ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Что первично: НАЖБП или инсулинорезистентность?

16 Декабря 2013

Академик Ивашкин В.Т.: – Сейчас мы переходим к демонстрации клинических наблюдений, и здесь у нас два очень интересных сообщения. Во-первых, Ольга Николаевна Корнеева. Я передаю ей возможность сделать сообщение о том, «Что первично: НАЖБП или инсулинорезистентность?»

К.м.н. Корнеева О.Н. – Уважаемые коллеги! Мое сообщение посвящено актуальной такой теме – острой неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и инсулинорезистентности. Следует сказать, что сейчас ожирение переживает свой бум, наблюдается эпидемия ожирения, в то же время и растет число пациентов с НАЖБП. И как видно из данного слайда, статистические данные демонстрируют, что у лиц с ожирением стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) намного выше, чем у популяции. Так, стеатоз диагностируется в общей популяции у 10-24%, НАСГ – у 2-3% населения. При ожирении более 90% лиц имеет НАЖБП и одну из ее форм – НАСГ – имеет 35% пациентов. Следует сказать, что стеатоз печени формируется при самом процессе увеличения веса, независимо от того, превышает ли индекс массы тела (ИМТ) нормальные значения или нет. И конечно же, сейчас уже не секрет, что ожирение, особенно висцеральный его тип, когда жир откладывается в области живота, связан с инсулинрезистентностью.

Что же такое – резистентность к инсулину? Это адаптивная реакция, которая была не случайно придумана, скажем так, в нашем организме, и она заключается в поддержании уровня инсулина выше его нормальных значений для обеспечения нормогликемии. И необходимость в такой компенсаторной гиперинсулинемии возникает при нарушении процесса усвоения глюкозы тканями. Однако следует сказать, что резистентность к инсулину заключается не только в процессах усвоения глюкозы. Страдает прежде всего липидный обмен, о котором мы поговорим сегодня более подробно. Развивается активный липолиз в условиях инсулинорезистентности, и этот липолиз происходит в висцеральной жировой ткани, из которой активно секретируются в портальный кровоток свободные жирные кислоты, так называемая теория липотоксичности, которая и обуславливает развитие в дальнейшем НАЖБП. Следует сказать, что резистентность к инсулину наблюдается как на уровне периферических тканей (это мышцы и жировая ткань), так и на уровне печени.

Инсулинорезистентность может быть как причиной, так и следствием НАЖБП. И справедливо отметил В.Т. Ивашкин, что это такая логическая, можно сказать, дилемма: что было раньше – курица или яйцо. В рамках теории липотоксичности инсулинорезистентность служит первопричиной развития НАЖБП именно за счет поступления в печень большого количества свободных жирных кислот. В то же время, НАЖБП может вызывать, но чаще она усиливает и потенцирует инсулинорезистентность за счет патологии инсулинового рецептора, и не только его, но и других цепей сложной системы передачи сигналов инсулина.

Здесь представлена клетка. Мы видим рецептор к инсулину, который состоит из двух субъединиц: α – она реагирует с инсулином вне клетки, и β – субъединица, которая уже связана со вторичными мессенджерами, субстратами инсулинового рецептора 1-го и 2-го типа. Рецептор к инсулину представляет собой тирозинкиназу. Посредством аутофосфорилирования активируются различные пути, в частности, путь PI-3-K (фосфоинозитол-3-кеназа), за счет которого и происходит транспорт глюкозы внутрь клетки, так как приходит в свое активное рабочее состояние транспортер глюкозы GLUT4. При висцеральном ожирении за счет активного липолиза свободных жирных кислот (СЖК) и провоспалительных цитокинов, сейчас уже доказано провоспалительное действие клеток висцерального жира, в частности, TNF-α, они влияют на субстраты инсулинового рецептора и тем самым блокируется путь PI-3-K, в результате чего блокируются эффекты, которые оказывает этот путь на обмен глюкозы, и глюкоза не может войти в клетку. Таким способом развивается инсулинорезистентность, т.е. чрезмерное количество висцеральной жировой ткани блокирует инсулиновый сигнал и приводит к тому, что инсулиновые рецепторы становятся нечувствительны к инсулину, и его биологическая роль извращается.

