ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Особенности лечения АГ у пациентов с ожирением

Драпкина О.М.
12 Марта 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Следующую лекцию сделаю я, и она тоже будет об ожирении. Но в своей лекции я чуть больше остановлюсь на проблеме артериальной гипертензии, то есть на проблеме именно тучного гипертоника. Ну и вы увидите, уважаемые коллеги, как я ни пыталась от печени отойти, я все равно в итоге к ней приду, но постараюсь все-таки сделать это после доклада Татьяны Евгеньевны по касательной.

Итак, ожирение и артериальная гипертензия. Прогнозы неутешительны, мы знаем, что сахарного диабета становится больше, что пациентов с ожирением становится больше. Это с одной стороны. Но с другой стороны все более и более ужесточаются критерии сахарного диабета и метаболического синдрома. Что ужесточается? Объем талии, например. Было 102 см, стало 94 см для мужчин, было 88 см, стало 80 см для женщин. Был уровень глюкозы 6,1 ммоль/литр, теперь 5,6 ммоль/литр. И, естественно, это ужесточение тоже приведет к тому, что больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом станет больше.

Я единственное хочу сказать, что все-таки вопрос об ультражестком контроле, например, показателей липидного спектра и показателей углеводного обмена, он все-таки сейчас очень дискутабелен. Особенно после исследования «ACCORD» мы не можем сказать, что достижение низких уровней глюкозы и гликозилированного гемоглобина ассоциируется с лучшим прогнозом от сердечнососудистых заболеваний. Нет. Но, тем не менее, метаболический синдром – это каждый третий, это наша реальность. Прогнозы, соответственно, будут хуже, это, наверное, будет каждый второй, если дело так пойдет.

Ожирение, если мы не говорим о вторичном ожирении, это, конечно, хроническое многофакторное или полифакторное гетерогенное заболевание, которое характеризуется вот этим дисбалансом между потреблением энергии и расходом энергии. Соответственно, есть какие-то, видимо, механизмы или нам надо искать механизмы, на которые можно воздействовать для того, чтобы расход энергии увеличить, а потребление энергии каким-то образом уменьшить. Как-то надо потрогать, пощупать это ожирение, кто человек с ожирением, а кто нет.

Вот методы, которыми мы пользовались в течение, что ли, исторического какого-то периода:

  • Индекс массы тела. Наверное, он был, есть и будет, он удобный, легко считается. Для этого нужен всего лишь ростомер и весы. У нас даны совершенно четкие критерии, это индекс массы тела от 25 кг/м2 до 29,9 кг/м2, то есть ниже 30 кг/м2. Все, что выше 30 кг/м2, уже, соответственно, ожирение второй и третьей степени.
  • Окружность талии. Это, на мой взгляд, тоже очень серьезный и прогностически оправданный маркер, особенно оправданный в плане сердечнососудистого прогноза. Его очень легко измерить, нужен всего лишь сантиметр.
  • Отношение талии к бедру. Это тоже хороший маркер для того, чтобы определить, кто перед нами – пациент с ожирением в виде яблока или в виде груши. Знаем, что яблоко, или андроидное ожирение, это хуже. Нужен опять же сантиметр.
  • Такой дискутировался показатель, как, например, содержание жира. Но здесь уже несколько труднее, здесь уже нужны не только сантиметр и ростомер, это делается с помощью биоимпедансометрии. Но на самом деле эти весы тоже доступны и занимает это, наверное, дополнительных 5 минут. Кроме того, при компьютерной томографии или МРТ можно совершенно точно измерить площадь висцеральной жировой ткани. И, конечно, для нас важно, что мы идем чуть дальше абдоминальной локализации. Для нас важна все-таки висцеральная локализация – вокруг органа жир находится или же он находится подкожно.

Что такое индекс массы тела, я уже об этом сказала. Мы пользуемся этим показателем благодаря этому джентльмену. Он был не врач, это бельгийский математик, астроном, метеоролог и социолог – в общем, разносторонний очень одаренный человек. В 1870 году в своей работе, которая представлена на данном слайде, он рассказал о том, что с помощью такого метода можно измерять индекс массы тела. Но, уважаемые коллеги, здесь кроется такая небольшая, что ли, ложка дегтя – нам эксперты не рекомендуют его применять у беременных женщин, у спортсменов и у очень пожилых пациентов или у пациентов, например, с сердечной недостаточностью.

