ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Патогенетическая терапия у больных синдромом раздраженного кишечника.

Полуэктова Е.А.
15 Мая 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Уважаемые коллеги, мы переходим к следующему разделу. Здесь у нас модератором будет Елена Александровна Полуэктова, хорошо вам всем известная. Все это называется у нас «Гастроэнтерология». Она прервется на некоторое время «Гинекологией».

Елена Александровна расскажет о патогенетической терапии у больных с синдромом раздраженного кишечника.

Елена Александровна Полуэктова, врач, кандидат медицинских наук:

– Я сегодня хотела представить уже обоснованную информацию об эффективности одного из препаратов, о котором мы говорили в предыдущих интернет-сессиях. Это пробиотический препарат Флорасан. Но не будем забегать вперед.

Итак, синдром раздраженного кишечника. Данное заболевание все еще относится к функциональным расстройствам. И к диагностическим критериям синдрома раздраженного кишечника можно отнести наличие не менее трех дней в месяц на протяжении последних трех месяцев боль в животе, которая характеризуется следующими особенностями: уменьшается после акта дефекации, сочетается с изменениями частоты стула, сочетается с изменениями его консистенции, и общая продолжительность жалоб должна составлять не менее 6 месяцев.

Согласно римским критериям III пересмотра, выделяют синдром раздраженного кишечника с диареей, когда жидкие или водянистые каловые массы у пациента отмечаются более чем в 25 процентах всех актов дефекации. Синдром раздраженного кишечника с запором, когда твердый или глыбкообразный (00:01:41) стул в основном у пациента в более чем 25 процентах всех актов дефекации. Смешанная форма синдрома раздраженного кишечника выявляется, когда каловые массы то водянистые, то твердые. И если мы не можем поставить диагноз СРК с диареей, с запором, смешанной формы, то мы говорим о неклассифицируемом варианте течения синдрома раздраженного кишечника. Итак, определяющий признак того или иного варианта синдрома раздраженного кишечника – это изменение консистенции каловых масс.

Следует отметить, что в популяции всего на земном шаре от симптомов данного заболевания страдает около 20 процентов населения. Но при этом только половина или даже треть больных с данными симптомами обращаются за медицинской помощью. К сожалению, основная масса больных, в связи с деликатным характером жалоб, предпочитает лечиться самостоятельно.

И вот вы видите на своих экранах схему патогенеза синдрома раздраженного кишечника. Но надо сказать, что этой схеме уже 7 лет. И вот как мы видели развитие симптомов при данном заболевании 7 лет назад. Считалось, что у лиц с генетической предрасположенностью при наличии личностных особенностей, под влиянием или стрессовых ситуаций, или перенесенной кишечной инфекции развивается висцеральная гиперчувствительность и развивается нарушение моторики, что приводит к формированию симптомов заболевания.

Однако тогда, 7 лет назад, никто практически не интересовался самим страдающим органом, то есть кишечником пациента, у которого присутствуют симптомы синдрома раздраженного кишечника. Никто не оценивал состояние кишечной стенки, качественный и количественный состав микробов, которые населяют желудочно-кишечный тракт наших пациентов.

Но, тем не менее, как показали результаты недавних исследований, в кишке наших пациентов происходит много интересного. Изменяется экспрессия рецепторов, которые ответственны за взаимодействие с микробными клетками; изменяется проницаемость кишечной стенки за счет изменения состояния плотных контактов между эпителиоцитами. Нарушается цитокиновый профиль, в кишке определяются маркеры неспецифического воспаления. И теперь уже без знака вопроса, у таких пациентов, по крайней мере, у части из них, присутствует синдром избыточного бактериального роста.

Что такое сигнальные рецепторы? К сигнальным рецепторам относятся, в том числе, Toll-рецепторы или Toll-подобные рецепторы. Это класс рецепторов, которые распознают единые консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. И вот у наших пациентов экспрессия генов таких рецепторов увеличена.

Вот на данной картинке вы видите, розовыми кружочками обведены сигнальные рецепторы. На клеточной мембране располагаются Toll-подобные рецепторы, которые взаимодействуют с элементами бактериальных клеток. В цитоплазме (вот вы видите, тоже выделено розовыми кружочками) определяются так называемые Nod-подобные рецепторы, которые находятся в цитоплазме и также взаимодействуют с компонентами бактериальных клеток.

