ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Сегодня и завтра прокинетиков

Шептулин А.А.
17 Марта 2014

Аркадий Александрович Шептулин, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы переходим к следующему докладу. Я коснусь вопроса, связанного с применением прокинетиков. Я начну с того, что потребность в применении прокинетиков очень велика, и связано это с широким распространением заболеваний, при которых отмечается нарушение двигательной функции желудка. Эти заболевания можно разделить на две группы. Прежде всего, это заболевания с первичным нарушением двигательной функции желудка – там, где эти нарушения лежат в основе развития заболевания. К ним относится, в частности, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Мы традиционно считаем, что это кислотозависимое заболевание, что соляная кислота является конечным виновником воспаления слизистой оболочки пищевода. Но три патогенетических фактора из четырех обусловлены нарушением моторики: это снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и, как следствие, увеличение числа спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и увеличение числа эпизодов гастроэзофагеального рефлюкса. Это повышение внутрижелудочного давления, чаще всего обусловленное нарушением эвакуаторной функции желудка, что тоже провоцирует рефлюкс, и это нарушение пищеводного клиренса, нарушение способности пищевода быстро удалять обратно попавшее в него содержимое. Все эти три фактора в конечном счете способствуют удлинению времени контакта слизистой оболочки пищевода с соляной кислотой.

К заболеваниям с первичным нарушением двигательной функции желудка относятся функциональная диспепсия, в частности, ее дискинетический вариант, то есть вариант, который сопровождается возникновением ощущения тяжести и переполнения в подложечной области после еды, и раннее насыщение также обусловлено нарушением, замедлением моторики желудка.

Ну и, наконец, такое очень сложное заболевание, как идиопатический гастропарез, по последним данным это даже не столько гастроэнтерологическое, сколько психиатрическое заболевание. Но тем не менее конечным проявлением его является нарушение эвакуаторной функции желудка.

Ну и, наконец, вы видите, очень многочисленной является группа заболеваний с вторичным нарушением двигательной функции желудка. В частности, это диабетический гастропарез. Наверное, около 60% больных сахарным диабетом – в конце концов, из-за явления диабетической нейропатии желудочно-кишечного тракта у них замедляется опорожнение желудка, хотя клинически нарушения эвакуаторной функции проявляются далеко не всегда. Это поражение желудка при системных заболеваниях: при системной склеродермии и при дерматомиозите, когда изменяется структура стенки желудка, идет замещение мышечных волокон соединительной тканью. Это язвенная болезнь, это постваготомические расстройства, которые возникают и проявляются нарушением эвакуаторной функции желудка после пересечения веточек блуждающего нерва. Это амилоидоз с поражением желудка. Ну и это снижение функции щитовидной железы. Таким образом, это подтверждает, насколько большая потребность в препаратах, которые нормализуют, усиливают тонус, усиливают перистальтику желудка.

У нас достаточно много классов прокинетиков, то есть препаратов, усиливающих моторику желудочно-кишечного тракта, но далеко не все они применяются в реальной клинической практике. В любом учебнике по фармакологии, я помню, 40 лет назад эти препараты – Карбахолин, Физостигмин, Прозерин – я спрашиваю сейчас своих студентов третьего курса, и сейчас они остались в учебниках фармакологии. Но в реальной жизни ни Карбахолин, ни Физостигмин, и очень редко – Прозерин (только в хирургической практике), не применяются из-за системности холинергического действия.