Очень важный вопрос, если мы все-таки говорим о том, что мы измеряем талию: где ее делать, особенно у пациентов с абдоминальным ожирением? То есть здесь на глаз она не видна. Эксперты договорились и сказали, что все-таки лучшее место для того, чтобы измерить окружность талии, это следующее: надо найти край реберной дуги, гребень подвздошной кости, разделить это расстояние напополам. Хочу предостеречь, что это не всегда совпадает с пупочной линией. Если мы правильно измеряем объем талии, то у нас есть достаточно надежный и очень легко определяемый показатель, который будет говорить о возможной инсулинорезистентности. Практически у всех пациентов, у кого этот объем талии будет более 102 см, мы можем говорить, что будет инсулинорезистентность.

Статистика все-таки говорит в большей степени о том, что тучным быть хуже, чем нормальным или худым. Но опять я тоже хочу сегодня привести данные, которые оспаривают сложившуюся точку зрения. Как я уже сказала, исследований очень много, нас пугают и ишемической болезнью сердца, и сахарным диабетом, и это выходит за рамки только кардиологических проблем. Надо сказать, что все это было доказано как для мужчин, так и для женщин на большой репрезентативной выборке. Это было исследование «Nurses Health Study» (это женщины, видите, здесь обхват талии) и «Paris Prospective Study» (это у мужчин). И мы видим, что риск ишемической болезни сердца возрастает по мере увеличения объема талии, и даже внезапная смерть. У мужчин, например, без ишемической болезни сердца тоже есть связь между внезапной сердечной смертью и абдоминальным ожирением.

С другой стороны такая же связь прослеживается между индексом массы тела и риском развития ишемической болезни сердца. Это тоже исследование «Nurses Health Study», про которое я только что рассказывала, но уже с другим показателем, это индекс массы тела. Поэтому вопрос стоит, что будем брать за эталон – индекс массы тела или все-таки объем талии. Я думаю, что сколько врачей, столько и мнений, потому что и в литературе нам не дается однозначного ответа, что принять за более прогностически точный показатель, что обладает большей специфичностью, большей чувствительностью.

И я хочу обратиться к вам, уважаемые коллеги, уважаемые зрители, напишите, пожалуйста, в чат, что вы предпочитаете в своей практической работе, на что вы больше делаете ставки – на индекс массы тела или на объем талии. Естественно, мы об этом поговорим и с профессором Полуниной во время отведенной нам на это дискуссии.

Для того, чтобы рассказать, может быть, показать какие-то новые данные по поводу и той, и другой точки зрения посмотрите, что удалось найти. Сейчас говорим о том, что окружность талии – это показатель более прогностически обоснованный. Было проведено исследование 11 тысяч достаточно молодых людей, которые жили в Австралии. Было показано, что распространенность ожирения была достаточно высокой. При этом если их оценивали по индексам массы тела, то распространенность ожирения составляла практически 21%, а согласно, например, объему талии эта распространенность составляла 30%, а если взять объем талии к объему бедер, то это всего лишь 16%. В принципе, цифры, особенно две последние, существенно разнятся.

Что оказалось? Оказалось, что это соотношение – объем талии к объему бедер – это, мне кажется, наиболее метаболически неблагоприятное соотношение и показатель. И этот показатель сильнее коррелировал с наличием сахарного диабета второго типа, дислипидемии и артериальной гипертензии. Когда же поправку сделали на возраст, то индекс массы тела стал сильнее ассоциироваться с дислипидемией и у женщин, и у мужчин с сахарным диабетом.

