ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Плейотропные эффекты ИПП

Драпкина О.М.
24 Марта 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Сегодня мне выпала такая обязанность поговорить о такой очень, я бы сказала, шаткой, непростой теме – Олег Александрович, ваше мнение будет особо интересно для меня – это плейотропные эффекты ИПП, вообще есть ли такое, может ли быть такое. Ну, и я позволю себе очень коротко привести кое-какие данные. Если говорить о вообще плейотропности, то что мы подразумеваем? Мы, наверное, должны говорить о том, что это влияние чего-то, в частности препарата, на сразу несколько мишеней, которые запускают различные биохимические процессы в организме. Вот если говорить об ингибиторах протонной помпы, нам хорошо известен их механизм – это механизм блокирования протонной помпы H+/K+-АТФазы, и все-таки основное действие, согласитесь вы, уважаемые коллеги, или нет, пожалуйста, пишите, но все-таки основное их действие – это снижение уровня соляной кислоты. Здесь показано, что, действительно, мишень – это H+/K+-АТФаза и снижение соляной кислоты. Именно потому спектр применения ингибиторов протонной помпы столь широк, и на данном слайде мы видим вот эту вот ширину применения ингибиторов протонной помпы – это и эрадикация H.pylori, это и профилактика стрессовых язв, и диспепсия, и так далее.

В принципе, есть и нежелательные эффекты, и вот как раз наличие плейотропизма говорит о том, что и нежелательных эффектов должно быть много, если препарат действует сразу как бы на несколько мишеней. И мы действительно знаем, что бывают и изменения стула, головная боль, аллергия, иногда повышение уровня трансаминаз, и, кстати говоря, вот здесь именно гидрофильность имеет большое значение для ингибиторов протонной помпы. Рассматривается компенсаторная гипергастринемия, возможные полипы фундальных желез. Все, уважаемые коллеги, мы с вами читали некие обзоры, которые говорят о таком неоднозначном отношении к повышению риска перелома шейки бедра на фоне ингибиторов протонной помпы и повышению риска внегоспитальной пневмонии.

Ну, и вот тот вопрос, которому профессор Скарпигнато тоже уделил большое внимание, снижение эффективности антиагрегантов, и опять же мы здесь говорим о системе цитохромов Р450 и о, скажем так, минимальном вовлечении ингибитора протонной помпы, самом наиболее эффективном, для того, чтобы не снижать эффективность антиагрегантов. Но говоря о плейотропизме, мы, наверное, должны помнить о вторичных мессенджерах, потому что так или иначе все, что ведет к плейотропизму, должно пройти либо через цАМФ, либо посредством цГМФ, либо кальций, либо инозитол-трифосфат, либо это должен быть диацилглицерол. Еще раз вернемся к этой схеме и еще раз обратим внимание на основную мишень – это снижение уровня соляной кислоты. И вот в последнее время механизм действия соляной кислоты стал открываться еще больше.

Что делает еще соляная кислота? Оказывается, соляная кислота воздействует на особые рецепторы, что приводит к выбросу АТФ из клеток эпителия, и это не просто так. Как раз активация чувствительных к действию соляной кислоты рецепторов, которые называются «ванилиноидные рецепторы», и чувствительных к кислоте ионных каналов, вот такая аббревиатура, вы видите, TRPVI, перевод тоже на слайде представлен, относится к классу лиганд-активируемых ионных каналов, которые чувствительны к компоненту жгучего перца. Вот почему возникает изжога, жжение, когда мы применяем или принимаем препараты, или даже не препараты, а еду со жгучим перцем. Именно мы это обязаны этому тем, что эта еда, это вещество, капсаицин, действует на ванилиноидные рецепторы. И в то же время надо понимать, что активируются не только эти рецепторы, но и каналы, которые в основном находятся в нейрональной ткани, но и они обнаружены в клетках эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

