ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

СРК с запором. Место невсасывающихся молекул в лечении различных гастроэнтерологических заболеваний

Шульпекова Ю.О.
12 Марта 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Лекция Шульпековой Юлии Олеговны, она расскажет про СРК с запором.

Юлия Олеговна Шульпекова, доцент, кандидат медицинских наук:

– Здравствуйте, дорогие коллеги. Очень приятно беседовать с вами сейчас. В своей лекции мне хотелось бы представить роль различных невсасывающихся крупных молекул в лечении СРК с запором и, в частности, сделать акцент на препарате «Макрогол». Разрешите в начале лекции кратко напомнить о существовании римских критериев третьего пересмотра, согласно которым мы оцениваем наличие рецидивирующей боли или дискомфорта в животе в течение по крайней мере трех дней в месяц на протяжении последних трех месяцев, и которые должны быть связаны с двумя или более из нижеследующих признаков: уменьшение боли при дефекации, изменение частоты, формы стула. Как видно, могут присутствовать также дополнительные симптомы, которые приносят больным очень подчас сильные беспокойства. И часто возникает вопрос: как оценивать форму кала? Вот существует специальная Бристольская шкала. Хотя она всем хорошо известна, но мне хочется сделать еще раз акцент на том, что можно пользоваться этой шкалой для оценки того, в норме стул у пациента или нет, и на основании нее делать заключение о наличии синдрома раздраженного кишечника. Вот тип третий и четвертый формы стула – это нормальные типы. А первый и второй типы более свойственны СРК с запором. Установление диагноза СРК с запором основывается на том, что у пациента имеется затруднение опорожнения кишечника, то есть субъективное чувство неполного опорожнения кишечника, твердый или комковатый стул более чем в 25% случаев дефекаций, а жидкий стул – менее чем в 25% случаев дефекаций. И хочу напомнить также о крайней важности исключения симптомов тревоги:

  1. Снижение массы тела, которое не позволяет нам исключить онкологическое заболевание, колит или энтероколит.
  2. Появление симптомов в ночное время, которое не свойственно функциональным заболеваниям желудочно-кишечного тракта.
  3. Постоянная и достаточно интенсивная или нарастающая боль в животе как единственный или ведущий признак. Это не свойственно функциональным заболеваниям.
  4. Начало болезни в возрасте более 50 лет.
  5. Отягощенный семейный анамнез: рак толстой кишки, воспалительное заболевание кишечника, целиакия у родственников пациента. А также высокая распространенность этих заболеваний в данной местности. В таких случаях необходимо более прицельное обследование для исключения органической патологии.
  6. Изменение органов при осмотре (гепатомегалия, спленомегалия), объемное пальпируемое образование в животе.
  7. Примесь крови в кале.
  8. Признаки мальабсорбции и остеопороза.
  9. Отклонения в общем анализе крови, биохимических параметров и уровня ТТГ (тиреотропного гормона).

Таким образом, для достаточно надежной диагностики СРК необходимо провести пациенту не только физикальные подробные исследования, сбор анамнеза, но также в минимум обследований включить общий анализ крови, анализ кала на скрытую кровь, биохимический анализ крови, исследования функции щитовидной железы. СРК с запором, как известно, достаточно распространенное заболевание. В экономически развитых странах распространенность самого синдрома раздраженного кишечника может достигать 10-20 %. И среди всех этих случаев по разным данным случаи с запором достигают половины: 34-52% в разных исследованиях. И смешанный вариант течения, при котором также наблюдается запор, достигает 33-39%. При СРК с запором по некоторым данным выше частота депрессии и тревоги, более низкое качество жизни больного. И в качестве объяснения, почему именно запор преобладает у этих больных, предполагается нарушение холинергической иннервации. Как показано некоторыми исследователями, у них как бы изменен тонус холинергической части нервной системы. В частности, они объясняют влияние психосоциальных факторов; активации вагусных волокон, которые влияют на моторику кишечника, в свою очередь, косвенно влияют на висцеральную чувствительность, а она связана с центральной нервной системой посредством симпатических волокон.