С другой стороны тестировали гипотезу о точности индекса массы тела для диагностики ожирения. Здесь уже пациенты постарше, их тоже много – 13 тысяч и мужчин, и женщин. Оценивали содержание жира компьютерной томографии и индекс массы тела. Так вот оказалось, что по индексу массы тела ожирение отмечалось у 21% мужчин и у 31% женщин, а по содержанию жира, который оценивался более точным, получается, методом, у мужчин это было 50% и 62% у женщин. Я думаю, это сочетается с теми данными, что неалкогольная жировая болезнь печени – это болезнь-невидимка. Ферменты молчат, практически ничего не видно, но когда мы делаем МРТ, даже при нормальных ферментах 32% говорит за то, что у этих пациентов уже есть неалкогольная жировая болезнь печени.

К чему я это все говорю, уважаемые коллеги? Я говорю это к тому, что не все еще раскрыто. Сейчас я еще больше запутаю всех, потому что скажу, что есть парадокс ожирения. Мы прекрасно знаем, что эти нормативы нам даны: от 20 кг/м2 до 25 кг/м2 – нормально, а все, что выше, это, казалось быть, плохо. Я приводила исследования «Nurses Health Study», «Paris Prospective Study», их можно привести много. Но посмотрите, в 2006 году систематический обзор 250 тысяч пациентов, принимавших участие в 40 исследованиях, показал, что лица с избыточной массой тела, у которых индекс массы тела от 25 кг/м2 до 30 кг/м2, имеют на удивление наименьший риск сердечнососудистой и общей смертности по сравнению с нормальной массой тела.

И похожие результаты, которые основаны на мета-анализе десяти когортных исследований, были опубликованы в журнале «Obesity» в 2008 году. Тоже в сравнении с нормальной массой тела пациенты с ожирением и избыточной массой тела имеют идентичную или даже более низкую частоту ранней и поздней смертности после коронарной реваскуляризации. Это, согласитесь, какой-то повод для нового обдумывания. С другой стороны нам известны данные, которые говорят, что избыточная масса тела повышает риск смерти, я их уже показывала. Пошли дальше и даже посмотрели, в каком диапазоне лежит сексуальная привлекательность противоположного пола. Это были юноши-студенты, которые говорили о девушках-студентках колледжей. Вот синим обведен кружок: максимально привлекательны девушки с индексом массы тела от 17 кг/м2 до 25 кг/м2. В общем, это, наверное, соответствует нормальной массе тела, хотя 17 кг/м2 – это мало.

И все-таки моя задача поговорить чуть больше об артериальной гипертензии. Ожирение, как известно, само по себе (я еще даже не касаюсь висцерального жира, который является особой тканью) каждые 4,5 кг повышает уровень давления нашего пациента где-то на 4,4 мм рт. ст. И отсюда дальнейшие печальные последствия, а именно наличие очень гормонально активного органа – белой жировой ткани. И мы понимаем, что адипоцит – это не пассивный накопитель триглицеридов, а клетка, которая продуцирует очень большое количество сигнальных молекул. И сегодня, наверное, нам в большей степени стоит остановиться на лептине, раз мы говорим о том, что же можно сделать в плане энергетического баланса у данных пациентов.

Давайте рассмотрим патогенез артериальной гипертензии при ожирении. Итак, избыточная масса тела – это, как я уже сказала, висцеральная жировая ткань, которая хорошо снабжена кровеносными сосудами и имеет определенные особенности. Она очень чувствительна к липолитическому действию катехоламина, значит, в ней будет много липолиза. Если будет много липолиза, пул свободных жирных кислот поступил по воротной вене в печень и именно здесь на уровне этого органа возникает так называемая первичная инсулинорезистентность.

Да, инсулинорезистентность неприятная вещь, но еще более неприятная гиперинсулинемия, которая будет возникать компенсаторно для того, чтобы увеличить уровень инсулина. И вот это повышение уровня инсулина и именно гиперинсулинемия – совершенно мощный фактор для того, чтобы сузился сосуд, для того, чтобы повысилась частота сердечных сокращений, а, следовательно, и симпатоадреналовая система. Будет, соответственно, вазоконстрикция, это приведет к задержке натрия почками, а значит, для того, чтобы лечить такого пациента, надо, чтобы в его комбинированной антигипертензивной терапии был обязательно диуретик, блокатор ангиотензиновой системы.

