ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Безопасность нейротропных спазмолитиков - «за» и «против»

Лапина Т.Л.
08 Апреля 2014

Татьяна Львовна Лапина, доцент, кандидат медицинских наук:

– Уважаемые коллеги, моя задача с точки зрения разработки алгоритма купирования абдоминальной боли у практического врача дать задачу оценки безопасности лекарственных препаратов, в том числе нейротропных спазмолитиков. Почему мы говорим о необходимости переоценки безопасности нейротропных спазмолитиков для практикующего врача? Потому что нейтропные спазмолитики относятся к группе лекарственных препаратов, которую мы знаем с третьего курса очень хорошо – это препараты М-холиноблокаторы, антихолинергические средства, и мы прекрасно понимаем, и нас так научили, что эти препараты обладают очень широким физиологическим эффектом воздействия. И каждый раз, назначая атропин, мы ожидаем получить, в том числе, по отношению к какому-то позитивному лекарственному эффекту и какие-то широкие эффекты со стороны других органов и систем.

Всегда ли это справедливо? Действительно, если говорить о гиосцина бутилбромиде, в инструкции по применению достаточно широкая частота побочных эффектов и со стороны пищеварительной системы, и со стороны мочевыделительной системы, и со стороны органов зрения, причем везде называются в первую очередь антихолинергические эффекты, например, мидриаз, сердцебиение, тахикардия и так далее. Мы прекрасно знаем, что в инструкции по применению также есть противопоказания, которые относятся к другим органам и системам по отношению к нашей первичной цели обсуждения сегодняшнего – купированию абдоминальной боли. Речь идет о глаукоме, о доброкачественной гиперплазии предстательной железы, о тахикардии и так далее. Почему мы, действительно, говорим о том, что нейтропные спазмолитики могут иметь широкий спектр побочных эффектов? В первую очередь, это, в общем-то, препараты, которые исходно опирались на источник «лекарственные растения». Это фантастически красивый цветок – Белена черная. Собственно, название «скополамин» происходит от названия рода растений Scоpolia, а как раз «гиосцин» – от латинского названия белены.

Ну, и по сути дела, если говорить о скополамине, то это, конечно, таблетки «Аэрон», которые напрямую действуют на центральную нервную систему. Но особенность в том, что гиосцина бутилбромид – это четвертичное аммониевое производное. Вы видите в схеме молекулу азота, который имеет 4 связи, благодаря этому мы говорим, что это четвертичное аммониевое производное, принципиальным признаком которого является невозможность проникновения через гематоэнцефалический барьер, поэтому он не оказывает антихолинергических эффектов на центральную нервную систему. Другая особенность гиосцина бутилбромида фармакологическая. Речь идет о том, что если мы используем различные лекарственные пути введения этого препарата, то мы можем получить и различный спектр нежелательных эффектов, и в этом плане то, что использует терапевт (а терапевт использует таблетки и суппозитории ректальные), речь идет об очень низкой абсорбции после перорального приема – это 8%, и о системной биодоступности – всего 1%. Соответственно, если мы вспомним, какая дозировка внутрь или ректально взрослым и детям, то посмотрите, пожалуйста, детям старше 6 лет.

Напомню, что и маленьким детям, моложе 6 лет разрешен этот препарат к применению, что, в общем-то, само по себе говорит о высокой степени безопасности. Ну так вот, во-первых, очень большой порог по возрасту разброса – дети старше 6 лет и взрослые – 10-20 мг 3-5 раз в сутки, то есть максимальная суточная доза – 100 мг. Были исследования, которые многократно превосходили вот эту максимальную суточную дозу. Здоровые добровольцы принимали и 200 мг, и 350 мг, и 600 мг гиосцина бутилбромида per os, конечно, однократно, и при этом не было признаков никаких антихолинергических эффектов ни со стороны сердечно-сосудистой системы, ни нарушений зрения, ни гиперсаливации, и не было эффектов со стороны центральной нервной системы, что, собственно, еще раз доказывает непроницаемость гиосцина бутилбромида через гематоэнцефалический барьер. Если говорить о продолжительности назначения гиосцина бутилбромида, это ведь тоже очень важный показатель безопасности. Да, купирование абдоминальной боли – наверное, кратковременное назначение. Если мы говорим о купировании абдоминальной боли в рамках, ну, например, функционального заболевания желудочно-кишечного тракта, синдрома раздраженного кишечника, мы же не будем назначать однократно.

Как долго можно назначать этот препарат? Так вот, плацебо-контролируемые исследования, которые включают практически 4 тысячи человек, в группу гиосцина бутилбромида были включены почти тысяча человек. Эти исследования отличались продолжительностью, и максимально доказанный эффект по сравнению с плацебо был получен, в том числе, в исследованиях продолжительностью 90 дней, 3 месяца. Итак, каковы современные исследования, которые доказывают безопасность гиосцина бутилбромида при кратковременном назначении и при длительном назначении? Вот недавно опубликованное исследование. 175 больных с абдоминальной спастической болью, то есть то, что нас больше всего интересует в аспекте рассматриваемой сегодня проблемы. На приеме у практического врача у пациента с абдоминальной болью нет каких-то красных флагов, что можно дать быстро для купирования боли. Соответственно, это плацебо-контролируемое исследование, 20 мг до 4 таблеток до купирования эпизода спастической боли, и посмотрите, пожалуйста, – нежелательные явления со стороны плацебо и со стороны гиосцина бутилбромида дали одинаковые 10%. Соответственно, те нежелательные явления, которые можно было бы связать с принимаемым лекарственным препаратом, были выявлены только у 3 больных из 175.

