ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Генетические и молекулярные изменения при функциональных расстройствах ЖКТ (часть 1)

Ивашкин В.Т.
08 Апреля 2014

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Моя лекция называется «Генетические и молекулярные изменения при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта». Обратите внимание, уважаемые коллеги, вверху, казалось бы, представлено три блока факторов: стрессовые ситуации, генетическая предрасположенность и, наконец, личностные особенности и генетически обусловленные, и сформировавшиеся под влиянием окружающей среды и так далее. Но если мы подумаем над этими тремя факторами, скажем, стрессом, личностными особенностями и генетической предрасположенностью, то вы, наверное, все согласитесь, что какая бы не была генетическая предрасположенность, какие бы ни были стрессовые ситуации – эти факторы реализуются у лиц с разными психологическими типами или, как говорят, с разными физиологическими фенотипами. А дальше, сформировавшаяся в центральной нервной системе в результате повторных диспептических и болевых атак активность может соматизироваться. И эта соматизация проявляется висцеральной гипералгезией. И эта висцеральная гипералгезия может быть представлена, по крайней мере, в двух вариантах.

Первый вариант – это интерорецепторная гиперчувствительность, то есть чрезмерная чувствительность интерорецепторов на сигналы со стороны внутренних органов, со стороны внутренней среды. В этом случае сигналы внутренней среды, легко преодолевая рецепторные барьеры, становятся чрезмерными для организма и фиксируются в центральной нервной системе. Второе – это может приводить к нарушениям моторики постольку, поскольку висцерализация или соматизация может проявляться спастическими реакциями мышечной системы. Наконец, это приводит к появлению симптомов. И вот существует такое определение функционального заболевания, как различные устойчивые комбинации симптомов, которые не находят в настоящее время объяснения известными морфологическими или метаболическими изменениями. Вот это определение мы вместе с профессором Аркадием Александровичем Шептулиным представили в 2001 году. Вот сейчас в 2014 году я бы несколько изменил это определение (может быть, мы с Аркадием Александровичем и сделаем это) – это различные устойчивые комбинации симптомов, которые не находят в настоящее время объяснения.

И я бы добавил, что или частично объясняются известными морфологическими или метаболическими изменениями, и которые приобретают широкий диапазон клинических проявлений через разные психологические типы тех пациентов, с которыми мы встречаемся. Я бы добавил к этому определению – «психологический тип». Вот все мы или верим, или не верим в существование функциональных заболеваний. Когда мы говорим, скажем, в кругу философов, что «вот у этого пациента функциональное заболевание», тогда философы все встают, всплескивают руками и говорят: «Как же так? У вас что же, функция в отрыве от структуры, от морфологии? Вы что же, вы идеалист?» И вдобавок еще задают вопрос: «Какой вы идеалист, объективный или субъективный?» Субъективный идеалист – это идеалист, который говорит, что «весь мир – это я, и если я умру, то мир не будет меняться, просто мира не станет».

А объективный идеалист придерживается первичной идеи. Была идея, было слово, и это слово, эта идея потом через большой взрыв трансформировалась уже во Вселенную и в нас с вами. Ну, то же самое – патологи, есть некоторые ортодоксальные патологи, которые считают, что клиницисты не могут понять, что не может быть функциональных изменений, если в основе этих функциональных изменений не лежат структурные. Мы, клиницисты, все прекрасно понимаем, что нет функции без структуры, что нет структуры без функции, что функция структурирована, а структура функциональна – все это мы хорошо знаем. Но мы говорим о функциональный расстройствах, потому что эти так называемые функциональные расстройства не дают врачу привычной формы структурных проявлений. Скажем, лихорадка – функциональный симптом, но при лихорадке добавляется тахикардия, тахипноэ, повышенное потоотделение и так далее – это осязаемое. А при функциональном расстройстве желудочно-кишечного тракта вот таких как бы дополнительных факторов мы очень редко можем найти. И поэтому мы всегда должны для себя решить – это пациент выдумывает, предъявляя нам бесконечные жалобы, повторяя их, делая их более и более разнообразными, или это реальность, и действительно пациент страдает, а мы не можем найти структурные основания, морфологическую причину.

