ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Маастрихт – IV: современные эрадикационные схемы.

Шептулин А.А.
15 Мая 2014

Елена Александровна Полуэктова, врач, кандидат медицинских наук:

– Сейчас сообщение «Маастрихт-IV. Современные эрадикационные схемы», Аркадий Александрович Шептулин.

Аркадий Александрович Шептулин, профессор, доктор медицинских наук:

– Добрый день, глубокоуважаемые коллеги. Для того, чтобы лучше себе представить, что нового внесло согласительное совещание «Маастрихт-IV», давайте очень кратко, очень бегло вспомним основные положения предыдущего консенсуса «Маастрихт-III».

Консенсус «Маастрихт-III», прежде всего, определил основные показания для проведения эрадикационной терапии. Вы их хорошо знаете: это язвенная болезнь, это MALT-лимфома желудка, это атрофический гастрит, это состояние после резекции желудка по поводу раннего рака, это ближайшие родственники больных раком желудка и желание самого пациента в тех случаях, если у него нет для этого противопоказаний.

Консенсус «Маастрихт-III» рассмотрел три дискуссионных вопроса, касающихся взаимосвязи пилорического геликобактера и таких заболеваний, как функциональная диспепсия, гастропатия, ассоциированная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, и связь пилорического геликобактера с широким кругом негастроэнтерологических заболеваний.

Что касается функциональной диспепсии, то проведенный достаточно давно мета-анализ большого числа работ показал, что эффективность эрадикации в отношении устранения симптомов диспепсии невысока. Показатель NNT равен 17: 17 пациентов нужно нам пролечить, чтобы у одного больного исчезли жалобы. Тем не менее, то, о чем говорила Татьяна Львовна – о значении пилорического геликобактера в развитии рака желудка, а также о том, что пилорический геликобактер является основным фактором риска развития язвенной болезни в странах с высокой обсемененностью – а мы, к сожалению, к таким странам относимся – при функциональной диспепсии целесообразно определение инфицированности пилорического геликобактера и при положительных результатах проведение эрадикации.

Что касается НПВП-ассоциированной гастропатии, то установлено, что риск развития НПВП-гастропатии у H.Pilori-позитивных больных выше, чем у H.Pilori-негативных, что проведение эрадикации снижает риск развития язв и эрозий желудка у больных, получающих НПВП. Перед началом приема НПВП целесообразно исследовать наличие этой инфекции и в случае подтверждения проводить ее эрадикацию. Но очень важная ремарка – что только эрадикации пилорического геликобактера недостаточно для профилактики возникновения НВПВ-гастропатии. Поэтому, если у больного есть еще дополнительно факторы риска НВПВ-гастропатии – пожилой возраст, наличие в анамнезе язвенной болезни, одновременный прием кортикостероидов или антикоагулянтов – то помимо эрадикации обязательно назначается прикрытие из ингибиторов протонной помпы.

Если брать широкий круг негастроэнтерологических заболеваний, то в связь с инфекцией пилорического геликобактера поставлены только две нозологические формы: это иммунная тромбоцитопения – здесь имеется перекрест антител к пилорическому геликобактеру и антител к тромбоцитам – и железодефицитная анемия, но в тех случаях, если обследование не выявило других причин железодефицитной анемии, в частности, кровотечения.

Что касается остальных заболеваний, в первую очередь ишемической болезни сердца, то в настоящее время убедительных доказательств для связи этих заболеваний с инфекцией пилорического геликобактера нет.

Консенсус «Маастрихт-III» определил основные положения в части диагностики инфекции пилорического геликобактера. Если больному не проводится эзофагогастродуоденоскопия, то для диагностики этой инфекции предпочтительно применять уреазный дыхательный тест, определение антигена пилорического геликобактера в кале или серологический метод. Чаще всего мы определяем наличие пилорического геликобактера в момент проведения гастродуоденоскопии: скажем, у больного обнаруживается язва или эрозия. Здесь для диагностики обычно применяется быстрый уреазный тест.

Для контроля эрадикации лучше всего использовать дыхательный уреазный тест. При невозможности его проведения – исследовать антиген пилорического геликобактера в кале. Очень важно, что текущая антисекреторная терапия снижает частоту обнаружения антигена пилорического геликобактера в кале и частоту положительных результатов дыхательного теста.