Как устроены плотные межэпителиальные контакты? В норме (вот вы видите) эпителиоциты скреплены между собой как бы такими своеобразными белковыми ниточками (вот они сейчас выделены кружками). У здорового человека контакты между эпителиоцитами действительно плотные, и бактериальные клетки не могут проникнуть между двумя эпителиальными клетками.

Что касается пациентов с функциональными расстройствами, в частности, с синдромом раздраженного кишечника, у таких пациентов плотность вот этих межэпителиальных контактов снижена за счет того, что снижена экспрессия белков, которые формируют эти контакты. И, таким образом, бактериальные клетки и другие вещества, которые находятся в просвете кишки, могут беспрепятственно проникать через эпителиальный слой.

И, таким образом, мы можем представить собственные данные. Голубыми стрелочками показан белок клаудин, который формирует плотные межклеточные контакты, участвует в их формировании. Вот так должен выглядеть этот белок при определенной окраске у человека без симптомов синдрома раздраженного кишечника. А вот как выглядит этот клаудин, его экспрессия, у пациента, который страдает синдромом раздраженного кишечника: этого белка практически нет, то есть его экспрессия в значительной степени снижена.

И, таким образом, что же происходит? Вот эпителиоциты, между ними располагаются межклеточные контакты, на поверхности эпителиоцитов располагаются сигнальные рецепторы, Toll-подобные рецепторы. У наших пациентов генетически обусловлен дефект синтеза белков плотных клеточных контактов, увеличена экспрессия сигнальных рецепторов, и все это вместе приводит к нарушению проницаемости эпителиального слоя. И, таким образом, бактериальные клетки, находящиеся в просвете кишки, беспрепятственно могут проникать через эпителиальный слой.

Таким образом, усиление экспрессии генов сигнальных рецепторов приводит к увеличению площади взаимодействия микроорганизмов с компонентами бактериальных клеток, что в свою очередь приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, и это в свою очередь ответственно за избыточный выброс биологически активных веществ, таких как гистамин, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и другие биологически активные вещества.

Что касается синдрома избыточного бактериального роста у таких пациентов. Что такое синдром избыточного бактериального роста? Это патологическая бактериальная колонизация тонкой кишки до 10 в 11 степени на миллилитр бактериальных клеток с изменением бактериального спектра со сдвигом в сторону грамотрицательных и анаэробных штаммов, сопровождающаяся дефицитом витаминов, мальабсорбцией жиров и нарушением трофологического статуса.

По данным последних исследований, синдром избыточного бактериального роста встречается у 84 процентов больных синдромом раздраженного кишечника, в отличие от 20 процентов в группе контроля. И по данным мета-анализа 11 исследований, включавших более тысячи пациентов с СРК, отмечалось преобладание положительных результатов дыхательных тестов в сравнении со здоровыми добровольцами.

Даже при синдроме раздраженного кишечника, который протекает с запором, синдром избыточного бактериального роста обнаруживается до 35 процентов случаев. И вот нарушение проницаемости кишечной стенки в сочетании с наличием качественного и количественного изменения состава микрофлоры приводит к формированию воспалительных изменений кишечной стенки.

Действительно, у части пациентов выявлены признаки умеренно выраженного воспаления, заключавшегося в увеличении плотности инфильтрата, который состоит преимущественно из макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток, иногда с примесью эозинофилов.

Таким образом, от кишки в центральную нервную систему поступает избыточная импульсация от воспаленной кишки, и в головном мозге формируется участок возбуждения, который превышает по своим размерам нормальное рецептивное поле, которое должно было бы возникнуть при поступлении сигналов от кишки. И, соответственно, к желудочно-кишечному тракту, именно к кишечнику из центральной нервной системы направляется избыточный импульс. И под влиянием этого избыточного импульса отмечается нарушение моторики, моторно-двигательной функции кишечника.