В результате, печень в условиях инсулиновой резистентности начинает активно синтезировать жирные кислоты, триглицериды, ускоряется липолиз, но уже в жировой ткани. Кроме того, в печени происходят все те процессы, которые приводят пациента с висцеральным ожирением к сахарному диабету: стимулируется глюконеогенез и подавляется гликолиз и синтез гликогена.

Представлена достаточно сложная схема, которая отражает, что инсулиновая резистентность, или резистентность к инсулину, приводит к тому, что печень у нас становится перегруженной жирными кислотами. Это за счет того, что синтезируются активные жирные кислоты в печени, снижается окисление жирных кислот, активно идут жирные кислоты в печень из висцеральной жировой ткани и, кроме того, жир, который в составе хиломикронов попадает к нам в печень, также перегружает печень свободными жирными кислотами.

Данные процессы приводят к тому, что печень не в состоянии метаболизировать путем β-окисления СЖК, включается перекисное окисление липидов, в результате чего в большом количестве продуцируются активные формы кислорода, возникает оксидативный стресс, и именно эти факторы приводят к фосфорилированию субстрата инсулинового рецептора, о чем мы говорили на предыдущем слайде, тем самым, опять запускается резистентность к инсулину, т.е. возникает своеобразный порочный круг, и уже определить у пациента, что первично, достаточно сложно. Кроме того, доказано, что макрофаги висцеральной жировой ткани обладают провоспалительной активностью. Также в жировой ткани найдены и CD-8 + Т-лимфоциты, которые активно выделяют провоспалитеные цитокины и, тем самым, в печень в состоянии жировой дистрофии уже может переходить и в следующую стадию с развитием у пациентов НАСГ и других последствий, к которым ведет НАЖБП.

Конечно, на этом слайде не представлен обмен липидов, липопротеинов в условиях инсулиновой резистентности, но следует сказать, что активизируется ЛП-липаза и липопротеиды очень низкой плотности переходят в липопротеиды низкой плотности, они становятся мелкими и плотными, давая тем самым основу для формирования атеросклеротических процессов.

Перейдем от теории к практике, потому что теоретическая основа должна находить свое отражение в нашей повседневной работе.

Пациентка Н., 38 лет, поступила к нам в клинику с жалобами на слабость, головную боль при подъемах АД до 200/110 мм рт.ст. и боль и тяжесть в правом подреберье после приема жирной пищи.

Из анамнеза известно, что она всегда имела избыточный вес. С 23-х лет она страдает ожирением. Об этом мы можем судить по расчету ИМТ, который у нее превышал 30 кг/м2. И с 32-х лет у пациентки отмечается повышение АД. Впервые это было зафиксировано во время беременности. В дальнейшем пациентка отмечала прогрессирующий набор массы тела.

При осмотре пациентки, она была женщиной небольшого роста, при этом она весила 92 кг, ИМТ составлял 37 кг/м2. У пациентки имелось морбидное ожирение, абдоминальный тип ожирения. Обхват талии составлял 113 см, в то время как норма для женской талии – 80 см. У пациентки отмечалось расширение границ сердца влево, левая граница по срединноключичной линии, что, возможно, указывало на гипертрофию миокарда левого желудочка, акцент второго тона над аортой, и АД=180/100 мм рт.ст. Печень была увеличена (+2 см) от края реберной дуги по правой срединноключичной линии, и определялась болезненность в правом подреберье.

Конечно, уже зная, что ожирение связано с НАЖБП, мы можем подразумевать уже при осмотре о наличии НАЖБП у пациентки. И эта пациентка не является какой-то единичной, это частый случай в нашей практике. В 2010 году было проведено крупное исследование DIREG, главным исследователем являлся В.Т. Ивашкин, главным координатором – Драпкина О.М. И было выяснено, что у трети пациентов, которые первично обратились к врачу амбулаторно-клинического звена, отмечалось наличие НАЖБП. При этом 80% имело стеатоз и у 17% определялся НАСГ.

Выборка пациентов, которые находились на лечении в клинике пропедевтики внутренних болезней с метаболическим синдромом, показала более высокие цифры. Это неслучайно. У пациентов с метаболическим синдромом в 100% случаях диагностируется НАЖБП, стеатоз – у 58%, НАСГ – у 42%.