Агонисты мотилиновых рецепторов – это интересные препараты. В частности, все антибиотики-макролиды, особенно Эритромицин, оказывают очень сильное стимулирующее действие на моторику желудка. Насколько оно сильное? Я могу такой клинический пример привести: у нас находилась девушка с инфекционным эндокардитом, мы ее готовили для перевода в институт Бакулева для хирургического лечения, но пока ждали место для перевода, проводили ей курс антибиотикотерапии. И вот, я уже не помню на каком антибиотике, мы получили нейтропенический эффект: упало содержание лейкоцитов. И мы советовались с гематологами, на какой антибиотик лучше перейти. Они посоветовали нам Эритромицин, и мы стали вводить девушке Эритромицин капельно. И после первой же капельницы с Эритромицином возникли сильнейшие боли в подложечной области: настолько сильные, что мы даже испугались, нет ли прободения язвы, повели больную на рентген, делали рентгеноскопию, нет ли свободного газа. К счастью, ничего не было, это был стимулирующий эффект Эритромицина на моторику желудка. В настоящее время Эритромицин редко применяется, только в виде коротких курсов для борьбы с послеоперационным парезом желудка и кишечника. Для длительного применения он не годится с учетом его антибактериального эффекта.

Препараты этой же группы – алемцинал, митемцинал, атилмотин, грелин, которые не обладают антибактериальным эффектом, но и их прокинетическое действие оказывается также слабее.

Еще одна группа – это агонисты опиоидных рецепторов. Известны чистые агонисты μ-опиоидных рецепторов. В частности, в литературе описан такой препарат как Алвимопан, который эффективен у больных с парезом кишечника и применяется иногда хирургами и гинекологами после операций гистерэктомии и колэктомии. Препарат, который широко применяется в нашей стране – это Тримебутин, он обладает очень интересным механизмом действия. Одновременно являясь агонистом μ- и κ-опиоидных рецепторов, он может влиять и как прокинетик за счет влияния на μ-опиоидные рецепторы, и в то же время он может действовать как спазмолитик за счет влияния на κ-опиоидные рецепторы. Он эффективен при послеоперационном парезе кишечника, а также может применяться при СРК, вариант с преобладанием боли и запоров.

Очень большие надежды возлагались на агонистов 5-HT4-серотониновых рецепторов. Это Цизаприд, Тегасерод и Прукалоприд, о котором говорила в своей лекции Елена Александровна. Врачи со стажем помнят, что у нас в конце девяностых годов был такой препарат как Координакс – это аналог Цизаприда. Он показал очень высокую эффективность при лечении СРК с запорами, при лечении функциональной диспепсии, но за счет серьезных побочных эффектов (удлинение интервала Q-T), он еще в 2000 году был изъят из обращения, хотя в любых статьях, в любых обзорах он по-прежнему фигурирует как прокинетик.

Нишу после исчезновения Цизаприда занял Тгасерод. Мета-анализ результатов применения более чем у 9000 больных показал его высокую эффективность в лечении СРК (особенно у женщин). Были хорошие результаты его применения при синдроме функциональной диспепсии. В нашей стране этот препарат не был зарегистрирован, хотя фирма Novartis имела этот препарат под названием Зелмак. Мы всегда, когда с ними встречались, с сотрудниками, спрашивали: «Когда же, когда же Тегасерод появится на нашем рынке?» Нам уклончиво отвечали, что вопрос изучается. Мы для себя объясняли это высокой стоимостью: один день лечения Тегасеродом стоит порядка 4 евро, это значит 160 рублей. Мы думали, что вряд ли фирма просто идет на регистрацию такого дорогого препарата. Ну, как говорится, все что не делается, все к лучшему, потому что в 2007 году FDA, организация в Соединенных Штатах, ответственная за контроль над продуктами питания и лекарственными препаратами, обнародовала данные сравнения применения Тегасерода очень большой группой больных и сопоставила с контрольной группой. Оказалось, что частота сердечно-сосудистых осложнений, при том что в абсолютном исчислении она, вы видите, была невысокой, но она в 11 раз превышала таковую в контрольной группе. И в 2007 году этот препарат тоже был изъят из обращения.

Прукалоприд, о котором говорила Елена Александровна. В настоящее время, вы видите, опубликованы мета-анализы двойных слепых исследований (более 5000 больных), которые свидетельствовали об эффективности и безопасности применения прукалоприда, и он разрешен в Европе, одобрен в Европе для лечения хронических запоров у женщин, у которых слабительные оказываются недостаточно эффективными.