АТФ – сегодня я про нее скажу несколько больше, про воспалительный ответ. Аденозин ограничивает воспаление, подавляя иммунные клетки, и – здесь слово немножко с ошибкой написано – пуринергические рецепторы АТФ действуют через них или посредством их именно на ионотпроные Р2Х каналы. Это лиганд-регулируемые ионные каналы, когда с ними связывается АТФ, происходит деполяризация мембраны, изменяется проницаемость для натрия, калия и кальция, и посмотрите, мы приходим уже ко второму, вторичному мессенджеру – это кальций и кальмодулин, и, собственно говоря, если говорить о синапсах, то обеспечивается быстрая передача сигнала нейрон-глия. Так вот, эти рецепторы находятся в слизистой оболочке пищевода и нейронах.

АТФ является модулятором боли, вот почему действительно болит, ощущение вот этой боли, которая иногда заставляет даже проводить дифференциальный диагноз между спазмами пищевода или рефлюксом кислым и стенокардией. И АТФ через пуринергические рецепторы клеток обеспечивает затем выброс большого количества цитокинов, а именно интерлейкинов 6, 8, фактор некроза опухоли, фактор активации тромбоцитов, и возникает системное воспаление. Это представлено на слайде. Итак, мы видим пищевод, желудок, заброс HCl. Соляная кислота приводит к активации ванилиноидных (капсаициновых) рецепторов, это, в свою очередь, приводит к выбросу АТФ, и мы видим – АТФ связывается с пуринергическими рецепторами, и все это приводит к к большому пулу медиаторов воспаления – это как бы с одной стороны, а с другой стороны, АТФ, непосредственно действуя на те же рецепторы в нервных окончаниях, приводит к боли. Таким образом, вот эта стрелка привела нас к системному воспалению. Это типовой, мультисиндромный, фазоспецифический патологический процесс, и уже системное воспаление – это повод для того, чтобы оказать общее действие на организм.

А что дальше? Итак, резюмируя эту часть, я могу сказать, что соляная кислота приводит к активации рН-чувствительных ионных каналов, что, в свою очередь, обеспечивает деполяризацию клеточной мембраны, выброс АТФ из клеток эпителия, связывание АТФ с пуринергическими рецепторами клеток, к синтезу медиаторов воспаления. Возникает системное воспаление, а что дальше? Любое системное воспаление должно чем-то зажить. Зажить оно может фиброзом, и вот затем неизвестно, что же будет дальше. И мы понимаем, что препараты, которые снижают уровень соляной кислоты, должны воздействовать со знаком минус на все эти процессы. По поводу рабепразола, о котором мы сегодня много говорили, в общем-то, цитопротективный эффект этой молекулы известен давно, и это понятно, что снижая уровень соляной кислоты, он оказывает еще и двоякое действие, как бы усиливает выработку слизи и муцина и обеспечивает защиту слизистой. Но я не сказала и специально не упомянула еще об одной молекуле. Это самая малая молекула, синтез которой регулируется самым большим известным в биологии ферментом – я имею в виду оксид азота и синтазу оксида азота.

Мы видим, что оксид азота образуется из L-аргинина с кислородом, и образуется цитрулин и вода. Так вот, изоформы NO-синтазы – это как раз тот самый фермент, который очень чувствителен ко всем изменениям, происходящим в организме, потому что этот фермент имеет 5 мест связывания для различных кофакторов и очень быстро реагирует на самые минимальные изменения в организме. Все формы NO-синтазы можно подразделить на конституитивную и индуцибельную, и сразу хочу сказать, что эти формы обеспечивают синтез NO и со знаком плюс, и со знаком минус. Для того, чтобы понять, где минус, а где плюс, коротко остановимся на клеточных мишенях оксида азота. Это белки и ферменты, содержащие SH-группы, это железосодержащие ферменты и белки – это все со знаком плюс – и, наконец, это активные формы кислорода. Хотя честно говоря, лучше бы этой мишени и не было, потому что образующиеся пироксинитриты обладают столь выраженным антицитопротективным действием, что вызывают и септический шок, и геморрагический шок, и различные ишемические язвенные поражения.