Вернемся к нашей пациентке. У пациентки имелась атерогенная дислипидемия с повышением общего холестерина, липопротеидов низкой плотности. Повышен был и уровень триглицеридов. У пациентки повышены были уровни сывороточных трансаминаз, причем уровень АЛТ был повышен более, чем в 3 раза, что указывало на НАСГ в отсутствии вирусных маркеров.

У пациентки мы исследовали инсулиновый обмен. Инсулин натощак был повышен – 20 МкМЕ/мл. Повышен был уровень С-пептида. У пациентки глюкозотолерантный тест указывал на то, что имелось нарушение толерантности к глюкозе, и при расчете индексов инсулинорезистентности, они также свидетельствовали об уже сформировавшемся у пациентки синдроме инсулиновой резистентности.

При УЗИ брюшной полости определялся стеатоз печени, наличие холестером в желчном пузыре и билиарный сладж. Возможно, этим мы могли объяснить наличие болей в правом подреберье при употреблении жирной пищи.

Те данные, которые были получены при физикальном осмотре, подтверждались эхографическими показателями. Была выявлена гипертрофия миокарда левого желудочка, дилатация левого предсердия. У пациентки имелась сохраненная фракция выброса, однако уже мы могли говорить диастолической дисфункции по показателям тканевого допплера. Кроме того, у пациентки была повышена толщина кардиального жира, т.е. сердце ее было заключено в жировой панцирь толщиной 5 мм.

Гистологическое исследование печени, конечно же, мы проводим не всем пациентам с НАЖБП. Типичная картина для пациентов с НАСГ представлена на слайде. Это крупнокапельный стеатоз, имеются гепатоциты в состоянии баллонной дистрофии, нейтрофильная инфильтрация и фиброзная септа, которая видна на центральной части гистологической картинки.

Диагноз пациентки был сформулирован, как гипертоническая болезнь II ст. очень высокого риска, абдоминальное ожирение, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, НАЖБП, НАСГ, холестероз желчного пузыря и биллиардный сладж.

Какие же особенности имел данный клинический случай? В первую очередь, это молодая женщина, ей 38 лет, поэтому важно было сохранить социальную активность. Пациентка имела морбидное ожирение и без мероприятий по снижению веса все другие отходили на второй план. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета, пациентка имела высокие цифры АД с поражением органов-мишеней гипертрофии миокарда левого желудочка, нарушена толерантность к глюкозе. Кроме того, если говорить о НАЖБП, то у пациентки мы должны были применять меры по профилактике фиброза, так как имелся высокий риск развития фиброза печени у нашей молодой пациентки.

Напомню, что при естественном течении НАЖБП достаточно благоприятная ситуация наблюдается. Однако при наличии метаболического синдрома существуют клинические предикторы фиброза, которые представлены на слайде: избыточная масса тела, сахарный диабет, артериальная гипертензия, высокий уровень триглицеридов. Кроме того, доказано, что повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний при НАЖБП, у женщин – в 7 раз, по сравнению с мужчинами, у них – 3,5 раза. Таким образом, у пациентки мы должны были осуществлять терапевтическое влияние как на НАСГ, так и назначить липидоснижающую терапию.

И следует сказать, что в настоящее время, в XXI веке, сердечно-сосудистые заболевания – это не только мужская проблема. Женщины живут дольше, а следят за собой, возможно, и меньше, меньше знают о наличии у них сердечно-сосудистых заболеваний, часто врачи недооценивают клинические проявления ишемической болезни сердца. Поэтому в данном аспекте, конечно, мы не можем оставить без внимания повышенный уровень липидов у нашей пациентки. Однако назначить статийные препараты, которые доказали свою эффективность в профилактике сердечно-сосудистых событий, мы не могли на настоящий момент, так как уровень аланиновой трансаминазы у пациентки был повышен в 3 раза. Поэтому вставал вопрос о назначении препарата, который бы повлиял и на течение НАСГ, и параллельно бы улучшил бы ее липидный профиль. Пациентке мы назначили препарат «Резалют», но, конечно же, в первую очередь, была рекомендована диета, физическая активность, антигипертензивная терапия и терапия препаратом «Метформин», который бы профилактировал развитие сахарного диабета и снижал проявление резистентности к инсулину.