Так, при оценке моторики тонкой кишки выявляются эпизоды хаотичных сокращений ее на протяжении II фазы мигрирующего моторного комплекса, который имеет тенденцию к исчезновению во время сна и усилению на фоне стресса. Под воздействием стрессовых ситуаций баллонного растяжения сократительная активность толстой кишки у пациентов с СРК возрастает в большей степени, чем у здоровых субъектов.

Изменились ли с изменением наших знаний о патогенезе заболевания подходы к его лечению? Остаются все те же три ступени, о которых мы хорошо знаем: это общие мероприятия, фармакотерапия и психотерапия и психофармакология.

Что такое общие мероприятия? В понятие «общие мероприятия» входит формирование терапевтического союза между врачом и пациентом.

Что такое терапевтический союз?

1. Это общий для врача и пациента взгляд на природу симптомов заболевания и диагноз.

2. Это соглашение в отношении лечебной стратегии (выбор препарата, ожидание формирования эффекта, адаптация к нежелательным эффектам).

3. Соглашение в отношении прогноза – границы терапевтических ресурсов, потому что вполне, наверное, очевидно, что вряд ли такого пациента, который страдает синдромом раздраженного кишечника, удастся излечить полностью.

Теперь препараты, которые применяются для купирования боли в животе. Могут применяться миотропные спазмолитики, эффективность которых доказана (например, Мебеверина гидрохлорид, Пинаверия бромид), антихолинергические препараты.

И в России зарегистрирован агонист периферических опиоидных рецепторов Тримебутин, который также эффективен для лечения боли у таких пациентов. Данный препарат оказывает свое влияние на уровне кишечной стенки, на уровне спинномозговых ганглиев и на уровне задних рогов спинного мозга. Причем последние два механизма действия включаются при более длительном курсе лечения, после двухнедельного курса лечения. Поэтому курс лечения данным препаратом может быть длительным – до 6 месяцев.

Что касается результатов применения спазмолитических препаратов в лечении боли при данном заболевании. Для спазмолитиков показатель NNT равен 5. То есть если назначать спазмолитики, то препараты этой группы будут эффективны у каждого пятого пациента, которые страдают синдромом раздраженного кишечника.

В отношении Тримебутина в 2008 году в Санкт-Петербурге профессором Денисовым было проведено исследование. Назначение препарата в дозе 600 миллиграмм в сутки в течение 4 недель позволяет достичь ремиссии у 53 процентов пациентов и улучшения самочувствия у 25 процентов больных. О данном препарате упоминается в Кохрановском обзоре за 2013 год. Уровень исследований, в которых эффективность данного препарата подтверждена, может быть отнесен к категории «В».

Далее, что касается препаратов для купирования диареи. Для купирования диареи могут применяться агонисты опиоидных рецепторов (препарат Лоперамид), невсасывающийся антибиотик Рифаксимин, Смекта и пробиотические препараты.

Что касается применения Лоперамида. Основные эффекты стимуляции периферических опиоидных рецепторов – это уменьшение выделения ацетилхолина, это ослабление мышечного сокращения, и это замедление пассажа содержимого и повышение тонуса анального сфинктера. И вот все эти эффекты присущи препарату Лоперамид, но, однако же, этот препарат никак не влияет на интенсивность боли в животе. Уровень доказательности – «А», то есть достаточно высокий.

Как следует назначать данный препарат пациентам, страдающим синдромом раздраженного кишечника с диареей? После первого эпизода жидкого стула можно назначить 4 миллиграмма препарата. Затем, после последующего эпизода жидкого стула назначается 2 миллиграмма Лоперамида, и в течение суток можно назначить не более 16 миллиграмм препарата. При появлении нормального стула или при отсутствии стула более 12 часов препарат следует отменить.

Что касается Рифаксимина, препарат также доказал свою эффективность при данном варианте течения заболевания. Он более эффективен, чем плацебо, при двухнедельном курсе лечения.

Что касается препарата Смекта. Этот препарат обладает несколькими механизмами действия, каждый из которых является патогенетически обоснованным в лечении синдрома раздраженного кишечника. В частности, Смекта обладает высокой адсорбционной активностью. И вот, как вы видите, стрелочками показано, что эта адсорбция может осуществляться как на пластины, так и между пластинами, и на их боковую поверхность.

