Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Профессор Кононов Алексей Владимирович. Маастрихт-4. Стратегия профилактики рака желудка: кому, как и когда.
Алексей Владимирович Кононов, профессор, доктор медицинских наук:
– Добрый день, глубокоуважаемые коллеги. Сегодня мы с вами поговорим о фундаментальных основах профилактики рака желудка в аспекте Маастрихтского соглашения-4. Как себе это представляют эксперты Маастрихта, и что знаем мы по этому поводу? Мы знаем достаточно много сегодня о раке желудка. 50 лет назад финский патолог Петта Лаурен блестяще, интуитивно разделил все варианты рака желудка на два типа.
- Рак кишечного типа, который развивается постепенно и берет свое начало от хронического воспаления слизистой оболочки желудка, или как мы говорим от хронического гастрита, и выходит в инвазивную карциному.
- Рак желудка диффузного типа – чрезвычайно злокачественный рак, который возникает на неизмененной слизистой оболочке, но не всегда, но возникает всегда с места в карьер.
Американский исследователь португальского происхождения Пелая Кареа почти 20 лет назад сформулировал последовательность изменений от хронического воспаления через кишечную метаплазию, атрофию слизистой оболочки, дисплазии (неоплазии) эпителия и инвазивной карциноме. Эта последовательность получила его имя. Она была отребутирована очень быстро и очень обстоятельно целым каскадом молекулярно биологических событий. И, наконец, 10 лет назад была создана модель. Вот этот симпатичный зверек является объектом исследований. Введенный ему штамм хеликобактера вызывает в сроки сопоставимые с 4-ым, 5-ым десятилетием жизни человека инвазивную карциному, рак желудка кишечного типа. Остались в прошлом рассуждения об ульцерогенных и канцерогенных штаммах хеликобактера. Посмотрите, этот рак желудка у монгольской песчанки вызван штаммом, полученным от больного дуоденальной язвой. Оказалось, что и диффузный рак тоже может возникать на измененной слизистой оболочке, что для нас принципиально важно в аспекте сегодняшних рассуждений по поводу профилактики. Оказывается любое место атрофии в организме устроено так, что является зоной приема «пришлой» стволовой клетки. Так вот в желудке эта «пришлая» стволовая клетка, колонизируя чуждое ей микроокружение и подвергаясь агрессии и будучи незащищенной от воздействия внешней среды, то есть среды просвета желудка, очень быстро мутирует и возникает рак желудка из стволовых клеток, опять-таки на фоне атрофии слизистой оболочки.
Итак, профилактика рака желудка: кому? Известна парадигма, в соответствии с которой, если ребенок встретился с хеликобактером в возрасте 3-х лет, ранний детский возраст и период первых социальных контактов, то хеликобактеру слишком щелочно в его естественной нише в антральном отделе желудка. И он очень быстро перебирается в тело желудка, вызывая воспаления и атрофию, которая к 4-5 десятилетию жизни, реализуется в рак желудка кишечного типа. Это так называемый раковый фенотип хронического гастрита. Если хеликобактер встретился с субъектом в возрасте 14-16 лет, в возрасте тинейджеров, то он колонизирует типичную для него экологическую нишу, антральный отдел, он чувствует там вполне себя удовлетворительно и начинает интенсивно через активацию джи-клеток, продуцирующих гастрин, стимулировать кислотообразование в теле желудка. В результате возникает гиперпродукция соляной кислоты, кислотная агрессия и формирование язвы гастродуоденальной зоны, названной пептической язвой. Это так называемый язвенный фенотип хронического гастрита. Разумеется, такие парадигмы хороши для эпидемиологов, но они никак не вооружают нас ответом на вопрос: у кого конкретно будет рак желудка? Еще одна парадигма. Из 100 инфицированных хеликобактером к 4-5-му десятилетию жизни рак желудка возникает у двух. Кто они? Исходя из наших с вами рассуждений – это те, кто имеет высокий уровень воспалительного ответа. Воспаления обусловливают быстрое наступление атрофии, нарушение клеточного обновления, дисплазию (неоплазию) эпителия и инвазивную карциному.
