ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Какие средства могут быть включены в комплексную терапию СРК с диареей с учетом новейших представлений о патогенезе?

Полуэктова Е.А.
20 Мая 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Ну что же, уважаемые коллеги, мы продолжаем нашу работу. Профессор Марк Турц настолько увлекся проблемой, и было действительно очень интересно его слушать, спасибо огромное. Наш международный конгресс продолжается. Мы сейчас обсудим современные подходы к терапии СРК. И Елена Александровна Полуэктова расскажет, какие средства могут быть включены в комплексную терапию СРК с диареей с учетом новейших представлений о патогенезе. Пожалуйста.

Елена Александровна Полуэктова, врач, кандидат медицинских наук:

– Дорогая Оксана Михайловна, дорогие коллеги. Позвольте мне рассказать о современных подходах к лечению синдрома раздраженного кишечника с позиции новых знаний, которыми мы, на сегодняшний день, обладаем. И мне бы хотелось бы продемонстрировать эти новые знания о патогенезе и рассказать о новых подходах к лечению таких пациентов, представив вам клиническое наблюдение пациента, который находился на обследовании и лечении в нашей Клинике пропедевтики внутренних болезней.

Итак, пациент, 39 лет, обратился к нам в клинику с жалобами на ноющую боль в нижних отделах живота, которая усиливалась после еды, уменьшалась на короткое время после дефекации; учащение стула до пяти-семи раз в день. Стул у пациента жидкий, иногда с примесью слизи, преимущественно утром, также после еды. Кроме того, нашего больного беспокоила слабость, и за последние два года он похудел на пять-шесть килограмм. Таким образом, жалобы нашего пациента не противоречили диагнозу синдрома раздраженного кишечника.

Что касается анамнеза заболевания. Наш пациент болен достаточно давно, со своих десяти лет, когда периодически у него возникала боль в животе, периодически возникала диарея. Но, однако же, это не оказывало существенного влияния на качество его жизни. Однако, с 2001 года, когда нашему больному исполнилось двадцать семь лет, боль в животе и диарея стали его постоянными спутниками. И начало вот этих постоянных жалоб кишечных на абдоминальную боль и на учащение стула наш больной связывает с перенесенной пищевой токсикоинфекцией. Вполне естественно, что за истекшие двенадцать лет, с 2001 года, наш пациент неоднократно обращался за медицинской помощью. Ему проводились различные лабораторные и инструментальные исследования, на основании которых в итоге был поставлен диагноз синдрома раздраженного кишечника. И, согласно гайдлайнам касательно лечения данного заболевания, пациенту назначались спазмолитики, назначались антидиарейные препараты.

Кроме того, неоднократно пациенту предлагалась консультация психиатра и назначение психотропных препаратов. Однако же, пациент всякий раз отказывался от таких предложений, оправдывая свое нежелание обращения к психиатру тем, что его жалобы не настолько нарушают его привычную жизнь, чтобы он обращался к специалисту такого профиля и принимал, с его точки зрения, тяжелые препараты. И вот, наш пациент обратился к нам в клинику для того, чтобы мы, возможно, пересмотрели его диагноз, и, если диагноз подтвердится, назначили бы ему, может быть, иное лечение, которое оказалось бы более эффективным, чем предыдущее.

Анамнез жизни нашего пациента. Он рос и развивался соответственно возрасту. У него высшее образование, он менеджер, он не курит, не злоупотребляет спиртными напитками, аллергоанамнез не отягощен. При осмотре нашего пациента каких-либо изменений в объективном статусе выявлено не было. Таким образом, предварительный диагноз нашего пациента остался прежним, то есть без изменений. Мы диагностировали у него синдром раздраженного кишечника с диареей.

Чем мы руководствовались при постановке такого диагноза? Во-первых, соответствие жалоб пациента «римским критериям» третьего пересмотра. Во-вторых, заболевание на протяжении двенадцати лет протекает без существенной отрицательной динамики, и при осмотре пациента не удалось выявить каких-либо изменений в его статусе, например, тахикардии, экзофтальма, изменений кожных покровов, суставов и так далее. Мы провели нашему пациенту целый ряд лабораторных и инструментальных исследований. Дело в том, что, несмотря на то, что пациент был достаточно полно обследован за все время его заболевания, он решил почему-то не предоставлять нам данные предшествующих исследований. Таким образом, мы нашего пациента обследовали. По данным лабораторных исследований, клинические и биохимические анализы крови в пределах нормы, С-реактивный белок отрицательный, уровень гормонов щитовидной железы – в пределах нормальных значений, уровень антител к эндомизию и тканевой трансглутаминазе – в пределах нормальных значений, и анализ кала также в пределах нормы. Кроме того, мы провели нашему больному эзофагогастродуоденоскопию. Заключение – гастродуоденит, дуоденогастаральный рефлюкс, быстрый уреазный тест – отрицательный.

И для того, чтобы полностью исключить диагноз целиакия, была взята биопсия на морфологию из двенадцатиперстной кишки. И при исследовании биоптата данных за целиакию получено не было. Кроме того, нашему пациенту была выполнена колоноскопия. Колоноскоп проведен в купол слепой кишки. Баугиниевая заслонка полиповидной формы, ориентирована в купол слепой кишки. Просвет осмотренных отделов толстой кишки не деформирован, тонус обычный, слизистая розовая, сосудистый рисунок четкий.