И вот, видите, здесь Караваджо очень четко показал – Христос, после того как его распяли, после того как его положили в пещеру и закрыли тяжелым камнем, он воскрес. И не все верили, в том числе не верил и Фома неверующий. И тогда Христос позволил Фоме дотронуться до той раны, которую ему нанес римский воин, когда Иисус уже мучался от боли, от жары, и ко рту поднесли ему губку, смоченную уксусом, и после этого римский воин ударил его копьем. И вот это место Иисус показывает Фоме неверующему и говорит ему: «Ну вот посмотри, видишь, – это то, что ты видел, но я воскрес». Следовательно, идея функциональных расстройств умирает в голове неверующих и все время возрождается. Вот какие факторы влияют на характер течения, и какие факторы участвуют в формировании симптомов синдрома раздраженного кишечника? Таких факторов можно привести бесконечное количество, но мы собрали только некоторые из них: состав кишечного микробиома, проницаемость кишечной стенки, ее выраженность, наличие или отсутствие воспаления в кишке, работа интероцепторов, то есть как рецепторы внутренней среды воспринимают внутренний гомеостаз организма, и эмоциональное расстройство.

Ну, это опять-таки мы возвращаемся к психологическим фенотипам. Очень хорошим инструментом, который как бы проводит водораздел между функциональными изменениями и изменениями, обусловленными, скажем, инфекционным агентом, является водородный дыхательный тест с лактулозой. Вот видите, мы ввели лактулозу. Она расщепляется, если в тонкой кишке есть микробная флора, и в выдыхаемом воздухе выделяется водород. Ну, а в толстой кишке, мы все с вами прекрасно знаем, насыщенность бактериальной флоры намного выше – на два, на четыре, на семь порядков выше. В нормальных условиях вот этого первого пика выделения атаки микрофлоры тонкой кишки на лактулозу не существует, потому что тонкая кишка в нормальных условиях близка к состоянию стерильности. И если мы получаем первый пик – мы говорим о наличии у пациента синдрома избыточного бактериального роста. Он сам по себе может давать всю симптоматику, абсолютно идентичную симптоматике раздраженной кишки.

Но все-таки это инфекционно ассоциированная патология кишечника, по существу, это форма инфекции. И мы знаем, как лечить таких пациентов – мы назначаем «Альфа нормикс», и в подавляющем большинстве случаев после короткого курса этот пик исчезает. А вот подъем выделяемого водорода в выдыхаемом воздухе толстой кишки, он постоянен. Другое дело, что он может быть больше, меньше, но основной зоной этого дисахарида лактулозы, его гидролиза, деградации является толстая кишка. Следовательно, нам надо с помощью этого теста определять: есть первый пик, то есть синдром избыточного бактериального роста, или нет. Второе – какой уровень подъема водорода в выдыхаемом воздухе, так как это свидетельствует о степени бактериальной заселенности толстой кишки. И вот, если применять такой тест, то мы выявляем следующий фактор. Вот мета-анализ 11 исследований с большим количеством пациентов, в котором выявлено преобладание вот этих ненормальных проявлений водородного дыхательного теста: выявление двух пиков, во-первых, а во-вторых, высокого значения толстой кишечной фазы в сравнении со здоровыми добровольцами.

Значит, у пациентов с СРК это есть, у них микрофлора действительно проявляется. С другой стороны, исследования нашей клиники показали, что положительный результат водородного дыхательного теста был обнаружен более чем у половины больных СРК, а в группе контроля это не было зарегистрировано. То есть этой работой подтверждены данные исследования из США. Гастроэнтерологи раздраженные и уязвленные критерием философов и морфологов, естественно, стремились и стремятся все-таки найти морфологический субстрат, структуру функциональных нарушений. Ну и вот одним из таких подходов является исследование экспрессии белков плотных контактов, то есть межклеточных белков, которые как клей делают эпителиальный слой непроницаемым для большинства органических молекул, в том числе для бактерий. И что оказалось у нас? Оказалось, что экспрессия белков плотных контактов – а к таким белкам плотных контактов мы взяли белок CLDN3 и CLDN5.

