ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Язва язве рознь: дифференциальная диагностика язвенной болезни и НПВП-ассоциированной язвы

Хлынов И.Б.
12 Марта 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы уже видим профессора Хлынова Игоря Борисовича. Игорь Борисович, как будто мы с вами прям не расставались после Интернет-Конгресса. Прошло не так много времени. Но с радостью вижу вас я, Татьяна Евгеньевна, Владимир Трофимович и, конечно, наша уважаемая, очень большая аудитория. Мы получили много приветствий. Вы, наверное, слышали – мы их зачитывали. И вот еще одно приветствие пришло, что город Актобе, Казахстан, молодые доктора ЗКГМУ имени Оспанова приветствуют нас и благодарят за интересные лекции.

Ну что ж, я хочу сказать, что сейчас, уважаемые коллеги, у вас будет тоже возможность услышать очень интересный, как обычно, взгляд Игоря Борисовича. Он сейчас находится в Екатеринбурге. И вот такой доклад с интригующим названием «Язва язве рознь. Дифференциальная диагностика язвенной болезни и НПВП ассоциированной язвы». Игорь Борисович, я думаю, будет много вопросов. Потому что, конечно, НПВП, там, гастропатия, язвенная болезнь – это сейчас, наверное, закономерность, нежели случайность в нашей клинической практике. Поэтому передаю вам слово.

Игорь Борисович Хлынов, профессор, доктор медицинских наук:

– Спасибо. Глубокоуважаемый Владимир Трофимович, Оксана Михайловна, Татьяна Евгеньевна! Действительно, тема, которая сегодня представлена вашему вниманию, она поднималась и на международных, и на российских симпозиумах. И в настоящее время актуальность ее определена снижением заболеваемости язвенной болезнью и ростом НПВП-гастропатии. Рост числа кровотечений из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, так называемого неварикозного, в последнее время в основном ассоциируют с нестероидными противовоспалительными гастропатиями. А также имеются определенные различия в стратегии ведения пациентов с язвенной болезнью, НПВП-гастропатией, что и определяет комплекс проблемы обсуждаемой темы.

Язвенная болезнь в соответствии с Национальным руководством рациональной фармакологии заболеваний органов пищеварения под руководством Владимира Трофимовича Ивашкина определяется как хроническое заболевание, основным морфологическим проявлением которого служит рецидивирующая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, как правило, возникающее на фоне гастрита, вызванного инфекцией Helicobacter pylori.

Эволюция представления о язвенной болезни позволяет нам заключить, что сейчас язвенную болезнь мы представляем особенно ассоциировано с инфекцией Helicobacter как излечимое заболевание. Изучение эпидемиологии язвенной болезни показывает практически во всех странах значительное снижение ее распространенности, снижение заболеваемости коррелируется со снижением распространенности инфекции Helicobacter pylori. А достигнутый HP-негативный статус в отсутствие прочих факторов риска гарантирует отсутствие рецидива.

Одно из исследований, наиболее масштабных, конца прошлого века показывает, что пациенты, наблюдаемые гастроэнтерологом, которым активно проводится эрадикационная терапия, в когорте этих пациентов существенным образом снижается частота язвенной болезни. Как вы видите, за десятилетие прошлого века практически в три раза. Также снижается частота язвенных кровотечений, ассоциированных с язвенной болезнью на фоне снижения распространенности геликобактериоза.

НПВП-гастропатия – это эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину, как определяют одно из первых масштабных исследований, посвященных данной теме. Благодаря изучению Ревматологического общества в первую очередь, Кардиологического общества и гастроэнтерологов мы имеем в настоящее время достаточно подробную картину эпидемиологии НПВП-ассоциированных язв в России. В частности в России около 3,5 миллионов человек длительно принимают нестероидные противовоспалительные препараты или непрямые антикоагулянты, а каждый пятый принимает низкодозированный аспирин, который в настоящее время вошел в стандарты ведения коронарных болезней сердца и цереброваскулярной болезни головного мозга.