Известны полиморфизмы, о которых говорят эксперты Маастрихта-4. Вот эта знаменитая замена нуклеотидов 511 точки гена, который кодирует активность ключевой молекулы на повреждение интерлейкина 1, бета вызывает активацию воспалительного ответа. Сочетание с другими полиморфизмами, например, уменьшение числа тандемных повторов промоторной части гена, который кодирует выработку белка, блокирующего рецепторы к интерлейкину 1, бета, а здесь этот эффект не прослеживается. В результате еще более усиливается воспалительный ответ. Если добавить еще несколько комбинаций, то мы можем говорить, что теоретически рассуждая, воспалительный ответ, обусловленный вот такими генетическими полиморфизмами, обрекает пациента на хроническое воспаление с нарушением клеточного обновления и развитием атрофии. На самом деле это все выглядит не так плакатно, и об этом убедительно говорят эксперты Маастрихта-4, подчеркивая, что следует изучать эту ассоциацию генетических полиморфизмов и рака желудка подробно и обстоятельно. В нашем исследовании, проведенном на сравнительно небольшой популяции детей – всего 100 пациентов – нам удалось показать, вот посмотрите: выделенный такими красными линиями, треугольник – это лица, имеющие 2 или 3 генетических полиморфизма, которые, теоретически рассуждая, должны вызывать высокий уровень воспалительного ответа. Вот поперечные срезы – это разные ситуации: агрессивные штаммы хеликобактера, экс-хеликобактерный гастрит после удачно проведенной радикации, а воспаление продолжается в течение двух лет. Оказывается, вот полного параллелизма, полного сочетания лиц, имеющих генетические полиморфизмы, которые казалось бы, должны реализовываться высоким уровнем воспалительного ответа и тем, что мы видим фенотипически в слизистой оболочке, нет. И все-таки, как нам удалось посчитать на модели экс-хеликобактерного гастрита из 100 инфицированных и удачно пролеченных, у которых тремя методами доказана абсолютная радикация, у 20 воспалительный инфильтрат персистирует полтора года и больше. Максимальный срок наблюдений два года. И, вероятно, среди этих 20 скрываются те два человека, у которых может развиться рак желудка кишечного типа. И что же делать с 20-ю?
Два года назад Росздравнадзором была утверждена, предложенная нами молекулярно генетическая методика прогноза и патоморфологического мониторинга риска развития рака желудка кишечного типа, при хеликобактерной инфекции. С каждым годом молекулярно генетический прогноз снижается. Он уже вполне сопоставим с расходами на эрадикационную терапию. А вот организовать мониторинг оказалось значительно сложнее. Патологоанатом, который мониторирует состояние слизистой оболочки желудка, оценивает две позиции: а) молекулярно клеточные проявления прекурсоров, предшественников, фактор влияния которых нарастает к моменту возникновения рака. И они уже теряют свою прогностическую значимость; б) и оценивает предикторы, предсказатели, фактор влияния которых максимален именно на стадии атрофического пангастрита, и именно тогда, на основании патоморфологического мониторинга, возможна еще фармакологическая коррекция, о которой мы поговорим чуть позже.
А вот Дэвид Грэхем, он определенно предлагает ввести обязательную оценку слизистой оболочки желудка у лиц, старше 55 лет с определением уровня атрофии ее по системе OLGA-system и оценку ее после эрадикации. На примере эффективного, совершенно эффективного общественного здравоохранения Японии, существует вот такой алгоритм: снижение частоты рака желудка абсолютно эквивалентно эффективности его мониторинга. Англоязычный перевод: как две горошины в стручке, а в русском языке – это двое из ларца одинаковых лица. Как хорошо мы мониторируем риск рака желудка, так мы и избавляемся от него. Когда начинать этот мониторинг? Разумеется, вот на стадии атрофического гастрита. Система OLGA-system ввела термин метапластическая атрофия – это сочетание атрофии и кишечной метаплазии. На стадии диспластических (неопластических) изменений этот мониторинг просто необходим, но пока с точки зрения наших рассуждений об атрофическом гастрите – три лозунга, которые, несмотря на такую свою плакатность, тем не менее, как мы с вами только что говорили, совершенно обусловлены множеством хорошо изученных обстоятельно разобранных молекулярно клеточных событий.