И важно, что определение штаммов пилорического геликобактера – в частности, cagA-штамм, vacA-штамм и других – не играет никакой роли в решении вопроса о лечении больных. При обнаружении любого штамма пилорического геликобактера, если больной входит в перечень показаний для проведения эрадикации, она проводится.

Что касается лечения, то консенсус «Маастрихт-III» определил схему первой, второй линии и резервной схемы терапии.

Схема первой линии – стандартная тройная терапия, о ней уже говорила Татьяна Львовна – включает в себя блокаторы протонного насоса в удвоенной дозе. Это Рабепразол, но раньше мы писали Париет, потому что у нас не было других препаратов. Татьяна Львовна сказала, что сейчас у нас уже появились и другие аналоги Рабепразола, а частности, Онтайм – в комбинации с Кларитромицином и Амоксициллином. Эта схема назначается, если резистентность к Кларитромицину в данном регионе не превышает 20%.

Что касается схемы второй линии, то здесь применяются блокаторы протонной помпы в двойной дозе – Тетрациклин, Метронидазол и препараты висмута. Было отдельно подчеркнуто, что эта схема эффективна и в случае резистентных к Метронидазолу.

Также консенсус «Маастрихт-III» установил, что эффективность для 14-дневного курса эрадикации примерно в среднем на 10% выше, чем семидневного.

И, наконец, если схемы первой и второй линии оказываются неэффективными, в распоряжении врача есть несколько возможностей дальнейшего действия. Это увеличить дозу Амоксициллина до трех граммов в сутки в комбинации с еще увеличенными в два раза – здесь не 4 раза в сутки, а четырехкратный – скажем, если это тот же Рабепразол, это не 40 миллиграммов, а 80 миллиграммов в сутки в течение 14 дней.

Было предложено заменить Метронидазол в схемах квадротерапии Фуразолидоном, применять в комбинации с блокаторами протонной помпы и Амоксициллином антибиотиков Рифабутина или Левофлоксацина. Лучший вариант резервной схемы – это индивидуальный подбор антибиотиков после определение чувствительности высеянных микроорганизмов.

Какова роль ингибиторов протонной помпы в схемах эрадикации? Прежде всего, они обладают самостоятельным антигеликобактерным действием: снижая объем желудочной секреции, они повышают концентрацию антибиотиков в желудочном соке, и, главное, создают оптимальный pH для действия антибиотиков.

Уже говорила Татьяна Львовна о значении Рабепразола. По рекомендациям Российской Гастроэнтерологической Ассоциации еще в 2000 году Рабепразол был признан наиболее предпочтительным для лечения больных язвенной болезнью. В чем его преимущества: в отличие от других ингибиторов протонной помпы он не взаимодействует с системой цитохрома P450 в печени, а соответственно снимаются все возможные побочные эффекты, связанные с лекарственным взаимодействием. Эффект Рабепразола развивается более быстро и оказывается более выраженным. Рабепразол более эффективно, чем другие ингибиторы протонной помпы, подавляет рост пилорического геликобактера. И было показано в свое время, что семидневный курс эрадикации с Рабепразолом оказывается более эффективным, чем десятидневный курс эрадикации с Омепразолом.

Здесь показано, что у Рабепразола во всех схемах эрадикации с Метронидазолом, Амоксициллином, Кларитромицином отмечается наименьшая минимальная ингибирующая концентрация, то есть он наиболее активен в отношении пилорического геликобактера по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы.

Здесь показано, что минимальная ингибирующая концентрация Рабепразола в 64 раза меньше, чем у Омепразола. Кроме того, Рабепразол усиливает выработку слизи и муцина, обеспечивая защиту слизистой оболочки. И вот тот слайд, который показывала уже Татьяна Львовна: Онтайм – это новая форма, новый вариант, новый аналог Рабепразола – он по своим фармакодинамическим и фармакогенетическим свойствам полностью аналогичен Париету.

Что же изменилось за годы, прошедшие с момента принятия консенсуса «Маастрихт-III»? Во-первых, получили распространение две новые схемы эрадикации: последовательная терапия и так называемая сопутствующая (concomitant). В чем смысл этих схем? Главная задача – преодолеть быстро растущую устойчивость к Кларитромицину. Последовательная схема предполагает два пятидневных курса: в начале комбинацией ингибиторов протонной помпы и Амоксициллина, вторые пять дней – это комбинация ингибиторов протонной помпы с Кларитромицином и Метронидазолом.

