ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

PPI Treatment of GERD: Where are we and where are we going? (часть 2)

Scarpignato C.
24 Марта 2014

Кармело Скарпигнато, профессор:

– Конечно, ингибиторы протонной помпы обладают побочными эффектами, как и другие лекарственные средства. Сэр Уильям Ослер говорил о том, что абсолютно все лекарства обладают побочными эффектами. И при оценке безопасности применения ингибиторов протонной помпы следует помнить о следующих побочных эффектах и нежелательных явлениях, которые связаны с применением данных препаратов. Прежде всего, следует выделить нежелательные явления, связанные с желудочно-кишечным трактом, поджелудочной железой, состоянием почек, дыхательной системы и костно-мышечной системы. И сейчас я расскажу вам о наиболее значимых нежелательных явлениях при применении ингибиторов протонной помпы. При проведении дорегистрационных исследований следует подчеркнуть важность проведения больших исследований.

Часто проведенные исследования страдают такими недостатками, как: небольшие выборки пациентов, небольшие группы пациентов, ограничения показаний применения ингибиторов. Особенно этим грешат при регистрационном исследовании. Также следует упомянуть о недостаточной длительности таких исследований, которые часто не превышают 6 месяцев. Этого часто бывает недостаточно. И если мы посмотрим на этот слайд, то здесь видна связь между частотой развития нежелательных явлений и количеством пациентов, которых необходимо включать в исследования для выявления того или иного нежелательного явления. Это связано с тем, что некоторые нежелательные явления возникают нечасто. И для выявления таких нежелательных явлений необходимо исследовать буквально десятки тысяч пациентов. Однако в предрегистрационную фазу такие расширенные исследования, как правило, не проводятся, и часто мы просто не подозреваем о возможности развития таких нежелательных явлений.

Если мы посмотрим на результаты проведенных исследований, то мы увидим, что количество нежелательных явлений, количество побочных эффектов и количество различных механизмов межлекарственного взаимодействия в последние годы увеличивается, и оно превышает в настоящее время частоту, которая была получена в начале применения этих препаратов, буквально в десятки раз. Что касается применения ингибиторов протонной помпы – существует группа пациентов высокого риска. К этим пациентам относятся пациенты с избыточным весом и имеющие сопутствующую патологию. Эти пациенты, как правило, получают большое количество различных препаратов. И, естественно, лечение таких пациентов осложнено другими сопутствующими факторами. Основной проблемой у таких пациентов является возможность межлекарственного взаимодействия ингибиторов протонной помпы с препаратами других групп. На этом слайде четко видно, что при увеличении количества принимаемых пациентом препаратов, возможность развития межлекарственного взаимодействия возрастает. И часто мы видим, что при назначении большого количества различных препаратов тяжесть нежелательных явлений также возрастает. Препараты могут вызывать большое количество нежелательных явлений.

На этом слайде показано то, что мы называем «Библией побочных эффектов», которую представляет собой мейлеровский анализ нежелательных явлений, который публикуется ежегодно. И, анализируя эту информацию, мы видим, что в последние годы количество нежелательных явлений, связанных с назначением ингибиторов протонной помпы, постоянно растет. Самым важным механизмом развития межлекарственного взаимодействия и нежелательным явлением при применении ИПП является следующее. Конечно, я не могу сейчас представить вам все значимые нежелательные явления, но расскажу только о самых важных из них. Среди них следует выделить взаимодействие ингибиторов протонной помпы с системой цитохромов печени.

Почему уровень рН желудочного сока является очень важным фактором эффективности лекарственных средств? Изменение рН приводит к изменению степени ионизации, растворимости различных препаратов в желудке. Давайте посмотрим на такой известный препарат, как аспирин (ацетилсалициловую кислоту). Мы видим, что при уменьшении уровня рН уменьшается растворимость препарата в желудке. И мы видим, что существует равновесие между аспирином, находящимся в ионизированном и неионизированном состоянии. Таким образом, изменяя уровень рН желудочного сока, мы можем оказывать существенное влияние на абсорбцию препарата в желудочно-кишечном тракте.