Что следует адсорбировать из просвета кишки у пациентов, которые страдают синдромом раздраженного кишечника? В правой части слайда представлено одно из недавних исследований, в котором вы видите, что тотальное количество бактериальных клеток при данном заболевании превышает таковое у лиц без гастроэнтерологических симптомов. Таким образом, адсорбция продуктов жизнедеятельности микробных клеток была бы крайне полезна при данном заболевании.

Кроме того, как в норме все расположено у нас в кишке? Вот просвет кишки в верхней части слайда. В нем находятся бактериальные клетки. Далее, синей линией обозначен слой слизи. И дальше вот вы видите такие голубые точечки – это белки плотных контактов, которые замыкают эти пространства между эпителиальными клетками. У пациентов, которые страдают синдромом раздраженного кишечника, генетически обусловлен дефект вот этих самых межэпителиальных плотных контактов.

Как работает Смекта? Смекта в значительной степени укрепляет слой слизи и препятствует проникновению микробных клеток, которые находятся в просвете кишки, в частности, например, если среди них есть патогенные микроорганизмы или условно патогенные, через эпителиальный слой. И, таким образом, данный препарат косвенно еще способствует нормализации состава микрофлоры кишки. Так как существует так называемая петля усиления прилипания инвазивных бактерий, чем больше бактерий прилипло и уже проникло через эпителиальный слой, тем легче следующим партиям бактерий проникнуть через эпителиальный слой. Смекта же работает таким образом, что, увеличивая плотность слоя слизи, препятствует проникновению бактериальных клеток через эпителиальный слой, препятствуя, таким образом, в дальнейшем выбросу провоспалительных цитокинов и формированию воспалительных изменений в стенке кишки. Действительно, эффективность данного препарата в лечении данной категории пациентов подтверждена в исследовании, которое может быть отнесено к категории «В».

Теперь что касается назначения пробиотиков пациентам с синдромом раздраженного кишечника с диареей. Действительно, исследованиями, которые относятся к категории «В», эффективность данного класса препаратов подтверждена. В России это целая линейка препаратов. И при синдроме раздраженного кишечника с диареей мы применяем Флорасан Д, который содержит как бифидобактерии, так и лактобактерии.

И вот в нашей клинике завершается исследование, одним из аспектов которого была оценка эффективности данного препарата у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей, и эффективность данного препарата сравнивалась с эффективностью Энтерола. Как вы видите, эффективность данных препаратов сравнима, и количество дефекаций до лечения и к концу четвертой недели достоверно различается.

Препараты для борьбы с запорами. Во-первых, для лечения запоров не утратило свою актуальность выполнение общих рекомендаций, таких как увеличение объема потребляемой жидкости до 1,5-2 литров, увеличение содержания в пищевом рационе растительной клетчатки и увеличение физической активности. Однако, не все авторы согласны с эффективностью данных рекомендаций. Но, тем не менее, наверное, лечение синдрома раздраженного кишечника с запорами необходимо и целесообразно начинать все-таки с них.

Группа препаратов, которые рекомендованы к применению у данной категории пациентов: это слабительные, увеличивающие объем каловых масс; это осмотические слабительные и слабительные средства, которые стимулируют моторику кишки.

Из группы препаратов, которые относятся к слабительным, увеличивающим объем каловых масс, свою эффективность подтвердил только Псиллиум (или

Испагула).

Что касается осмотических слабительных. Слабительные этой группы действительно эффективны. Они увеличивают частоту стула у больных СРК с запорами с 2 до 5 дефекаций в неделю. Общая оценка эффективности данной группы препаратов оценивалась в исследованиях I категории. Но, однако, хорошо известен такой значимый побочный эффект, как вздутие живота, и этот побочный эффект наиболее характерен для такого препарата как Лактулоза.

И к этой же группе слабительных относится также Форлакс (действующее вещество – Макрогол 4000). Это полимер, который посредством водородных связей может удерживать молекулы воды. И помимо синдрома раздраженного кишечника с запором этот препарат показан для симптоматического лечения любого вида запоров у детей и взрослых.