Итак, атрофический гастрит, это стартовая площадка опухолевого роста – раз; атрофия слизистой оболочки особенно ассоциированная с метаплазией кишечной – это прекрасно определяемые морфологические критерии, легко, доступно, хорошо воспроизводимые любым патологом; и наконец, скрининг и мониторинг атрофического гастрита – достоверный способ вторичной профилактики рака желудка.
OLGA-system развивается, и вот в последнее время появились варианты ее интерпретации, и таким вариантом является время. Оказывается, после удачной эрадикации возможны три сценария.
- Стадия хронического гастрита, то есть выраженность атрофических изменений, несмотря, еще раз повторяю, на блестящую эрадикацию, продолжает нарастать.
- Стадия хронического гастрита после удачной эрадикации остается неизменной.
- Стадия хронического гастрита после удачной эрадикации, теоретически рассуждая, может снижаться, то есть атрофия подвергается обратному развитию, и это отмечено в четвертом Маастрихтском консенсусе. При этом, правда, совершенно определенно заявлено, что вот кишечная метаплазия, этот измененный фенотип слизистой оболочки желудка, остается на всю жизнь.
Ранжирование групп риска развития рака желудка. Если минимальные атрофические изменения и их вообще нет, то и риск развития рака желудка, минимальный. Это так называемая нулевая стадия по современной классификации хронического гастрита. Минимальный риск – стадия I. Умеренный риск – стадия II, и наконец, высокий риск – стадия III или IV. Здесь риск развития рака желудка в 5-6 раз выше, чем в популяции. Разумеется, эти риски были оценены с позиции эффективности эрадикации, как единственного средства предотвращения развития рака желудка. Оказалось, что это отнюдь не панацея. Только рано начав эрадикационную терапию, то есть в группе низкого риска, то есть там, где минимальные атрофические изменения, мы сможем с помощью эрадикации профилактировать развитие рака желудка. Это тем более заставляет нас заниматься ранней эрадикационной терапией, потому что в странах, например, с высоким уровнем заболеваемости раком желудка III, IV стадия, то есть выраженная атрофия, возникает у молодых лиц – лиц, не достигших 40-го возраста.
Мы говорили с вами о прекурсорах и предикторах, которые, казалось бы, позволяют молекулярному биологу достаточно надежно оценить риски развития опухолевого процесса. В 1999 году опубликована была вот такая статья в Японии. Материалом послужили наблюдения над 10 тысячами пациентов, где было представлено дело так, что мы можем, оценивая молекулы предикторов и прекурсоров в слизистой оболочке или в крови, определенно говорить, что, да, у этого пациента высокий (низкий) риск развития рака желудка. Оказалось, что все это не так просто. И я сошлюсь на одно высказывание, но очень компетентного человека. Блестящий европейский патолог, директор института молекулярной медицины университета Порто Мonuel Sobrinho Simoes, считает так: патологоанатом, который видит опухолевые клетки в биоптате, стоит десятков молекулярных биологов, которые решают эту проблему своими методами. Таким образом, мониторинг патоморфологический риска развития рака желудка необходим. Профилактика рака желудка: как? Разумеется эрадикационная терапия, это раз. В эрадикационной терапии важным компонентом по-прежнему остаются препараты на основе солей висмута, прежде всего, Де-Нол. Вот эта самая примитивная выборка из «Медлайн» – статей этого года. Смотрите, все они, так или иначе, обсуждают роль висмута в эрадикационной терапии. Больше того, обсуждается создание новых препаратов на основе висмута. Мониторирование хронического гастрита, определение ее атрофии. Вот это российский пересмотр OLGA-system, в соответствии с которым придумана вот такая визуально аналоговая шкала, где по оси абсцисс и ординат – пиктограммы изменения слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка, а на пересечении – стадии. Степень, в этой классификации оценивается совокупной воспалительной инфильтрацией. Она построена тоже так же. Вот тело, антральный отдел – на пересечении выраженность воспаления слизистой оболочки желудка, как интегральный показатель. Вот это примерно алгоритм работы патолога с биопсийным материалом. Хочется подчеркнуть здесь, что очень важно получить биоптаты из 5-ти точек, определенных международным протоколом: две по большой и малой кривизне желудка, одна из угла желудка и две по большой и малой кривизне в антральном отделе желудка.