У 30% из них по аналитическим подсчетам и наблюдениям – это порядка полутора миллионов человек – развиваются эрозивно-язвенные поражения органов пищеварительной системы. Причем замечено как в национальных, так и в международных исследованиях, что нестероидные противовоспалительные препараты в любой форме применения вызывают поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта. То есть безопасных нестероидных противовоспалительных препаратов абсолютно не существует.

У 34,6% больных по систематическим обзорам – больных с острым желудочно-кишечным кровотечением – обнаруживается связь с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Причем ряд исследований еще более значимые указывают ассоциации. В частности, исследования в клинике общей хирургии Московской медицинской академии имени Сеченова (за 15 лет исследования профессора Евсеева) показали рост желудочно-кишечных кровотечений в 2,5 раза. Причем в 59% случаев была указана связь с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

Что же происходит в регионах? Результаты регистрации заболеваемости язвенной болезни в городе Екатеринбурге (по материалам Городского гастроэнтерологического Центра) показывают действительно снижение заболеваемости язвенной болезнью как двенадцатиперстной кишки, так и желудка с 2002-го по 2005 год. Но в тот момент отдельно не регистрировалась НПВП-гастропатия. В 2006-2007 году также наблюдается снижение заболеваемости язвой двенадцатиперстной кишки, но с этого года демонстрируется рост язвенной болезни желудка достаточно сложной локализации с точки зрения дифференциации с НПВП-гастропатией, и с 2006 года начатая регистрация НПВП-гастропатии показывает увеличение обращаемости пациентов с данной нозологией, причем тенденция совершенно однонаправленная.

Этапы дифференциального диагноза, которые в практике мы применяем для дифференциальной диагностики двух этих основных состояний: клиническая картина, эндоскопическое исследование, гистологическое заключение. Но прежде чем перейти к клинической картине, уважаемые коллеги, хотел бы обратить ваше внимание на то, что благодаря современным видам терапии, безусловно, мы имеем определенный патоморфоз клиники язвенной болезни. Та триада язвенной болезни, которая была описана французским патологоанатомом Крювелье в 1835 году, а именно: боль, рвота и кровь в рвоте – безусловно, в настоящее время серьезным образом трансформировалась. В настоящее время практически не видим стенозов в гастродуоденальной зоне благодаря применению противоязвенных препаратов. Резко снизилось количество кровотечений как осложнений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у наблюдаемых больных. И в клинической картине, безусловно, доминирует боль.

Дифференциальная диагностика в клинической картине, которой посвящено большое количество национальных исследований, клинические рекомендации в области гастроэнтерологии под руководством академика Владимира Трофимовича Ивашкина подчеркивают, что язвенная болезнь чаще, безусловно, в клинической практике встречается в молодом возрасте, а НПВП-гастропатии следует ожидать в пожилом возрасте. Причем из двух принципиальных моментов клинической картины язвенной болезни – боль при язвенной болезни, как правило, периодическая, сохраняется классическая смена положений при язве двенадцатиперстной кишки: голод, боль, пища, покой. И отмечается сезонность течения.

При НПВП-гастропатии большинство исследований указывает «немое» течение практически у 30-60% больных. Отсутствует сезонность и отмечено более чем двукратное превышение, по сравнению с язвенной болезнью, склонность к осложненному течению, и часто НПВП-гастропатия манифестирует с желудочно-кишечного кровотечения. И первым специалистом, который встречается с этим заболеванием, является хирург.

Эндоскопическая картина. В классическом варианте для эндоскопической картины язвенной болезни характерны признаки хронической язвы, и самое главное соотношение язвы двенадцатиперстной кишки к язве желудка в соотношении 4/1. В то время как при НПВП-гастропатии язва двенадцатиперстной кишки встречается в полтора раза реже. Эндоскопические признаки при НПВП-гастропатии больше свидетельствуют в пользу острой язвы, именно локализованной в антральном отделе. И множественный характер поражений нередко, в частности, в нашей клинической практике, мы встречаем заключение эндоскопистов такого типа, как «острый эрозивно-язвенный гастрит», который достаточно типично может свидетельствовать именно об НПВП-гастропатии.

