. В европеоидной расе это приблизительно 2%, и чуть больше таких медленных метаболизаторов у монголоидов.

Если теперь коснуться фармакокинетики клопидогрела, то тоже мы знаем, что это неактивное вещество, и для того, чтобы превратиться в активное тиольное производное клопидогрела, необходимо клопидогрелу к вот этому неактивному веществу пройти путь через печень, через систему CYP2C19, превращаясь на промежуточном этапе в 2-оксо-клопидогрел. И уже потом вот это тиольное производное может необратимо связываться с рецепторами на тромбоцитах, АТФ индуцированными.

Таким образом, получается, что фармакодинамическое взаимодействие клопидогреля, которое было проиллюстрировано несколько слайдов раньше, зависит не только от того, что нагружается одна и та же изоформа цитохрома, но и от дозы. Чем больше, например, доза омепразола или другого ингибитора протонной помпы, тем меньше доза активного метаболита клопидогреля, соответственно, тем больше риск развития тромбозов у данных пациентов.

Возникает вопрос: что делать? Можно не применять клопидогрел, например, у пациентов. Или стоит заменить клопидогрел аспирином. Можно не применять омепразол или заменить омепразол другими ингибиторами протонной помпы (ИПП). Мне кажется, на первые два вопроса, особенно, на первый вопрос, мы ответим отрицательно. Заменить или не применять клопидогрел невозможно, потому что статистика говорит о том, что стентов устанавливается все больше, ишемических болезней сердца с различными осложнениями тоже много. Поэтому все данные, вот одно из исследований – исследование CURE, показало, что все-таки применение двухкомпонентной тромбоцитарной терапии (клопидогрел + аспирин) снижает риск развития острого инфаркта миокарда на 31%. Такие же, или похожие данные были в исследовании АКАПРИ, когда было показано в самом начале, что клопидогрел настолько же эффективен, как и аспирин.

Второй вопрос: возможно ли клинически значимое взаимодействие между ИПП и аспирином? Оказывается, в 2011 году вышла работа, которая показала, что и между аспирином, и между ингибиторами протонной помпы тоже возможны клинические взаимодействия. И данное исследование продемонстрировало, что около 50 000 пациентов с острым инфарктом миокарда, если они принимали ИПП, риск острого инфаркта миокарда возрастал на 46%.

И, наконец, клопидогрел. Считается, особенно после исследования АКАПРИ, что клопидогрель столько же эффективен и как будто более безопасен. Но, тем не менее, даже эта чуть большая безопасность все равно ассоциируется в то, что есть риск развития гастродуоденальных язв. Риск особенно возрастает при комбинированном приеме клопидогреля и аспирина, в 7 раз он выше. И, соответственно, ИПП безусловно здесь могут помочь.

Целесообразность профилактического назначения ингибиторов протонной помпы доказана во многих исследованиях. Вот тоже статистика. ИПП на фоне применения нестероидных противовоспалительных препаратов снижает на 37% желудочно-кишечные кровотечения. И мы видим, что и низкие дозы аспирина у пациентов, которые мы, грубо говоря, прикрывали ингибиторами протонной помпы, также снижают риск кровотечений в среднем где-то на треть.

Таким образом, рекомендации, которые нам сейчас даются, говорят о том, что ИПП (не омепразол) показаны больным с установленными стентами в коронарные артерии, получающими клопидогрель, которые старше 65 лет, у которых в анамнезе была язвенная болезнь и которые имеют другие факторы повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений. Это, собственно говоря, та шкала CRUSADE, о которой сегодня говорил профессор Затейщиков. Было проведено много мета-анализов. И на самом деле сейчас в рекомендациях тоже это отдано на желание врача, какой ИПП выбрать, но, тем не менее, все-таки те приведенные на данном слайде мета-анализы говорят о том, что все-таки ИПП снижают активность клопидогреля и в меньшей степени влияют на кинетику цитохрома Р450 CYP2C19, именно рабепразол и пантопразол.

Эффект взаимодействия отмечен во многих работах. Я собрала несколько из них. Первое – исследование на 26 пациентах сначала это было, клопидогрел в нагрузочной дозе вместе с лансопразолом, приводило к тому, что концентрация клопидогреля снижалась на 13%.

Другое перспективное исследование – больные (их уже 300) с острым коронарным синдромом, после ангиопластики, клопидогрел с пантопразолом – статистически недостоверное уменьшение эффекта клопидогрела на тромбоциты.

И, наконец, ретроспективное исследование, пациентов – более 16 000, которые перенесли ангиопластику, клопидогрел с ИПП – тоже показало повышение риска достижения комбинированной конечной точки.