Вот современная классификация хронического гастрита применительно к пациенту конкретному – это почти панацея. Важно только ее применять. Я хочу привести печальный пример здесь. Мужчина 55 лет поступил в клинику, что называется со студенческим раком желудка, с метастазами, IV клиническая группа – он погиб. Нам удалось поднять биопсийный материал. Эндоскопическое исследование было выполнено, в общем, достаточно случайно, без каких-либо, то есть целенаправленных действий, за 5 лет до смерти пациента. Понимаете, какие заключения были даны? Я хочу подчеркнуть, что тогда не было этой системы, которую мы называем OLGA-system. Вот был биоптат из антрального отдела, где умеренная атрофия слизистой оболочки. Вот биоптат тела желудка, где умеренная атрофия слизистой оболочки. Давайте подставим эти значения в визуально аналоговую шкалу российского пересмотра. Вот посмотрите верхняя строчка. Нет атрофических изменений, слабая, умеренно выраженные изменения. Вот, сделаем красный кружочек. Антральный отдел – нет атрофических изменений, слабые, умеренные – на перекрестье. Посмотрите, как звучит успокаивающе патологоанатомическое заключение: здесь умеренное изменение, там умеренное изменение – ну, и ступай себе умеренно жить дальше. А на самом-то деле – это стадия III, и риск рака желудка у этого пациента в 6 раз выше, чем в популяции. Разве можно было его отпускать? Его отпустили и через 5 лет его потеряли.
Что представляет собой молекулярно-генетическая методика прогноза? И сегодня мы делаем акцент на патоморфологическом мониторинге. Еще раз хочу подчеркнуть, утвержденная и рекомендованная федеральная служба и для применения в Российской Федерации. Вообще все начинается с детского возраста – с момента первого контакта с хеликобактером. Разумеется, это 5 биоптатов по международному протоколу. Разумеется, это генетический анализ выделения группы риска лиц, накопивших две, три ассоциации генетических полиморфизмов, обусловливающих (теоретически пока рассуждая) высокий уровень воспалительного ответа. А к 40 годам – это, безусловно, оценка слизистой оболочки желудка на предмет атрофии. И если эта атрофия угрожаемая, то здесь достаточно частые биопсии и мониторинг. Но вот возникает ситуация, когда возникает следующая стадия. Вслед за атрофией формируются диспластические изменения, которые сегодня, акцентируя это состояние, называются еще неоплазией. И здесь, в общем-то, тоже возможны утешения. Современная классификация неоплазии, носящая название венской классификации, она постоянно развивается и вот, что она собой представляет. Она создана для того, чтобы патолог и клиницист, в конечном итоге, обеспечили наиболее адекватную курацию пациента. Вот посмотрите: а) нет неоплазии – необязательное наблюдение (факультативное); б) неопределенная неоплазия – наблюдение; в) неоплазия низкой степени градации неинвазивная неоплазия – мукозальная резекция. Посмотрите, 4 категория – неоплазия высокой степени эндоскопической резекции. Наконец, 5 категория – инвазия в собственную пластинку и глубже через мышечную пластинку в подслизистую основу – локальная полномасштабная с расширенной лимфодиссекцией. Мне хотелось бы обратить ваше внимание, уважаемые коллеги, на эту классификацию. Она постоянно развивается и получает новые и новые комментарии. В общем, успехи ее применения зависят от наших успехов в медицине вообще. И все-таки всегда стоит вопрос. Что можно предпринять на уровне фармакокоррекции, чтобы не допустить неопластических изменений, вот этой точки невозврата, когда эпителиальная дисплазия имеет развитие только в одну сторону, только в инвазивную карциному, здесь уже в 100% случаев? Разумеется, существует такой метод, который хорошо всем известен, это суррогатная цитопротекция.