Более долгий прием гиосцина бутилбромида, тоже купирование абдоминальной боли, группа больных 288 человек, и назначение гиосцина бутилбромида – 10 мг х 2 таблетки/капсулы 3 раза в день на протяжении уже 3-х дней. И, соответственно, посмотрите, пожалуйста: 6,9% сообщили о каких-то нежелательных явлениях, и, по сути дела, опять же то, что можно было связать с приемом лекарственных препаратов, 3,5%, только 10 пациентов из 288 человек, и не было серьезных нежелательных явлений. Идем по нарастающей, мы назначаем препарат дольше. Вот это одно из, наверное, наиболее серьезных исследований с применением гиосцина бутилбромида у больных с абдоминальной спастической болью по сравнению с анальгетиком парацетамолом, и еще одна группа сравнения очень интересна – сочетание гиосцина и парацетамола, поскольку препарат имеет совершенно разные точки приложения для купирования абдоминальной боли. Вы помните, Юрий Александрович ссылался на это исследование и показывал высокую эффективность собственно антиболевую и гиосцина бутилбромида как такового, и гиосцина бутилбромида в комбинации с парацетамолом, а нас интересует частота нежелательных явлений, потому что речь идет о трехнедельном применении препарата, то есть уже о длительном назначении этого лекарственного препарата, и опять мы видим, что частота нежелательных явлений при сравнении плацебо, гиосцина бутилбромида, парацетамола и комбинации гиосцина бутилбромида с парацетамолом совершенно одинаковая.

И это, в общем-то, не единственное доказательство безопасности этого препарата, потому что в этом исследовании пациенты должны были описать свое отношение к применяемому препарату с точки зрения переносимости, и 90% пациентов оценили переносимость гиосцина бутилбромида как хорошую, что, в общем-то, соответствовало другим назначаемым лекарственным средствам. Разница данных физикального осмотра и лабораторных параметров, то есть, например, та же частота сердечных сокращений, повышение артериального давления, в сравниваемых группах не была выявлена, и возможных антихолинергических нежелательных явлений (например, сухость во рту) выявлено также не было. Ну, и вот позвольте, пожалуйста, в большом систематическом обзоре изучения гиосцина бутилбромида при анализе плацебо-контролируемых исследований мы не видим разницы в частоте нежелательных явлений разных органов и систем у плацебо и гиосцина бутилбромида, а это сравнение 592 пациентов и 597 пациентов. Итак, соответственно, если мы вот на эту необъятную простыню посмотрим так, чтобы она читалась хорошо на обычном слайде, сухость во рту: плацебо – 1 человек, гиосцина бутилбромид – 0.

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Задержка мочеотделения.

Лапина Т.Л.:

– Задержка мочеотделения немножко была выше в группе гиосцина бутилбромида, но статистически, поскольку мы говорим практически о 600 пациентах на препарате и 600 пациентах группы контроля, тоже статистически достоверной разницы не было, хотя конкретно по пациентам, да, задержка мочеотделения была больше в группе гиосцина бутилбромида. Вот нарушения зрения – тоже 1 пациент из 600.

Ивашкин В.Т.:

– Это нарушения даже не зрения, а нарушения аккомодации.

Лапина Т.Л.:

– Нарушения аккомодации.

Ивашкин В.Т.:

– Да, это преходяще такое очень, да.

Лапина Т.Л.:

– Да. Если говорить тоже о таких широких доказательных базах по безопасности, 3 специальных обзора по безопасности по гиосцину бутилбромиду вышло с 1992 года. Напомню, что препарат известен очень давно, практически уже больше 60 лет. И если говорить опять же о мировом опыте применения этого препарата, посмотрите, пожалуйста, немыслимое число эпизодов приема таблетированного препарата, в среднем по 3 дня, собственно, речь идет о 194 миллионах эпизодах приема лекарственного препарата. 528 нежелательных явлений зарегистрировано, и только 48 – это вот те самые антихолинергические свойства, которые часто тормозят врача практического, когда он хочет назначить гиосцина бутилбромид пациенту, у которого, например, кишечный спазм. Мне бы хотелось подчеркнуть, что все-таки препарат очень хорошо изучен, это препарат, который радикально по химической формуле отличается от исходных антихолинергических производных, которые получаются из растительного сырья, и, конечно, мне кажется, что, наверное, с точки зрения гиосцина бутилбромида мы должны знать то, что написано в инструкции, противопоказания, нежелательные эффекты, но мне кажется, для быстрого купирования абдоминальной боли это очень хороший выход.