Исследование гистологической картины. Если речь идет о язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter, то, безусловно, гистологическое заключение будет демонстрировать хронический активный Helicobacter ассоциированный

гастрит. А при НПВП-гастропатии минимальные изменения НР статус, как правило, отрицательный. Один из принципиальных моментов, который в последнее время выделяют и акцентируют – это фовеолярная гиперплазия, которая достаточно часто указывает, даже когда клиницист пропускает ассоциацию выявленной язвы с НПВП препаратом на возможность НПВП-гастропатии с точки зрения гистологического заключения.

Уважаемые коллеги! Обращаюсь к вам с вопросом: вспомнив клинические, эндоскопические, гистологические, дифференциальные состояния, как часто последнее время, за последний месяц, три, полгода вы встречали в своей практике язвенную болезнь? Достаточно редко стало это встречаться в нашей практике. И не настали ли реалии нового времени о том, что НПВП-гастропатия и особенно в рамках язвы желудка в настоящее время встречается значительно чаще?

В этой ситуации особенно важным и значимым являются два момента. Первый – это градация факторов риска развития НПВП-гастропатии и нюансы тактики ведения пациентов с НПВП-гастропатией. В соответствии с наиболее часто цитируемыми рекомендациями по градации рисков развития НПВП-гастропатии к высоким рискам относятся: осложненная язвенная болезнь в анамнезе, особенно недавно, и более двух факторов риска, которые перечислены в умеренной колонке – возраст более 65 лет, высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов, неосложненная язвенная болезнь в анамнезе, сочетанное применение аспирина и/или антикоагулянтов и/или кортикостероидов. При низком риске факторы риска не выявляются. И что особенно важно: инфекция Helicobacter pylori является независимым фактором риска и должна учитываться практически всегда.

Сами по себе подходы к профилактике НПВП язвообразования включают как первичный, так и вторичный этап. Первичная профилактика предусматривает использование соответствующих инструментов у любых пациентов, впервые получающих нестероидные противовоспалительные препараты. А вторичная профилактика – предупреждение рецидивирования или повторного появления повреждений слизистой у лиц, у которых относительно недавно уже были НПВП индуцированные повреждения слизистой.

Инструменты «первичной профилактики» НПВП-гастропатии. Я позволил себе их разделить на значимые и не значимые, в соответствии с результатами Кохрановского обзора, опубликованного в 2011 году, когда Н2-блокаторы, синтетические аналоги Простагландина, в частности Мизопростол оказались менее эффективными по сравнению с фармакологическими достижениями. Так называемые «селекции» безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов, но в большей степени результатов, которые показала эрадикация Helicobacter и применение класса ингибиторов протонной помпы.

Два крупных исследования, которые были посвящены сравнению рисков НПВП-гастропатии, их осложнений между селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 и неселективными дали четыре очень важных вывода. Действительно, риск язвенных поражений и их осложнений при применении селективных ингибиторов ниже, чем у неселективных, но он не равен нулю. И поэтому глобальный вывод в рамках реальной клинической практики: безопасных нестероидных противовоспалительных препаратов нет. При добавлении аспирина безопасность селективных блокаторов циклооксигеназы-2 снижается существенным образом. И самое главное: риск инфаркта миокарда при назначении селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 существенным образом возрастает, и возникает проблема безопасности со стороны сердечно-сосудистых рисков. И важно то, что дозозависимый ульцерогенный эффект нестероидных противовоспалительных препаратов кардинальным образом селективные нестероидные противовоспалительные препараты исключает из возможности применения в рамках первичной профилактики.

Эрадикация Helicobacter как профилактика НПВП-гастропатии – одно из наиболее принципиальных и значимых достижений в современной гастроэнтерологии. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации во главе с Владимиром Трофимовичем Ивашкиным показали, что обязательно необходимо проведение эрадикационной терапии у пациентов с гастропатией, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. И особенно подчеркивается, успешная эрадикация Helicobacter pylori снижает риск неосложненных и осложненных гастродуоденальных язв. Эрадикация Helicobacter обязательна больным, которым планируется длительное назначение нестероидных противовоспалительных препаратов и аспирина с анамнезом язвенной болезни, и особенно с осложненным ее течением.