Нас с вами сегодня интересуют молекулярные механизмы. Разумеется, это сопровождающая терапия. Не нужно забывать синтетический аналог простагландинов, которые великолепно защищают слизистую оболочку. Разумеется, это гистаминоблокаторы. Разумеется, это ингибиторы протонной помпы. Разумеется, предпочтительно следует применять селективные ингибиторы для того, чтобы меньше повреждать слизистую оболочку желудка, но в центре стоит «Де-Нол». Почему? Эти свойства «Де-Нола», открыты не так давно. Оказывается все здесь дело в ионах. Как волны гасят ветер, так «Де-Нол» оказывается способен связывать свободные радикалы, тем самым препятствуя повреждению ДНК при воспалении. Нейтрофильные лейкоциты, погибая от оксидативного стресса, запускают этот процесс свободно радикального окисления, а ионы висмута оказываются ловушкой для свободных радикалов. И вот это параметры, которые получены в культуре ткани эпителиальных клеток желудка, разумеется, которые повреждали введением этанола и оказалось, что вот этот вот эффект торможения ионами висмута процессов внутриклеточного перекисного окисления дозозависим. Посмотрите, вот максимальная доза вверху и максимальный эффект. Если мы взглянем на таблицу OLGA-system, где интегрально оценена воспалительная реакция слизистой оболочки желудка, то, в общем, за исключением нулевой степени, везде показано вот это применение терапии солями висмута, и того, чтобы погасить процессы перекисного окисления свободно-радикальные повреждения. Ионы висмута, оказалось – собственно это предполагали всегда, но в последнее время это доказано молекулярно биологическими методами – дозозависимо стимулирует пролиферацию слизистой оболочки, то есть препятствует прогрессированию атрофии слизистой оболочки и даже, может быть, способствует регенерации, уменьшению стадии хронического гастрита. Оказалось, что ионы висмута взаимодействуют конкурентно с серпантинными рецепторами. Кстати говоря, Нобелевская премия по химии в этом году как раз получена за цикл исследований, где вот эти серпантинные рецепторы G-белки, изучались с позиции рецепторов для фармакопрепаратов и висмут здесь, оказывается на переднем крае науки. Так вот, чтобы стимулировать пролиферацию эпителия, неизмененного, я повторяю, эпителия слизистой оболочки желудка, показаниями является стадия атрофического гастрита – стадия III и IV, где рак желудка, риск его в 6 раз выше, чем в популяции. Вот формула хорошо известного нам «Де-Нола». А вот это новый препарат. Пока неизвестно, как он будет, но заданы два новых свойства – это повышенная растворимость этого препарата для большей диффузии ионов висмута. Вероятно, ионную цитопротекцию это еще более усилит.
И, наконец, последняя позиция. Оценивая спад морфологических позиций биоптат, мы, безусловно, должны пользоваться международными стандартами. Все мы оба участника диагностического процесса: клиницист, который выполняет эндоскопическое исследование, и патологоанатом, который изучает биоптат, полученный в результате этого исследования. Но, во-первых, патолог должен быть четко ориентирован: откуда взят материал? Во-вторых, безусловно, должна быть клиническая информация: что же хотят от патолога? С другой стороны, патолог должен быть достаточно дисциплинирован. Он должен совершенно четко оценивать гистологические изменения в каждом фрагменте, а затем оценивать их интегрально. А вот подсчитывать количество хеликобактеров практически бесполезно: важен сам факт обнаружения даже одной бактериальной клетки. И, наконец, в том случае, если патолог обнаружил интраэпителиальную неоплазию (дисплазию) эпителия, он должен точно указать, в каком фрагменте это обнаружено.
О том, о чем мы сегодня говорили, так или иначе, мы обсуждали с вами все эти проблемы на протяжении последних 5-ти лет. И вот очень приятно, что в голове экспертов Российской Гастроэнтерологической Ассоциации, создавших современные рекомендации в этом году, ввелась такая блестящая идея: при хроническом гастрите, в том числе атрофическом, после окончания эрадикационной терапии возможно продолжение лечения препаратом висмута до 4-8 недель для обеспечения защиты слизистой оболочки желудка. Благодарю за внимание.