Еще одна группа препаратов, которая, пожалуй, наиболее широкое применение нашла в нашей стране – это антагонисты допаминовых рецепторов. Они разделяются на препараты с центральным и периферическим механизмом действия одновременным. Это Метоклопрамид или Церукал, чаще всего в нашей стране применяется. И антагонисты допаминовых рецепторов с преимущественно периферическим действием, это Домперидон или аналог, наиболее известный в России – это Мотилиум. Вообще Метоклопрамид – один из наиболее старых прокинетиков, ему даже был в Соединенных Штатах Америки присвоен титул «рабочая лошадка прокинетиков», потому что очень большой опыт его применения. Но вы видите, насколько серьезны и насколько часто возникают побочные эффекты. Это прежде всего гормональный эффект – наши коллеги гинекологи шутят: «Мы очень любим ваш Церукал. Мы его даем беременным 2 раза: сначала в ранний триместр для борьбы с явлением токсикоза, а потом после родов для стимуляции лактации». Но еще более серьезным являются экстрапирамидные нарушения, возникновение судорог, мышечного гипертонуса и других двигательных нарушений. Наконец, просто когда мы стали применять, апробировали в семидесятых годах, я помню, когда только появился Метоклопрамид, он вызывал у больных какое-то немотивированное ощущение внутреннего беспокойства. Больные начинали ходить бесцельно. Поэтому надо быть очень осторожными все-таки с применением этого препарата, хотя он, конечно, остался в клинической практике.

Заслуживает внимание применение препарата с комбинированным механизмом действия, это ингибитор допаминовых рецепторов и ингибитор ацетилхолинэстеразы. Это такой препарат как Итоприда гидрохлорид, и в частности его аналог, который появился в нашей стране – это Итомед. Итоприда гидрохлорид усиливает пропульсивную моторику желудка, ускоряет эвакуацию из желудка, препарат обладает противорвотным действием и не влияет на уровень сывороточного гастрина и, соответственно, не влияет на кислотность. Итоприд не проникает через гематоэнцефалический барьер, он метаболизируется флавин-зависимой монооксигеназой и не взаимодействует с системой цитохрома Р450 – это очень важно при одновременном приеме препаратов, которые могут конкурировать за коферментную систему.

Вот показания к применению Итоприда. Это функциональная диспепсия – в нашей стране диагноз «функциональная диспепсия» ставится не так часто, основной диагноз в таких случаях, который мы ставим – это гастрит с симптомами диспепсии. Вообще, всего две страны в мире, которые ставят клинический диагноз хронического гастрита – это Россия и Япония. Понятно, почему Япония не ставит диагноз «функциональная диспепсия», а ставит диагноз гастрита – в Японии самая высокая частота рака желудка и там не могут как бы вычеркнуть гастрит из списка клинических диагнозов, но обязательно, если есть клинические симптомы, там добавляют тот или иной вариант диспепсии. Интересно, когда я буквально несколько дней назад просматривал одну из последних работ по применению прокинетиков японскую, там формулировка диагноза была буквально следующей, дословно цитирую: «клинически манифестная форма хронического гастрита, соответствующая римским критериям функциональной диспепсии». Вот такая вот сложная абракадабра была. Японцы упорно, как и мы в России, держатся за клинический диагноз «хронический гастрит», хотя включают туда функциональную диспепсию, потому что гастрит – это морфологический диагноз и определяет риск развития у больного рака желудка, а функциональная диспепсия показывает, какими лекарственными препаратами мы можем снять у больного те или иные клинические симптомы. Это диабетический гастропарез, о котором я говорил и который встречается достаточно часто при сахарном диабете, и это гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, которая тоже относится к заболеваниям, связанным с нарушением моторики.