Слизистая оболочка желудка, понятно, всегда находится в состоянии такой нестабильности: что же перевесит – факторы защиты или факторы агрессии? К факторам защиты относят предэпителиальные, эпителиальные и постэпителиальные агенты – это слизь и бикарбонаты, плотные контакты и кровоток. Вот это очень важно, потому что оксид азота, как основной медиатор эндотелиальной функции, будет оказывать влияние и на кровоток стенки желудка. А вот они, факторы агрессии – соляная кислота, желчные кислоты, прямое механическое повреждение пищей, пепсин, ишемия или относительная гипоперфузия, ну, и, конечно, знаменитый Helicobacter pylori. И вот эта вот амбивалентная молекула азота может оказывать двойное действие: с одной стороны, это цитопротекция, о которой я уже сказала, но с другой стороны, это влияние на канцерогенез, и вот в этом как раз повинна индуцибельная NO-синтаза.

Если мы говорим о конституитивной, хорошей NO-синтазе и ее активности, то мы говорим о NO со знаком плюс. Это конституитивный синтез оксида азота, и то, что я показала, как раз и рабепразол тоже этому способствует – повышение бикарбонатов и улучшение факторов защиты. Именно поэтому, например, NO, принятый снаружи, например, нитроглицерин в виде пластыря и другие формы нитроглицерина, уменьшают повреждения слизистой желудка, индуцированной, например, индометацином. Но с другой стороны, активность индуцибельной NO-синтазы приводит, и как раз она очень сильно заметна у больных с аденокарциномой и у больных, которые обсеменены Helicobacter pylori инфекцией. Вот это знаменитый патогенетический каскад развития аденокарциномы, завтра мы будем подробно об этом говорить, но мы видим, что здесь как раз оксид азота связывается со своей той мишенью, которой бы лучше не было, это пироксинитриты, возникает хроническое воспаление и свободно-радикальные реакции.

В последнее время оказалось, что есть некий агент, ассиметричный диметиларгинин (ADMA). Это структурный аналог L-аргинина, он ингибирует активность всех изоформ синтаз оксида азота – всех, это важно, не только конституитивной – и вызывает нарушение механизмов образования NO. Надо сказать, что сейчас его расценивают как один из маркеров сердечно-сосудистого риска. Что делают ингибиторы протонной помпы? Ингибиторы протонной помпы ингибируют диметиларгинин, диметиламиногидролазу – она обозначается DDAH – тем самым это фермент, который должен разрушить ADMA. Он как бы ингибирован, поэтому ADMA увеличивается, и, собственно говоря, возможны некоторые, ну, так, в кавычках, может быть, не то что кардиотоксические, а некоторое повышение некоего риска при приеме, например, с клопидогрелем, связанные с повышением ADMA. Есть выход, и сейчас уже ведутся работы по поводу того, как сделать так, чтобы воздействие было только на индуцибельную NO-синтазу. Например, можно дать препараты, которые увеличивают оксид азота, синтезируемой эндотелиальной синтазы оксида азота. Например, было исследование, 454 пациента, которые принимали рабепразол, и у них была комбинация АРА и рабепразола, что оказывало значительное положительное влияние на эндоскопическое заживление эрозивного эзофагита.

Но совершенно не известно, влияют ли ИПП на индуцибельную как раз NO-синтазу, и вот здесь потенциал их влияния. Наверное, как бы, знаете, клинически мы понимаем, что в них есть выраженные антиканцерогенные свойства, мы понимаем, что для профилактики карциномы желудка и то, о чем сегодня говорил уже и Олег Александрович, мы их применяем, но, наверное, не до конца просто знаем еще их механизм действия, поэтому выводы очень предварительны, и эти выводы толкают нас на то, чтобы еще больше внедряться в эту область. Да, плейотропизм прослеживается, он, наверное, опосредуется влиянием на медиаторы системного воспаления и влиянием на систему генерации оксида азота.