При СРК с запором для подтверждения диагноза, для объективизации наличия запора целесообразно проводить исследования с рентгеноконтрастными метками, но, к сожалению, это мало в каких учреждениях доступно. На левом снимке вы видите равномерное распределение рентгеноконтрастных меток через пять дней после их приема по ходу практически всей толстой кишки, больше в левых отделах. На среднем снимке вы видите концентрацию этих меток к пятому дню после их приема в ректосигмоидном переходе, что указывает на то, что запор, по-видимому, больше имеет характер функционального проктогенного. И на правой картинке вы видите одну из причин вот таких проктогенных функциональных запоров, нарушение расслабления аноректальной мышцы в виде петли, охватывающей прямую кишку. Было проведено специальное исследование, при котором показано, что у многих пациентов, страдающих СРК с запором, значительно уменьшено число больших пропульсивных сокращений толстой кишки за сутки по сравнению со здоровыми. Но в других исследованиях показано, что у части больных преобладает не гипотония, а, наоборот, спастическая активность кишечника. В частности, на левой части слайда вы видите, как происходит сокращение сигмовидной кишки после приема пищи в норме, наблюдается относительно небольшая амплитуда, ритмичные сокращения. И на правой части слайда вы видите хаотически высокоамплитудные сокращения сигмовидной кишки у больного с СРК, что может приводить к нарушению эвакуации кала и к уплотнению его консистенции. В развитии как гиперчувствительности, так и нарушении моторики, большое значение придают изменению местных рефлексов. Хорошо известно, что стенка толстой кишки отвечает рефлекторно на повышение внутрипросветного давления, это давление оказывает влияние на клетки энтерохромаффинного типа, которые заложены в слизистой оболочке; они секретируют серотонин, а секреция серотонина модулирует поступление импульсов в местную энтеральную и в центральную нервную систему. И в энтеральной местной системе, центральной местной системе, существуют целые разновидности группы нервных окончаний и нервных клеток. Одни из них выполняют роль чувствительных клеток, другие – опосредуют моторные рефлексы, расслабление или сокращение кишечника. И существуют также вставочные нейроны. Таким образом, перистальтика во многом зависит от того образца местных рефлексов, который сложился у данного пациента.

Доказано также вовлечение центральной нервной системы в развитии проявлений синдрома раздраженного кишечника. Вы видите на левой части слайда, как меняется активность коры головного мозга и подкорковых ядер при растяжении прямой кишки, при введении баллончика, растягивающего прямую кишку. И у пациентов с СРК изменена электрическая активность различных частей мозга. И в ответ на ожидаемое растяжение прямой кишки ответ в каких-то областях снижен, а в других, наоборот, патологически повышен.

И на этом слайде мне хотелось представить такую сумму знаний в виде схемы. То, что известно сегодня о вкладе нарушений воспалительного ответа, о вкладе клеток участников воспаления в патогенез, синдром разраженного кишечника. На нижней части рисунка мы видим те данные, которые получены в экспериментальных исследованиях, которые касаются содержания различных цитокинов в крови больных, синдрома раздраженного кишечника и в слизистой оболочке. И вот, в частности, получены данные о высокой проницаемости межклеточных контактов, о том, что у этих больных в большинстве случаев повышено содержание провоспалительных цитокинов, интерлейкина-6, тумор-некротизирующего фактора. Повышены они не так значительно, но, по-видимому, вносят свой вклад в патогенез. Кроме того, в слизистой оболочке повышено у большинства больных содержание мастоцитов, макрофагов и отдельных популяций лимфоцитов. И считается, что эти клетки оказывают влияние на нервные волокна и модулируют болевую чувствительность и моторный ответ. В поисках материала для этой презентации и в поисках отличий между СРК с запором и СРК с диареей мне попались данные, что имеются противоречивые данные о том, что содержание мастоцитов, в общем-то, у больных с синдромом раздраженного кишечника повышено, как показано на правой части слайда, эти клетки окрашены в коричневый цвет. Но в одном из исследований (показано справа внизу) обнаружили, что, наоборот, при СРК с запором их количество даже снижено по сравнению со здоровыми лицами. А при СРК с диареей – значительно повышены. Также показано изменение продукции различных гормонов, регулирующих моторику желудочно-кишечного тракта при синдроме раздраженного кишечника: в частности, холецистокинина, соматостатина, нейропептидов различных и так далее.

Дальше разрешите перейти к обзору лекарственных средств, рекомендуемых в настоящее время для купирования основных клинических симптомов синдрома раздраженного кишечника. Эти лекарственные препараты можно разделить на группы, применяемые:

  1. При диарее: вяжущие и адсорбенты; регуляторы моторики, преимущественно подавляющие моторику.
  2. При запоре отдают предпочтение применению осмотических слабительных, самые современные из них: «Полиэтиленгликоль» и «Лактулоза». Объемные слабительные комбинированного действия представляют своего рода и осмотические, и объемные, и в какой-то степени стимулирующие слабительные: «Псиллиум», «Метилцеллюлоза», «Поликарбофил кальция». И регуляторы моторики: «Прукалоприд» (новый прокинетик, зарегистрированный в России), «Тримебутин», «Тегасерод» (который в России не применяется).
  3. И для лечения болей в животе применяются спазмолитики и трициклические антидепрессанты.