Следующее исследование – достаточно знаменитое исследование Ho и соавторов, тоже ретроспективное когортное исследование, пациенты с острым коронарным синдромом. За ними следили 3 года. В течение 3-х лет они получали клопидогрел. Было отмечено повышение смертности и повторные ОКС, т.е. инфаркты миокарда, в группе пациентов, которые получали ИПП вместе с клопидогрелем, на 25%.

В Канаде эти данные тоже получили подтверждение. Более 13 000 пациентов с ОКС. Повышение смертности было отмечено на фоне применения клопидогреля совместно с ИПП (это был омепразол) на 40%. Исключение составили больные, которые получали рабепразол и пантопразол, которые в меньшей степени влияли на CYP2C19, а также на фоне Н2-блокаторов тоже не было отмечено повышение смертности.

Кроме того, были работы, которые показывали изменения функции тромбоцитов, подавление функции тромбоцитов, на фоне применения клопидогреля вместе с аспирином и затем к этой комбинации добавлялся омепразол. Так вот у этих пациентов, которые получали омепразол, к 7-му дню отмечалось значительное повышение реактивности тромбоцитов. Таким образом, рабепразол и пантопразол – это те препараты, на мой взгляд, которые должны применяться пациентами с двойной антитромбоцитарной терапией.

И тоже несколько подтверждений. Исследование Sharara, которое решило поставить целью посмотреть: клопидогрель с рабепразолом или же клопидогрель с эзопразолом влияет ли на антиагрегантные свойства. Оказалось, что процент пациентов, у которых изменялась вазореактивность, был больше именно в группе клопидогреля с омепразолом.

И следующее исследование, последнее, на котором я остановлюсь. Исследователи поставили цель посмотреть влияние рабепразола на антиагрегантные свойства клопидогреля. Мы знаем рабепразол, как препарат париет, оценивающийся в нашей клинической практике. Оценивался индекс реактивности тромбоцитов. И оказалось, когда посмотрели, сравнили группу с плацебо, группу с омепразолом и группу с рабепразолом, что изменений нет, т.е. изменения статистически недостоверны. Однако когда посмотрели и оценили пациентов, которые ответили хорошо на терапию клопидогрелем, оказалось, что в группе рабепразола вот это вот изменение индекса реактивности тромбоцитов было практически таким же, как в плацебо. А вот в омепразоле это было – 43,2%. Маленькая цифра (–47,3% и –43,2%), однако она имела статистически достоверную характеристику, что говорило о том, что в группе омепразола действительно индекс реактивности тромбоцитов изменен.

Таким образом, если к нам поступает пациент с двойной тромбоцитарной терапией, то в первую очередь следует оценить риск действия нестероидных противовоспалительных средств и антитромбоцитарных препаратов. Мы их делим на пациентов высокого риска, умеренного риска и низкого риска, когда нет факторов риска. Итак, высокий риск. Осложненная язва в анамнезе, множественные факторы риска. Умеренный риск – это возраст старше 65 лет, высокая доза НПВС.

И соответственно, резюмируя все эти рекомендации, я предлагаю такую схему. ИПП при приеме антитромбоцитарных средств, еще раз хочу сказать – рабепразол, париет, назначать стоит всем больным с анамнезом язвенных осложнений, без кровотечения, лицам с анамнезом желудочно-кишечного кровотечения, всем тем, кто в данный момент получает двойную антитромбоцитарную терапию, сопутствующую антикоагулянтную терапию и имеет один из факторов риска, например, возраст, лечение ГКС или имеющие проявления гастроэзофагиальной рефлюксной болезни.

Что такое – пациент XXI столетия? В основном мы имеем дело с пациентами старше 65 лет. И вот что представляет из себя этот пациент? У этого пациента заблокировано практически все, что только можно заблокировать. С помощью блокаторов кальциевых каналов, и бета-блокаторов, и средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, мы заблокировали соответствующие рецепторы. Аспирин и клопидогрел – это циклооксигеназа и тромбоциты, тоже заблокированы. Не дай Бог, если эти пациенты еще тучные, и не дай Бог, если он применяет препараты, которые снижают уровень орлистата (ингибитор панкреатической липазы). ГМК-КоА-редуктаза с помощью розувастатина тоже заблокирована, метформином заблокирована. Поэтому более 50 пациентов, которые приходят к нам старше 6о лет, принимают более 5 препаратов. Соответственно, лекарственные взаимодействия здесь неизбежны. И конечно, в этом случае лучше выбрать то лекарственное средство, которое не будет или будет в меньшей степени вмешиваться в работу цитохрома Р450. И поэтому в этом течении между Сциллой и Харибдой у пациента с двойной антитромбоцитарной терапией или даже с одинарной тромбоцитарной терапией с одной стороны – язва и кровотечения, с другой стороны – уменьшение коронарных событий, наверно, помощь может составить рабепразол (париет). Спасибо за внимание!