Существуют другие механизмы межлекарственного взаимодействия между ингибиторами протонной помпы и другими препаратами, такими как, например: противогрибковые препараты, прежде всего «Кетоконазол», и противовирусные препараты. И мы видим, что изменения всасывания этих препаратов при назначении антисекреторных лекарств может значительно варьироваться, буквально до 90-100%. Вот такая вариабельность может развиваться. Таким образом, назначая препараты, которые доказывают влияние на секреторную функцию желудка, мы можем значительно изменять степень всасывания других лекарственных препаратов. Что касается системы цитохромов, мы знаем, что существует группа цитохромов Р, которая участвует в метаболизме различных лекарственных средств, как показано на этом слайде. И при ингибировании этих ферментов мы, таким образом, оказываем влияние на метаболизм различных лекарственных средств, что приводит к их накоплению в организме. Таким образом, назначая ингибиторы протонной помпы, мы можем вызывать целый каскад реакций со стороны системы цитохромов, что приводит к изменению скорость метаболизма различных лекарственных средств.

Но возникает вопрос: обладают ли все ингибиторы протонной помпы одинаковыми средствами? Ответ на этот вопрос отрицателен, так как несмотря на то, что все ингибиторы протонной помпы нормализуют состояние слизистой оболочки, пищевода, в отношении межлекарственного взаимодействия свойства этих препаратов значительно различаются. Например, такие препараты как «Омепразол» и «Лансопразол» могут оказывать влияние на систему цитохромов. И эти эффекты нежелательного явления очень сложно устранить. И как видно, такие препараты как «Пантопразол» и «Рабепразол» не оказывают влияния на систему цитохромов и не влияют на метаболизм других лекарственных средств. В отношении «Омепразола» – он оказывает влияние на метаболизм некоторых лекарственных средств, таких как «Нифедипин», в то время как «Пантопразол» и «Рабепразол» не оказывают влияния на метаболизм этих лекарственных средств. В целом можно сказать, что ингибиторы протонной помпы тоже метаболизируют с ферментами цитохромоксидазы. И мы видим участие цитохрома Р2С19 и Р3А4. И это абсолютно справедливо для всех ингибиторов протонной помпы, кроме «Рабепразола». Как мы видим на этом слайде, «Рабепразол» практически в минимальной степени метаболизируется цитохромами. Основной метаболизм этого препарата осуществляется путем неферментного метаболизма. Поэтому в отличие от других ингибиторов протонной помпы «Рабепразол» не оказывает влияния на систему цитохромов. И «Рабепразол» фактически является единственным ингибитором протонной помпы, биодоступность которого не связана с генетическим полиморфизмом системы цитохромоксидазы.

Если мы посмотрим на влияние различных ингибиторов протонной помпы на способность пациентов метаболизировать ингибиторы протонной помпы, то можно выделить пациентов, которые метаболизируют ИПП с высокой, средней и низкой скоростью. И в отношении «Рабепразола» это будет означать, что вне зависимости от скорости метаболизма ингибиторов протонной помпы «Рабепразол» будет обладать одинаковой эффективностью у всех трех групп пациентов: с высоким, средним и низким метаболизмом ингибиторов протонной помпы. Кроме того, такая комбинация как ингибиторы протонной помпы и препараты-антикоагулянты имеют очень большую клиническую значимость. И взаимодействие ингибиторов протонной помпы с «Клопидогрелем», который представляет собой фактически пролекарство, и «Рабепразол» является пролекарством, которое для получения активной формы должен пройти через метаболические превращения в организме. И у некоторых пациентов при назначении ингибиторов протонной помпы совместно с «Клопидогрелем» изменяется антикоагулянтная эффективность «Клопидогреля». Это было показано в исследовании, проведенном не так давно в Канаде. И мы видим, что назначение ингибиторов протонной помпы может оказывать влияние на индекс реактивности тромбоцитов пациентов, получающих «Клопидогрель». Таким образом, назначения ингибиторов протонной помпы при уменьшении антикоагулянтного эффекта могут иметь высокий риск развития инфаркта миокарда.