И вот наши сотрудники смотрели эти клаудины и в двенадцатиперстной кишке, и в подвздошной кишке, и в слепой кишке, и в сигмовидной кишке – в пяти точках брались биоптаты и измерялась экспрессия клаудинов, вот этих белков плотных контактов. Вот высокие столбики – это контроль, это показатель экспрессии CLDN3 и CLDN5 у здоровых людей. А вот эти уменьшенные столбики с вертикальной штриховкой – это диарейный синдром раздраженной кишки и горизонтальная штриховка – синдром раздраженной кишки с запорами. Вы видите, что у пациентов с синдромом раздраженной кишки экспрессия CLDN3 и CLDN5 значительно меньше. О чем это говорит? Это говорит, что между клетками, эпителиоцитами, у этих пациентов есть свободные пространства, через которые могут проникать различные молекулы, в том числе и такая сложная молекула, как бактерия (такой организм, как бактерия).

Еще одно положение: у пациентов с СРК отмечается повышение экспрессии провоспалительных и снижение экспрессии противовоспалительных цитокинов. Сотрудники нашей клиники решили это проверить, и оказалось, что интерлейкин 10 – это противовоспалительный цитокин. Под влиянием интерлейкина 10, во-первых, увеличивается количество так называемых регуляторных Т-клеток, а регуляторные Т-клетки направлены на то, чтобы поддерживать уровень иммунных клеток, прежде всего лимфоцитов, на определенном уровне, не давать им разрастаться. И вот оказалось, что у наших пациентов с синдромом и диареи, и с синдромом запора по сравнению со здоровыми добровольцами – это высокие серые столбики – продукция интерлейкина 10, то есть противовоспалительного цитокина, снижена почти в 2 раза. Следовательно, у них уменьшается сдерживающий фактор накопления в слизистой оболочке иммуногенных клеток, в частности лимфоцитов и макрофагов. Далее, таким важным компонентом для индукции воспаления в кишке является фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), туморнекротизирующий фактор. Он прямо коррелирует с активностью воспалительного процесса, скажем, при воспалительных заболеваниях кишки, при панкреатите, при заболеваниях легких и так далее.

Эта молекула общепризнано является индикатором индукции воспаления. И оказалось, что у наших пациентов с синдромом раздраженной кишки вот эти низкие столбики – это норма (нормальный пациент, здоровые люди), а у пациентов и с диареей, и с запором, и с синдромом раздраженной кишки продукция этого интерлейкина – а он относится к интерлейкинам группы Th1, то есть к интерлейкинам, которые стимулируют активность тканевой агрессии за счет цитотоксических лимфоцитов – видите, у них в несколько раз превосходит (в 2, в 4-5 раз) продукцию туморнекротизирующего фактора у здоровых людей. Еще одно положение – в кишке у пациентов с синдромом раздраженной кишки есть воспаление. Это противоречит старым принципам понимания функциональных расстройств, но это теперь соответствует новым принципам. Посмотрим, что входит в воспалительный инфильтрат? Входят лимфоциты, плазматические клетки и макрофаги. Обнаружение этих клеток, особенно в увеличенном количестве, говорит о наличии иммунного процесса, иммунного воспаления лимфоцита, плазмоцита, макрофага.

Но воспаление долго само по себе не существует. Уже в процессе воспалительной реакции организм начинает отвечать активацией фибробласта, и начинается избыточная продукция компонентов соединительной ткани. И, в частности, мы начинаем обнаруживать у таких пациентов фибробласты в увеличенном количестве, коллагеновые волокна, единичные или множественные лимфоидные фолликулы, то есть формирование гранулем. И что оказалось, у наших пациентов – вернее, это относительно новые данные Duran – неспецифическое воспаление обнаружено почти у 67% лиц с диарейным синдромом, более 50% – у лиц с запорами и 70 с лишним процентов воспаление обнаруживается у лиц с синдромом раздраженной кишки смешенной природы, чередованием запоров и поносов.