Препарат эффективнее Лактулозы по следующим критериям: нормализация частоты стула в неделю, нормализация формы стула по Бристольской шкале и купирование болевого синдрома. Данный препарат может применяться в качестве монотерапии запоров.

По результатам Международного Кохрановского мета-анализа, в который было включено 10 рандомизированных контролируемых исследований за десятилетний период, было обследовано около 1000 пациентов, и действительно препарат оказался эффективным для лечения запора. Препарат этот лучше назначать курсом для эффекта «обучения кишечника».

Что такое эффект «обучения кишечника»? Это восстановление нормальной перистальтики кишки во время курсового применения Форлакса с сохранением нормальной работы кишечника после окончания курса лечения. И вот по результатам одного из исследований, эффект «обучения» имеет место у 83,5 процентов больных, которые получали данный препарат не менее 4 недель.

Что касается применения пробиотиков у данной категории пациентов – действительно, пробиотики рекомендованы и международным сообществом гастроэнтерологов. И вот, пожалуйста, предварительные результаты исследования, которое было выполнено в нашей клинике. Обследовано 13 пациентов, которые получали Флорасан Д, и столько же пациентов получали препарат Прукалоприд. И к четвертой неделе лечения получается, что результаты примерно сопоставимы: количество дефекаций достоверно увеличилось. Но, однако же, эффект Прукалоприда возникает несколько раньше – ко второй неделе. Но уже к третьей неделе эффекты этих препаратов оказываются сравнимыми.

Каков алгоритм лечения хронического запора, согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации? На длительный срок можно назначать слабительные, увеличивающие объем каловых масс, или осмотические слабительные. И короткими курсами можно назначать стимулирующие слабительные. Причем этот курс лечения короткими стимулирующими слабительными не должен быть дольше 10-14 дней.

Почему так? Потому что стимулирующие слабительные имеют определенные недостатки и побочные эффекты. Например, при применении Бисакодила диарея возникает почти в половине случаев, у четверти пациентов возникают боли в животе. И 18 процентов больных сами прекращают прием препарата из-за возникновения побочных эффектов. Также возможно развитие электролитных нарушений, в результате которых перистальтическая активность кишки снижается.

В настоящее время группой европейских экспертов в терапию хронического запора включены энтерокинетики, в частности препарат Прукалоприд, который может назначаться при неэффективности курса лечения обычными слабительными препаратами, о которых я только что рассказала. Данный препарат может применяться длительно. Если он не эффективен, тогда запор расценивается как рефрактерный, и целесообразно проведение дополнительных специализированных исследований.

Что касается психотерапии и психофармакотерапии у пациентов, страдающих синдромом раздраженного кишечника. Применяются трициклические антидепрессанты, применяются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и также применяется психотерапия.

Что касается назначения трициклических антидепрессантов. Опубликован мета-анализ девяти рандомизированных контролируемых исследований, в которые включено более 500 пациентов с синдромом раздраженного кишечника. И действительно, по сравнению с плацебо данные препараты эффективнее устраняют главным образом боли в животе. Препараты этой группы эффективны у каждого четвертого пациента из тех, кому они были назначены. Уровень доказательности достаточно высокий – это категория «А».

Что касается селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Опубликован мета-анализ пяти рандомизированных контролируемых исследований, в которые было включено 230 пациентов с данным заболеванием, и препараты этой группы были эффективны у двух пациентов из семи.

Препараты этой группы (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) более эффективны у пациентов, которые страдают синдромом раздраженного кишечника с запорами, за счет их прокинетического эффекта. Уровень доказательности также высокий.

Какие же вопросы остаются нерешенными, в частности, в плане назначения психотропных препаратов? К сожалению, пациенты переносят их не так хорошо. Приверженность больных синдромом раздраженного кишечника к лечению данными препаратами низкая. Около трети больных самостоятельно прекращают прием этих препаратов.

С учетом наших знаний о патогенезе данного заболевания в настоящее время уже изучается эффективность таких препаратов, как Хромогликат натрия, Месалазин и Будезонид. Уже опубликованы результаты первых исследований в отношении эффективности данных препаратов у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Однако данных еще недостаточно, чтобы делать какие-то однозначные выводы.

Благодарю за внимание.