Было проведено одно очень красивое исследование применения Итоприда гидрохлорида при функциональной диспепсии. Почему оно так привлекло внимание? Во-первых, очень большое количество больных, 554 человека, в проведении исследования участвовало 78 врачей, исследование проводилось под эгидой университетского госпиталя города Эссена. Это исследование курировали, то есть руководили им, два, наверное, самых видных специалиста по функциональной диспепсии – это Ник Тэлли (N. Talley) из Автстралии и Джерард Хольтманн (G. Holtmann) из Германии. Итоприд назначался в течение 8 недель, причем в трех различных дозах – 50 миллиграмм три раза в сутки, 100 миллиграмм и 200 миллиграмм три раза в сутки. И вы видите, во всех трех группах частота купирования диспепсических расстройств была достоверно выше, чем применение плацебо. И вывод, который был сделан в этом исследовании – применение Итоприда при функциональной диспепсии или, пользуясь нашим языком, при хроническом гастрите с клиническими симптомами, оправдано.

Пожалуй, набольший опыт применения Итоприда гидрохлорида в Японии. И серия больших исследований, которая была проведена в Японии, показала, что эффективность курсового применения Итоприда при лечении хронического гастрита с симптомами диспепсии достигает почти 80%. Вот буквально недавно я раскопал результаты мета-анализа, они были в прошлом году опубликованы, результаты мета-анализа эффективности применения Итоприда, это World Journal of Gastroenterology. Этот мета-анализ включал в себя 9 рандомизированных контролированных исследований более 2600 больных с функциональной диспепсией, 1200 больных, которые получали плацебо или другие прокинетические препараты. Этот мета-анализ показал, что Итоприд обладает достоверно большей эффективностью в отношении улучшения общего состояния, уменьшения чувства тяжести после еды, раннего насыщения, и частота побочных эффектов оказалась абсолютно одинаковой в обеих группах. Здесь видно – первые три значка обозначают большую эффективность Итоприда. Только боль в эпигастрии – здесь различий между Итопридом и плацебо не было. Это понятно, потому что боль при функциональной диспепсии обусловлена в основном кислотно-пептическим фактором, а не нарушениями эвакуаторной функции желудка, поэтому, естественно, не влияя уровень секреции, Итоприд не влияет и на динамику боли.

Есть работы по применению Итоприда при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В частности, было показано, что применение стандартной дозы (50 миллиграмм 3 раза в сутки в течение 8 недель) приводило к улучшению клинической картины, к исчезновению изжоги у значительного числа больных и к улучшению эндоскопической картины. Кроме того, за счет снижения эпизодов рефлюкса Итоприд в итоге не только способствовал клиническому улучшению, но и уменьшал продолжительность времени снижения рН в пищеводе.

В нашей стране Олег Николаевич Минушкин применял Итоприд в течение длительного времени, 4-8 недель, и в качестве курсового лечения, и в качестве поддерживающей терапии в течение 6-9 месяцев, и тоже получил хороший эффект.

Ян Так (J. Tack) – это, наверное, лидер западноевропейской гастроэнтерологии в области изучения препаратов, влияющих на моторику, дал нам обоснование для применения Итоприда при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Он провел двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у здоровых добровольцев по влиянию Итоприда гидрохлорида на эпизоды спонтанного расслабления нижнего пищеводного сфинктера – важного патогенетического фактора ГЭРБ и показал, что Итоприд гидрохлорид предупреждает возникновение эпизодов этих спонтанных расслаблений. Это может служить объяснением его высокого эффекта при лечении ГЭРБ.

Если говорить о побочных эффектах, то вы видите, они не выражены – диарея, головная боль, все это меньше 1%. Поскольку все-таки там содержится антагонист допаминовых рецепторов, гиперпролактинемия возможна, но вы видите – она возникает у 3 из 1000 человек и, как правило, клинического значения не имеет. И, что очень важно, что результаты применения Итоприда более чем у 10 миллионов больных не выявили ни одного случая удлинения интервала Q-T.