Атеросклероз тоже, кстати говоря, можно с определенной долей допущения назвать болезнью печени и высоким риском сердечнососудистых состояний. Так вот артериальная гипертензия при ожирении, как я уже сказала, это три основных столпа: сверхактивация симпатоадреналовой системы, вазоконстрикция и повышение активности ренин-ангиотензиновой системы и, наконец, инсулинорезистентность.

Патогенетические факторы формирования инсулиновой резистентности. Здесь мы видим инсулиновый рецептор, он состоит из двух субъединиц – α-единица и β-единица. И мы видим, с одной стороны, это генетика, стресс и большой пул свободных жирных кислот, о которых мы уже сказали, а с другой стороны, посмотрите, уважаемые коллеги, с нормальными митохондриями они будут долго бороться для того, чтобы не допустить инсулинорезистентность. Но если происходит дисфункция митохондрии (ее надо учитывать), что происходит? Не то, что мало становится этих рецепторов или их плотность меняется. Нет. Происходит другой совершенно механизм – происходит изменение сигнала внутри клетки тогда, когда переносчик глют-4 (или глют-2, если мы говорим о поджелудочной железе), перестает нормально работать.

Вот все соединилось, сигнал пошел, мы видим, что глюкоза пошла туда, куда ей нужно, потому что нормально работал бы глют-4. И как только глют-4 работает, видите, зелененькие шарики глюкозы пошли внутрь клетки и, собственно говоря, тот сигнал, который должен запустить инсулин, он пошел.

Сегодня Татьяна Евгеньевна показывала очень интересные данные о эссенциальных фосфолипидах. Оказывается, еще одни данные говорят о том, что фосфатидилхолин (кстати говоря, его в «Эссенциале» достаточно много) влияет именно на PPARα. И вот эти PPARα активируют гены ферментов окисления жирных кислот, подавляют их транспорт в гепатоцит. И это, мне кажется, новая и очень интересная точка приложения, скажем так, тех агентов, о которых мы знаем очень давно (об эссенциальных фосфолипидах знаем, по-моему, с 50-х годов, мы даже к ним серьезно не относились). Посмотрите, мы клинически это чувствуем, а доказательной базы не так много, поэтому мы идем от механизмов. Сейчас новые механизмы, наверное, будут диктовать необходимость создания новых исследований для того, чтобы на каком-то новом уровне протестировать различные гипотезы влияния фосфатидилхолина, например, на инсулинорезистентность.

И крайне интересный вопрос, что же происходит с симпатической нервной системой при ожирении. Казалось бы, исходная низкая активность симпатической нервной системы должна привести к тому, что человек ожиреет. То есть симпатоадреналовая система низкая, соответственно, расход энергии будет уменьшаться. Это, оказывается, не так благодаря работам Ланцберга, которые были опубликованы еще в 1986 году. Я не буду вдаваться во всем тяжкие этой схемы, скажу лишь, что инсулин приводит к тому, что повышается уровень глюкозы, который будет действовать на уровне вентромедиальных ядер гипоталамуса и действовать как раз на центр насыщения, а при этом активируется симпатические центры. И надо сказать, что согласно этой гипотезе существует пищевая регуляция активности симпатоадреналовой системы: чем больше прием пищи, тем больше будет активность симпатоадреналовой системы. А что там будет с термогенезом? Как будто бы он должен увеличиться, расход энергии тоже должен увеличиться.

Более детально или близко мы подошли к этому вопросу после того, как в 1994 году был открыт ген лептин. Вот такие были мышки. Первые мыши тучные – ob/ob, а вторые мыши типа wild (дикие мыши). Они находились в системе парабиоза, то есть обменивались кровью. И вот оказалось, что мыши ob/ob, обмениваясь кровью с дикими мышами, худели, а дикие мыши умирали от истощения. И это привело к тому, что возникла гипотеза о том, что, наверное, в крови диких мышей есть что-то, что, попадая в кровь мышей ob/ob, приводит к потере массы тела.