Сначала результаты этой схемы были восприняты сообществом гастроэнтерологов с недоверием хотя бы потому, что все работы шли из Италии, поэтому не было подтверждения. Но к 2011 году аналогичные результаты были получены и в европейских странах, в Соединенных Штатах Америки, поэтому в настоящее время эта схема действительно считается высокоэффективной.

Что касается сопутствующей схемы эрадикации, то это схема квадротерапии с дополнительным антибактериальным препаратом. Это квадротерапия без препаратов висмута. Это стандартная тройная терапия, к которой добавляется еще один антибактериальный препарат. Чаще всего им является Метронидазол. Вы видите, что эффективность сопутствующей терапии также высока и достигает 90%.

Широкое распространение получило применение схем с Левофлоксацином. В начале использовалась суточная доза 500 миллиграммов, в настоящее время – 1000 миллиграммов. Левофлоксацин назначался вместо Кларитромицина в схемах стандартной и последовательной терапии. Правда, тут же оказалась серьезной проблемой быстрорастущая устойчивость к Левофлоксацину.

Итак, к какому выводу пришел консенсус «Маастрихт-IV»? Вы видите: 45 экспертов из 26 стран обсуждали различные положения – показания к эрадикации, диагностику и лечение, профилактику и скрининг рака. Решение считалось принятым, если за него голосовало более 70% присутствующих, и вы видите три вопроса, которые обсуждались.

Итак, что касается функциональной диспепсии. Вообще, применительно к показаниям ничего, наверное, нового по сравнению с «Маастрихтом-III» позиционировано не было. В странах с высокой распространенностью инфекции пилорического геликобактера больным с функциональной диспепсией показано проведение эрадикации. Здесь я в скобках пишу диагноз «хронический гастрит с клиническими симптомами», потому что в нашей стране по-прежнему большинство врачей, особенно общей практики, до сих пор пользуются клиническим диагнозом «хронический гастрит».

Было вновь подтверждено, что эрадикация пилорического геликобактера не является причиной ГЭРБ, не вызывает обострения ГЭРБ, не влияет на эффективность ее лечения. Однако отмечено, что существует отрицательная корреляция между инфекцией пилорическим геликобактером, ГЭРБ, пищеводом Барретта и развитием аденокарциномы пищевода.

Что касается негастроэнтерологических заболеваний, то эрадикация, как мы уже говорили, проводится у больных с аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенией и идиопатической железодефицитной анемией. Эрадикация может быть эффективна при B12-дефицитной анемии, однако уровень доказательности пока еще низкий.

Как и консенсус «Маастрихт-III», «Маастрихт-IV» установил, что пилорический геликобактер повышает риск развития НПВП-гастропатии, поэтому больным, длительно получающим эти препараты, показана эрадикация. Эрадикация может уменьшить выраженность атрофии в фундальном отделе желудка, что очень важно в плане канцеропревенции, но не влияет на выраженность кишечной метаплазии.

Если говорить о диагностике, то два основных теста – уреазный тест и определение антигена в кале – эквивалентны по своей точности. Что касается серологического метода, то это единственный метод, на результаты которого не влияют обсемененность пилорического геликобактера (я имею в виду степень), наличие атрофии слизистой, прием антисекреторных препаратов и антибиотиков. Но было специально подчеркнуто, что для получения точных результатов необходимо определять антитела только класса иммуноглобулина G.

Если больной получает ингибиторы протонной помпы, то их прием нужно прекратить за две недели до тестирования. Если нельзя отменить ингибиторы протонной помпы, то необходимо пользоваться серологическим методом. Что касается микробиологического метода, то культуру микроорганизмов необходимо получать у больных с неэффективностью лечения для индивидуального подбора препаратов.

Новое, что внесено в диагностику положением «Маастрихт-IV», это внедрение в клиническую практику молекулярных методов. Например, разная цепная реакция в режиме реального времени, которая применяется для выявления резистентности к Кларитромицину.

Консенсус «Маастрихт-IV» сократил число схем эрадикации, которые в настоящее время могут быть применены. Что оставлено? Это стандартная тройная схема (7 и более дней), это последовательная схема (10 дней), это схема квадротерапии с препаратами висмута (тоже 10 дней), это сопутствующая схема, о которой мы говорили (10 дней) и единственная резервная схема с Левофлоксацином (тоже продолжительностью не менее 10 дней).