Такой эффект ингибиторов протонной помпы очень важен. И часто ингибиторы протонной помпы подвергаются критике за этот эффект. И было проведено исследование, в котором сравнивался этот эффект в отношении взаимодействия ИПП с «Клопидогрелем». И было показано, что «Рабепразол» не оказывает практически такого влияния. Я хочу вам показать статью, которая была опубликована под эгидой американской ассоциации «Сердце» и Американской коллегией кардиологов и гастроэнтерологов. И в результате этого исследования авторы делают выводы, что пациенты, получающие «Клопидогрель» и «Рабепразол», не должны менять режим приема препаратов. Однако применение других ингибиторов протонной помпы оказывает влияние на антикоагулянтный эффект «Клопидогреля». Также этот эффект показан в отношении реваскуляризации миокарда и частоту острого коронарного синдрома. Таким образом, все препараты, кроме «Рабепразола», оказывают такие побочные эффекты на функционирование «Клопидогреля», которые связаны с угнетением антикоагулянтной активности этого препарата. Также при анализе результатов этого исследования необходимо в целом учитывать и гетерогенность этих пациентов. Всего было проведено 23 исследования этих межлекарственных взаимодействий. И только в обсервационных исследованиях было показано увеличение риска осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. И если мы посмотрим или выделим группу рандомизированных контролируемых исследований с участием «Омепразола», то представляется, что с проспективной точки зрения эффект «Омепразола» не отличается от плацебо. Но следует учесть, что, к сожалению, это исследование так и не было завершено, так как возникли проблемы с его финансированием. И поэтому к результатам этого исследования следует относиться с осторожностью в отношении взаимодействия ингибиторов протонной помпы с «Клопидогрелем».

Действительно ли существует такое взаимодействие, или это представляет собой всего лишь фикцию? Мы должны провести оценку результатов рандомизированных контролируемых исследований. И в таких исследованиях часто используются суррогатные маркеры отсутствия или недостаточного эффекта назначения ингибиторов протонной помпы, которые представляют собой измерение индекса реактивности тромбоцитов in vitro. И при назначении «Омепразола» было показано уменьшение антикоагулянтной активности «Клопидогреля». Однако в отношении «Пантопразола» и «Эзомепразола» этот эффект был выражен в меньшей степени. В отношении «Рабепразола» влияние на антикоагулянтный эффект «Клопидогреля» вообще не имело статистического различия. То есть этот препарат не оказывает влияния на антикоагулянтный эффект «Клопидогреля». Также хочу вам представить исследование, проведенное в таком уважаемом институте, в котором исследовалось изменение индекса реактивности тромбоцитов in vitro при назначении «Клопидогреля» и комбинированном назначении «Рабепразола». И было показано, что «Рабепразол» не оказывает влияния на антикоагулянтный эффект «Клопидогреля». И если мы посмотрим на пациентов, которые получали адекватную антикоагулянтную терапию, и проанализируем индекс реактивности тромбоцитов в этой группе при сравнении монотерапии «Клопидогрелем», комбинированной терапии «Клопидогрелем» и «Рабепразолом» и комбинации «Клопидогреля» и «Эзомепразола», то мы увидим, что комбинация «Клопидогреля» и «Рабепразола» не оказывает влияния на антикоагулянтный эффект «Клопидогреля» в отличие от комбинации с «Эзомепразолом». Таким образом, с точки зрения риска сердечно-сосудистых осложнений схема комбинации «Клопидогреля» и «Рабепразола» обладает выраженными преимуществами. Хочу вам также представить крупное многоцентровое исследование, в котором проводилась оценка эффекта «Рабепразола» на антикоагулянтные свойства «Клопидогреля». Это исследование называлось CLARA. В этом исследовании было показано выраженное влияние плацебо и «Рабепразола» в отличие от «Омепразола» на антикоагулянтный эффект «Клопидогреля».