В отличие от других отраслей медицины, в гастроэнтерологии широко применяются невсасывающиеся молекулы. Почему именно в гастроэнтерологии? Потому что желудочно-кишечный тракт – это вместилище, с одной стороны, для болезней; с другой стороны – это поле для действия лекарств. И болезни желудочно-кишечного тракта позволяют назначать лекарства именно местно. В качестве таких примеров можно привести алгинаты при рефлюксной болезни, антациды, сукральфат, соли висмута, адсорбенты, невсасывающиеся антибиотики, препараты аминосалициловой кислоты (5-АСК) и современные слабительные. И все эти современные средства разработаны для того, чтобы оказывать как можно меньше системных влияний на организм при высокой эффективности лечения заболеваний. В настоящее время мы стараемся назначать препараты, которые обладают наиболее высоким уровнем доказательности, прошедшие крупные исследования. В частности, к первому уровню доказательств относятся рандомизированные контролируемые исследования с адекватным размером выборки, показавшей эффективность данного препарата. И исследования должны быть высокого качества по отбору больных и так далее. К таким исследованиям, в которых показана эффективность слабительных средств, относятся исследования по эффективности «Полиэтиленгликоля» (ПЭГ) в большей степени, в меньшей степени – «Лактулозы» и «Тегасерода». Все другие виды слабительных отнесены к категории «В» и «С», по ним меньше исследований, меньше получено доказательств их эффективности и безопасности.

Разрешите кратко остановиться на «Полиэтиленгликоле» («Макроголь»), который представляет собой осмотическое слабительное. Это линейные полимеры с массой 3000-4000, которые способны привлекать и удерживать молекулы воды. Таким образом, стул увеличивается в объеме, происходит смягчение его консистенции, он стимулирует моторику за счет растяжения стенки, и благодаря такой мягкой консистенции облегчается его эвакуация. Лекарственные формы «Полиэтиленгликоля» с массой 4000 в нашей стране представлены «Форлаксом» и «Фортрансом». Преимуществами этих препаратов служит то, что они: а) не всасываются из желудочно-кишечного тракта; б) не подвергаются метаболизму; в) не оказывают (как показано в исследованиях) существенного влияния на уровень белка крови, то есть они не вызывают белок, теряющий диарею; не оказывают влияния на pH кишечника и состав микрофлоры кишечника; г) лекарственные взаимодействия не описаны.

Эффект «Форлакса», в частности, доказан в современных мета-анализах Belsey и Кокрейновского сообщества. Вот данные этих мета-анализов. В них, в частности, проводилось сравнение эффектов «Полиэтиленгликоля» и другого эффективного и безопасного современного слабительного – «Лактулозы». И по данным мета-анализа Belsey и Кокрейновской группы преимущество было в пользу применения «Полиэтиленгликоля». В первом мета-анализе оно выражалось в том, что он обеспечивал практически одну дополнительную, по сравнению с «Лактулозой», свободную дефекацию в неделю. А в мета-анализе Кокрейновской группы он показал себя более эффективным в облегчении боли в животе и в уменьшении потребности в приеме других препаратов для облегчения симптомов СРК. Оказалось, что при назначении «Форлакса» длительными курсами (от 4 недель до 3 месяцев) сохраняется некоторое время эффект последействия, то есть уже после отмены препарата в течение примерно двух месяцев и больше может сохраняться самостоятельный, мягкий стул, как будто бы больной продолжает прием препарата. И вот такой эффект «обучения кишечника» привлекает большой интерес. Кстати, его сейчас начинают изучать и в отношении других слабительных – для «Форлакса» это уже показано – и он объясняется тем теоретически, что могут устанавливаться новые рефлексы на уровне спинного мозга и центральной нервной системы, которые способствуют нормализации частоты стула.

В настоящее время в Интернете расположено очень много сайтов, на которых большое внимание уделяется вопросам нейропластичности, перестройки, быстрой адаптации нервной системы к новым условиям. Как вы видите, в этой выдержке из одного из сайтов показано, что между различными нервными клетками достаточно быстро устанавливаются новые связи, новые аксоны. Исследование профессора Баранской, которая работает в нашей клинике, было посвящено оценке мягкости эффекта «Полиэтиленгликоля (ПЭГ) 4000». В частности, она оценивала, через какое время после первого приема «Форлакса» наступит в большинстве случаев первая нормальная дефекация. И она установила, что у 70% пациентов послабление стула, нерезкое послабление, наблюдалось в пределах 20-35 часов после первого приема препарата. Нормальное время пассажа содержимого составляет 30-48 часов. Таким образом, вот как показано темно-розовыми столбиками, у большинства больных эффект как бы совпадал с физиологическим таким ритмом продвижения содержимого по кишечнику. И, наконец, нельзя упомянуть о других объемных слабительных на основе волокон. Это нецеллюлозные природные полисахариды (пектины, камеди, слизи, инулин), полусинтетические (метилцеллюлоза), поликарбофил кальция, которые включают во многие комбинированные слабительные.

Действие таких пищевых волокон основывается на том, что они отчасти перерабатываются микрофлорой, способствуют росту популяции микробов, выработке короткоцепочных жирных кислот. И все это приводит к тому, что происходит стимуляция моторики, уменьшение всасывания воды и слабительный эффект этих препаратов. Такие препараты высокоэффективны, достаточно физиологичны, но следует предостеречь от возможности формирования запоров и каловых завалов у некоторых пациентов, поэтому назначать их нужно осторожно, начиная с небольших доз. Спасибо за внимание.