И так был открыт этот гормон – лептин (голос белой жировой ткани). Образуясь, он начинает искать своих, скажем так, переносчиков, потом доходит до длинного лептинового рецептора, подает сигнал в центр насыщения, как бы увеличивает метаболизм глюкозы, метаболизм жиров. Обратите внимание, увеличивает расход энергии и снижает потребление пищи. Казалось бы, найдено лекарство для того, чтобы похудеть. Все было бы хорошо, если бы не возникала селективная лептинорезистентность. И поэтому сейчас есть инсулино-лептиновая, что ли, ось: когда есть инсулинорезистентность, чаще всего возникает лептиновая резистентность. То есть симпатоадреналовая система активирована, но дальше свои эффекты лептин не может опосредовать, поскольку рецепторы к нему нечувствительны.

Что можно сказать об особенностях клинического течения артериальной гипертензии при метаболическом синдроме? Мы делимся своими данными, мы посмотрели на артериальную гипертензию у пациента с метаболическим синдромом. Оказалось, что у них и систолическое, и диастолическое давление повышено. Но самое неприятное, если даже у них пока еще не повышено давление, у них уже нарушен суточный профиль артериального давления, то есть у них никогда не снизится давление ночью так, как это должно быть. Соответственно, мы из этих пока еще тучных людей не гипертоников вырастим обязательно гипертоников с этим измененным индексом гипертонической нагрузки.

Соответственно, антигипертензивная терапия должна быть комбинированной. И эти агенты, которые будут влиять на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, которые будут влиять на симпатоадреналовую систему и на обмен воды, наверное, должны входить. Комбинации есть, выбирайте, какие хотите. Например, антагонист кальция с агентами, которые будут влиять на активность ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, это излюбленная наша комбинация, например, ингибитор АПФ с диуретиком или антогонист АТ-рецепторов с диуретиком – все эти комбинации имеют право на жизнь.

Но занимаясь этой проблемой, мы пришли к выводу, что пациент с ожирением – это не только и не столько артериальная гипертензия, это и другая патология. И как раз эта работа, которую мы делали вместе с Корнеевой Ольгой Николаевной, заставила нас обратиться к жирной печени. Было задумано исследование. Это первое очень большое исследование. Вообще, в мире нет больше такого исследования: 30 тысяч пациентов приходили к врачам общей практики, и оказалось, что 27 пациентов имеют неалкогольную жировую болезнь печени. Эти данные неоднократно докладывались на международных конгрессах, они принимались всегда. Если пациент старше, то это уже 37%. Если посмотреть на его клинический профиль, то обратите внимание, это и диабет, и это 46% больных с артериальной гипертензией. Если еще все-таки более серьезно посмотреть на артериальную гипертензию немножко с учетом на возраст, то это уже 70%. И мы видим, что это гораздо больше, чем в целом в популяции.

Уйдя к печени, мы потом опять вернулись к сердцу, потому что пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени по данным перспективных исследований умирают от инсультов и инфарктов, и это основная причина смерти. Вот видите, такой получился замкнутый круг, что заставило нас выдвинуть гипотезу и затем подтвердить ее, что неалкогольная жировая болезнь печени – это тоже хронически воспалительный процесс, так же как и атеросклероз или артериальная гипертензия. Поэтому такого пациента, тучного молодого гипертоника, и такую пациентку, уже чуть более старшую тоже тучную, с инсулинорезистентностью лечить достаточно трудно. Это комбинированная антигипертензивная терапия, это обязательно влияние на липидный профиль и это обязательно защита такая, какая в данный момент имеется в печени этого пациента. Поэтому «смертельный квартет», который, мне кажется, поддавшись порыву, Каплан назвал в 1989 году, надо лечить «спасительным квартетом»:

  1. Изменение образа жизни плюс влияние на оксидативный стресс. Помните о мембране и о том, что есть возможности помочь ей;
  2. Коррекция инсулинорезистентности: бигуаниды и плюс еще что-то.
  3. Коррекция дислипидемии: статины, и если трансаминазы высокие, то это статины вместе с гепатопротекторами.
  4. Антигипертензивная терапия, которая должна быть обязательно комбинированной.

Спасибо за внимание.