Как применять эти схемы? Применение схем определяется показателями устойчивости к Кларитромицину в данном регионе. Если устойчивость не превышает 10%, то можно назначать в качестве схемы первой линии стандартную тройную терапию без предварительного тестирования. Если показатели устойчивости к Кларитромицину колеблются от 10 до 50%, то необходимо проводить предварительное тестирование на чувствительность к этому антибиотику.

Что мы видим по странам Западной Европы? Одинаковая чувствительность в Австрии и Венгрии показывает, что эти две страны были когда-то одной страной. Но в то же время мы видим очень низкие показатели устойчивости, скажем в Ирландии и в Германии.

Что касается нашей страны, то вы видите: различные исследования, проведенные в Санкт-Петербурге, Смоленске, Нижнем Новгороде и Новосибирске показали, что устойчивость к Кларитромицину в нашей стране меньше 10%. Это означает, что мы пользуемся рекомендациями для регионов с низкой резистентностью к Кларитромицину. В таком случае схемой первой линии остается стандартная тройная терапия. Может быть применена последовательная терапия или квадротерапия с препаратами висмута. В качестве схемы второй линии – схема квадротерапии с препаратами висмута или тройная терапия с Левофлоксацином. И схема третьей линии основывается на индивидуальном определении чувствительности к антибиотикам.

Вновь было подтверждено, что повышение дозы ингибиторов протонной помпы в два раза позволяет повысить ее эффективность примерно на 5%. Впервые было официально заявлено, что применение вместе с антибиотиками в схемах эрадикации пробиотиков как средств адьювантной терапии может повышать эффективность. Мы и раньше широко назначали пробиотики, в частности Энтерол, но в основном с целью снижения риска побочных эффектов, кишечных расстройств. Но оказалось, что можно таким образом повысить и эффективность эрадикации.

Контроль эффективности, как и раньше, необходимо проводить через 4 недели после эрадикации, используя для этого уреазный дыхательный тест или определение антигена в кале.

Что касается связи пилорического геликобактера и рака желудка – очень подробно говорила об этом Татьяна Львовна, что эрадикация предупреждает развитие рака желудка и его рецидива после оперативного лечения. Но лучшие результаты достигаются тогда, когда эрадикация проводится до выраженной атрофии и кишечной метаплазии.

Уже говорила Татьяна Львовна о рекомендациях Российской Гастроэнтерологической Ассоциации, сделанных на основе «Маастрихта-IV» с учетом специфики нашей страны. Учитывая, что резистентность к Кларитромицину в России не превышает 10%, схемой первой линии остается стандартная тройная терапия. Есть меры, которые позволяют повысить ее эффективность: это увеличение дозы ингибиторов протонной помпы, увеличение продолжительности лечения и добавление препаратов висмута, в частности трикалия дицитрата.

Как вариант эрадикационной схемы первой линии может быть использована классическая четырехкомпонентная терапия. Эта схема также может применяться и в качестве схемы терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии. И тройная терапия с Левофлоксацином может быть назначена после неудачной попытки эрадикации схемой стандартной тройной терапии и квадротерапии с висмута трикалия дицитратом.

Итак, еще раз подытоживая, что схема первой линии в нашей стране – это стандартная тройная терапия и квадротерапия с препаратами висмута, схема второй линии – квадротерапия с препаратами висмута и тройная терапия с Левофлоксацином, и схема третьей линии подбирается индивидуально с учетом результатов определения антибиотикорезистентности.

Таким образом, если подытоживать, можно сказать, что основные показания к проведению эрадикации инфекции пилорического геликобактера остаются прежними. Выбор схемы эрадикации зависит от уровня резистентности штаммов пилорического геликобактера к Кларитромицину. Основными схемами эрадикации в настоящее время являются стандартная тройная схема, схема квадротерапии с висмута трикалия дицитратом. Что касается последовательной и сопутствующей терапии – вы заметили, мы их пока не рекомендуем в наших российских рекомендациях, поскольку не имеем опыта эффективности этой схемы в нашей стране. Когда мы получим первые результаты, тогда мы будем обсуждать место этих схем.