Я здесь хотел высказать мнение двух ведущих ученых о перспективах применения Итоприда. Гастроэнтеролог Джерард Хольтман (G. Holtmann) из Германии, это его вывод на основании собственного большого опыта: «Итоприда гидрохлорид выгодно отличается от остальных прокинетиков, с одной стороны, наличием двойного механизма прокинетического действия, с другой стороны, отсутствием серьезных побочных эффектов, характерных для других прокинетиков. Это дает основание рассматривать его как препарат выбора в лечении двигательных нарушений желудка». И Ян Так (J. Tack), это был специальный симпозиум по функциональной диспепсии в Монреале в ходе Всемирного конгресса гастроэнтерологов, он выступал с докладом по этому препарату и тоже сделал вывод, что «Итоприда гидрохлорид – это высокоэффективный и безопасный представитель нового класса прокинетиков, который в будущем, возможно, займет важное место в лечении других гастроэнтерологических заболеваний, протекающих с нарушением двигательной функции желудка».

Какие же возможности есть и еще в будущем могут появиться для применения Итоприда? Это гипомоторная дискинезия желчевыводящих путей, поскольку показаны возможности прокинетического влияния на двигательную функцию желчного пузыря. Это нарушение двигательной функции кишечника, функциональные запоры, диабетическая нейропатия, потому что есть экспериментальные данные о стимулирующем влиянии Итоприда на моторику кишечника.

Если говорить в перспективе о новых прокинетиках, то здесь пока большого продвижения нет. Есть агонист гамма-амино-оксимасляной кислоты рецепторов, это Баклофен. Я встречаю в журналах и в докладах этот препарат, наверное, на протяжении 7-8 лет. Да, и уже есть мета-анализ пяти рандомизированных контролируемых исследований, он уменьшает число спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Но, во-первых, клинический эффект Баклофена при ГЭРБ не был доказан. И, кроме того, вряд ли этот препарат имеет серьезное будущее, потому что основное его показание – это лечение панических атак. И я думаю, что нам нет смысла препараты с таким сильным психотропным действием применять при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Два новых препарата – Арбаклофен и лезагаберан – они пока еще тоже находятся в стадии клинических исследований. Еще препарат, очень сложно его название, так называемый негативный аллостерический модулятор метаботропного рецептора глутамата-5. Он даже еще не имеет названия, он имеет пока только численную аббревиатуру. Проведены первые плацебо-контролируемые исследования, которые подтвердили фармакодинамический эффект этого препарата, но пока еще он тоже не прошел все необходимые стадии.

Возможно, когда я готовился к лекции, просматривал, я не вставил сюда, потому что мы заранее подавали презентацию, еще один препарат, который вызывает интерес как прокинетик. Он буквально последние годы появился в докладах, на страницах журналов. Это Акатиамид – это препарат, который влияет на мускариновые рецепторы и препятствует распаду ацетилхолина, за счет этого оказывает стимулирующий эффект, в частности, при функциональной диспепсии. Если я не ошибаюсь, сейчас одновременно в трех странах проводится третья фаза клинических исследований по применению Акатиамида – это в Соединенных Штатах, в Европе и в Японии, по применению его при функциональной диспепсии, вариант с замедленной моторикой. И исследования дают положительные результаты, но все равно пройдет еще несколько лет, наверное, пока он будет официально зарегистрирован.

Таким образом, в заключение я могу еще раз сказать, что заболевания с первичным или вторичным нарушением двигательной функции желудка встречаются часто; что многие препараты, применявшиеся раньше и применяемые сейчас для их лечения (Цизаприд, Метоклопрамид), обладают серьезными побочными эффектами; и в настоящее время наиболее перспективным, наверное, следует считать применение достаточно эффективного и безопасного препарата с двойным механизмом действия – Итоприда гидрохлорида.

Благодарю за внимание!