Какое это имеет для нас значение с практической точки зрения? Все ингибиторы протонной помпы могут оказывать влияние на свойства фармакокинетики «Клопидогреля». Однако в отношении «Омепразола» и «Эзомепразола» получен наибольший эффект такого воздействия на изменение фармакокинетики «Клопидогреля», в то время как «Рабепразол» практически не взаимодействует с «Клопидогрелем». Конечно, как я раньше уже говорил, для подтверждения этого утверждения необходимо проводить расширенные клинические исследования. Но так как сейчас патентная защита этого препарата уже подошла к концу, то вряд ли какая-либо фармацевтическая компания решится проводить такие расширенные исследования. Необходимо принимать во внимание, что у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, как правило, наблюдается тяжелая сопутствующая патология. И при назначении ингибиторов протонной помпы у таких пациентов большую роль играет сопутствующий фактор риска со стороны желудочно-кишечного тракта, что необходимо принимать во внимание. Прежде всего, это возможная инфекция Helicobacter Pilori.

Какова наилучшая схема применения ингибиторов протонной помпы? Эти препараты необходимо назначать с осторожностью, особенно при наличии у пациентов выраженных факторов риска со стороны желудочно-кишечного тракта. Необходимо учитывать механизмы метаболизирования ингибиторов протонной помпы, особенно их влияние на систему цитохромов. Необходимо назначать «Клопидогрель» вместе с приемом пищи, а также отсрочивать назначение ингибиторов протонной помпы и «Клопидогреля» для профилактики межлекарственного взаимодействия этих препаратов. В будущем мы надеемся на то, что такое взаимодействие не будет представлять большой проблемы, так как в последние годы были разработаны новые антикоагулянты, среди которых следует упомянуть «Прасугрель» и такой препарат, как «Тикагрелор», который сейчас имеет очень высокую стоимость. И этот препарат, так как он является не пролекарством, а действующим веществом, не оказывает влияния на систему цитохромов, и с другой стороны не увеличивает риск кровотечения у этих пациентов. Однако сейчас применение этого препарата у широкой популяции пациентов пока ограничено. И сейчас мы только начинаем получать опыт применения этого препарата.

В заключение я хотел бы сказать, подводя итог анализу влияния ингибиторов протонной помпы и межлекарственного взаимодействия, что ингибиторы протонной помпы оказывают значительное влияние, улучшая качество жизни пациентов. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни должно быть многофакторным, принимая во внимание многофакторный характер развития этого заболевания. И препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы. Однако при выборе конкретного препарата из этой группы необходимо учитывать характер нежелательных явлений. И необходимо при этом принимать во внимание, что несмотря на то, что ингибиторы протонной помпы не являются абсолютно безопасными препаратами, с точки зрения развития нежелательных явлений. Но есть препараты, которые меньше и реже вызывают нежелательные явления. Таким образом, ингибиторы протонной помпы обладают различными свойствами в отношении системы цитохромов, развития межлекарственного взаимодействия. И среди этих препаратов следует выделить «Рабепразол», который обладает наилучшим профилем безопасности. И в отношении безопасности ингибиторов протонной помпы хочу сослаться на доктора Даниэля Джозефа Бурстина, который говорил, что «основной проблемой является не незнание чего-либо, а иллюзия знания, которая представляет собой наибольшую проблему». И таким образом, обобщая все вышесказанное, я хочу сказать, что сейчас у нас есть понимание механизма ингибиторов протонной помпы. Мы знаем различия между этими препаратами, и мы также знаем, как наиболее эффективно их назначать нашим пациентам.