Таким образом, эрадикация в ее классическом варианте: ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день, Кларитромицин в дозе 500 миллиграммов 2 раза в день и Амоксициллин в дозе 1000 миллиграмм 2 раза в день является обязательным элементом применения в рамках первичной профилактики НПВП-гастропатии.

Эти исследования базируются и на крупных национальных и международных исследованиях, в частности на мета-анализе, опубликованном в 2005 году, которые доказали с точки зрения высшей степени инструментов доказательной медицины важность и необходимость эрадикации Helicobacter у пациентов с НПВП-ассоциированными язвами. Причем в последнее время особое внимание уделяется отдельным элементам эрадикационной терапии. Таким как выбору принципиально антибиотиков или их форм, и в том числе выбору ингибиторов протонной помпы. Мета-анализ сравнения ингибиторов протонной помпы различной группы, в частности левовращающего изомера Эзомепразола (Нексиума) в стандартной дозировке в сравнении с другими ингибиторами протонной помпы в режиме семидневной терапии показывает, что определенные ингибиторы протонной помпы, в частности Эзомепразол (Нексиум) могут иметь определенные преимущества при выборе эрадикационной терапии.

Ингибиторы протонной помпы в качестве профилактики НПВП-гастропатии сами по себе завоевали жесткие позиции в рамках клинического применения в классических уже ставших исследованиями ASTRONAUT и OMNIUM, которые сравнивали ингибиторы протонной помпы с Н2-блокаторами, в частности Ранитидином, и с синтетическими аналогами Простагландинов в рамках профилактики язвы. И с того времени совершенно очевидно доказано преимущество ингибиторов протонной помпы как по эффективности, так и по переносимости в сравнении с другими молекулами.

Основной принцип лечения пептической язвы и те исследования, которые были продемонстрированы вашему вниманию, ASTRONAUT и OMNIUM, они, безусловно, отражают классический закон гастроэнтерологии – закон контроля кислотозависимых заболеваний. В частности, для любой пептической язвы, будь то язвенная болезнь или НПВП-гастропатия, принципиально важным является уровень внутрижелудочного рН, который необходимо повышать больше трех единиц в течение 18 часов, для того чтобы обеспечить адекватный контроль рубцевания. И в этой ситуации антациды, Н2-блокаторы и м-холиноблокаторы, неселективные, селективные не выдерживают конкуренции с классами ингибиторов протонной помпы.

Вторичная профилактика. В рамках вторичной профилактики совершенно четко заявлено, что один единственный инструмент в клинической практике может быть применим – это применение класса фармацевтических препаратов ингибиторов протонной помпы. И, в частности, два крупнейших исследования, посвященных этому вопросу, продемонстрировали с точки зрения всех аспектов доказательной медицины эффективное потребление ингибиторов протонной помпы. В частности использование Эзомепразола в дозе 20 миллиграмм, Эзомепразола в дозе 40 миллиграмм, оригинальный препарат Нексиум – практически четырехкратное снижение рисков развития НПВП ассоциированной язвы у такой сложной группы пациентов, как пациенты старше 60 лет с язвенным анамнезом, у которых язвенный дефект изначально отсутствовал с НР отрицательным статусом.

Таким образом, уважаемые коллеги, анализ представленной темы позволяет сделать следующие выводы. Значительное снижение заболеваемости язвенной болезнью и рост НПВП-гастропатии в ближайшей перспективе изменит структуру реальной клинической практики. Дифференциальный диагноз язвенной болезни и НПВП-гастропатии приобретает особую актуальность. Строгий учет факторов риска и внедрение тактики ведения больных с НПВП-гастропатией поможет в нашей стране избежать «эпидемии НПВП-гастропатии», с которой столкнулись страны Европы и Северной Америки. Методом профилактики может быть как выбор «безопасного» нестероидного противовоспалительного препарата, но это имеет меньшее значение, так как основное значение имеет применение ингибитора протонной помп, а также эрадикация Helicobacter pylori. Большая доказательная база применения в целях первичной и вторичной профилактики НПВП-гастропатии имеется в отношении молекул Эзомепразола, оригинального препарата Нексиум. Препарат Эзомепразол включен в федеральные стандарты, что особенно важно с точки зрения учета юридических аспектов нашей клинической практики.

Спасибо за внимание.