Препарат «Резалют» был исследован в крупном исследовании российском. Выборка составляла 600 человек, пациенты получали препарат. В дальнейшем оценивалось изменение лабораторных показателей липидного профиля, печеночных ферментов на протяжении 3-х месяцев. 61% женщин и 39% мужчин. Исследование возглавлял профессор Бакулин Игорь Геннадьевич.

И как представлено на слайде, исследователи доказали, что на фоне препаратов, которые включают в себя фосфолипиды, успеха можно достичь по отношению к сывороточным трансаминазам, и улучшались показатели триглицеридов, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности.

Известно влияние фосфолипидов при НАЖБП. Это мембраностабилизирующее действие, нейтрализация свободных радикалов. Кроме того, имеются данные о влиянии на синтез коллагена, т.е. на процесс, влияющий на фиброгенез, подавляется синтез воспалительных цитокинов, и последние данные говорят о том, что фосфолипиды влияют на окисление жирных кислот и накопление жирных кислот в гепатоцитах.

Здесь представлены данные работы, проведенной в Вашингтонском университете и опубликованные в журнале «Cell» в 2009 году, и было выяснено, что фосфатидилхолин является лигандом PPAR-α-рецепторов. Существует семейство внутриклеточных рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом PPAR-γ, PPAR-α и жирные кислоты, диета. Свободные жирные кислоты из висцерального жира, они также являются лигандами PPAR-α, но они блокируют действие PPAR-α, и тем самым, накапливаются жирные кислоты в печени и снижается их окисление в гепатоцитах. Было доказано на мышах, что фосфатидилхолин активизирует PPAR-α, связываясь с ними, и тем самым, активируются гены ферментов окисления жирных кислот и подавляется их транспорт в гепатоциты, т.е. сейчас мы имеем уже патогенетическую основу действия препаратов, содержащих фосфатидилхолин.

Дополнительные эффекты фосфолипидных препаратов: нормализация липидного обмена связана с воздействием и на PPAR-α-рецепторы, так как известно, что фибраты, гиполипидемические средства, также активируют PPAR-α и, тем самым, снижается уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Можно считать полезными для пациентов с инсулинорезистентностью и улучшение функции инсулиновых рецепторов, и передача трансмембранного сигнала в инсулиновых клетках мишени.

И в заключение резюмирую, что сейчас наблюдается высокая распространенность НАЖБП. Инсулинорезистентность может быть как причиной, так и следствием НАЖБП. Пациенты с НАЖБП имеют повышенный риск как сердечно-сосудистых событий, так и развития фиброза печени. Бывают случаи в клинической практике, что мы не можем пациентам назначить статины из-за увеличения уровня сывороточных трансаминаз при наличии НАСГ. И в этих случаях мы можем назначать препараты, которые влияют и на функцию печени, и на обмен липидов при НАЖБП – препараты фосфолипидов нового поколения, в частности, «Резалют».

Профессор Драпкина О.М.: – Спасибо большое, Ольга Николаевна! Пока готовится к представлению следующего клинического наблюдения Алексей Владимирович, я хочу задать Вам вопрос, Ольга Николаевна. Правильно ли поняла я и наши коллеги, которые нас сегодня смотрят, что, например, у пациента с низким сердечно-сосудистым риском, но у которого есть какие-то противопоказания, например, повышенный уровень трансаминаз, или он алкоголик (обычно у алкоголиков как раз сердечно-сосудистый риск, как не обидно, он не очень высокий). Так вот, в таких случаях можем ли мы назначить «Резалют» или все-таки это не является препаратом для того, чтобы снижать холестерин, как вот здесь Вы бы ответили на этот вопрос? Т.е. пациент низкого сердечно-сосудистого риска, но с высоким холестерином, что будете делать?

К.м.н. Корнеева О.Н. – Если у нас есть ограничения по поводу назначения статинов, как правило, с низким сердечно-сосудистым риском мы не назначаем сразу статины, это диетические какие-то мероприятия. Но учитывая, что повышается уровень сывороточных трасаминаз и высокий уровень холестерина, да, препараты, подобные «Резалюту» – это, возможно, приоритетные препараты, альтернатива.