Заключение: органических изменений не выявлено. И при проведении исследования пациенту с его согласия была взята биопсия слизистой оболочки сигмовидной кишки для определения уровня экспрессии TNF-а, интерлейкинов-10, -2 и также белков, которые формируют плотные клеточные контакты между эпителиоцитами. Таким образом, обязательное обследование нашего пациента на этом можно было считать завершенным. Однако, учитывая данные, которые приводятся в мировой литературе в отношении патогенеза синдрома раздраженного кишечника на сегодняшний день, и учитывая наши собственные данные, которые получены на протяжении последних десяти лет в нашей клинике, мы сделали нашему пациенту ряд дополнительных обследований. В частности, мы выполнили водородный дыхательный тест с лактулозой. Данный тест, как вы знаете, выполняется для определения синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Приводятся данные, что синдром избыточного бактериального роста встречается у 84% больных синдромом раздраженного кишечника, в отличие от 20% у группы контроля. У нашего пациента тест оказался положительным, следовательно, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке у него отмечался.

Кроме того, мы исследовали нашему пациенту, с учетом его длительной хронической диареи, токсины А и В Clostridium difficile, которые оказались отрицательными. И в посеве кала, который был выполнен с соблюдением всех необходимых условий, то есть анализ собирался в стерильную тару, хранился при отрицательной температуре, мы выявили снижение количества бифидумбактерий и лактобактерий и повышение количества протеолитических бактерий в анализе кала. Также мы исследовали у нашего пациента уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. И вот что оказалось.

Уровень туморнекротизирующего фактора Альфа в биоптатах, полученных из толстой кишки, оказался в пять раз выше, чем у контрольной группы. Уровень интерлейкина-10 оказался вдвое ниже, чем у здоровых лиц. И уровень экспрессии интерлейкина-2 оказался в три раза выше, чем у лиц, у которых нет синдрома раздраженного кишечника. Вот, на данном слайде представлены результаты исследования экспрессии белков плотных контактов у нашего пациента. Верхний график – это экспрессия клаудина 3, нижний график – это экспрессия клаудина 5. Данные клаудины принимают участие в формировании плотных контактов. И мы видим, что на всех отрезках кишечной трубки от двенадцатиперстной до сигмовидной кишки и уровень клаудина 3, и уровень клаудина 5 был достоверно ниже, чем в норме. Что еще мы исследовали у нашего пациента.

Согласно результатам, которые получены сотрудниками нашей клиники, морфологический субстрат в виде изменения экспрессии плотных контактов, в виде увеличения экспрессии провоспалительных цитокинов присутствует практически у всех пациентов с функциональными расстройствами. Однако, не эти морфологические находки определяют клиническую картину заболевания. Клиническую картину заболевания, в основном, определяют эмоциональные расстройства и определяет то, как пациент воспринимает себя. И вот, для того, чтобы узнать, как наш пациент воспринимает себя внутри, что он думает о себе внутреннем, мы попросили его нарисовать, как он выглядит внутри с его точки зрения. Это так называемый тест рисунка собственного тела. И что мы видим? Наш пациент нарисовал очень немного органов. И основной, наверное, орган, который на этом рисунке мы видим – это кишка, это сердце и это мозг. И еще легкие.

Вот практически все пациенты с синдромом раздраженного кишечника с диареей рисуют этот ряд органов: мозг, сердце, кишка. И что характерно для таких пациентов, вы видите, здесь нет границ собственного тела. Это свидетельствует о том, что наш пациент не очень хорошо дифференцирует, где он сам и где окружающая среда. То есть вот такие рисунки отражают в определенной степени неспособность различать отрицательные эмоции и болезненные ощущения от внутренних органов. Продолжив исследование нашего пациента, мы предложили ему так называемый тест дескрипторов интрацептивных ощущений. Этот тест проводится следующим образом. Пациенту дается написанный на листе достаточно большой набор слов. Это и существительные, и наречия, и прилагательные. И пациент должен выбрать из этого набора слов те, которые, как ему кажется, определяют его самочувствие в те моменты времени, когда ему очень плохо. И, вот, пациенты, которые не страдают функциональными расстройствами, здоровые люди, обычно для описания своего физического нездоровья выбирают так называемые дескрипторы физического характера. Некоторые из них перечислены тут, на слайде: жжение, тяжесть, усталость, тошнота, вот такого рода. Пациенты же, страдающие функциональными расстройствами, для описания своего телесного нездоровья практически всегда выбирают дескрипторы психического характера. То есть, говоря о боли, к примеру, или о нарушении стула, они выбирают такие прилагательные, такие слова, как: «тревога», «отчаяние», «подавленность», «грусть».

И вот что мы видим у нашего пациента. Пациент для описания своего самочувствия выбрал дескрипторы физического характера, но также и дескрипторы психического характера. Здесь, на слайде, к сожалению, невозможно было представить полностью заключение по данному тесту, но резюме такое. Особенности восприятия пациента характеризуются избыточностью интрацептивного словаря, его объемностью, диффузностью и также большой долей негативных психических ощущений.

То есть, в принципе, восприятие себя, восприятие себя в мире, восприятие своих внутренних ощущений у нашего пациента, к сожалению, нарушено. И, возможно, это отчасти определяет его клиническую картину. Но от консультации психиатра наш пациент отказывается, от приема психотропных средств он также отказывается. Прием спазмолитических препаратов не эффективен. И мы тогда посмотрим, что же нам остается делать. Клинический диагноз нашего больного остался неизменным – это синдром раздраженного кишечника с диареей. И мы решили, что мы сфокусируемся на изменениях, которые присутствуют в кишечной стенке у нашего пациента. И вот, вы видите, на слайдах сейчас появляется кружок в проекции плотного контакта. Вы видели на ранее приведенных слайдах, что экспрессия клаудина 3 и экспрессия клаудина 5 у нашего пациента снижены, снижены достоверно. Это приводит к тому, что плотные контакты между эпителиоцитами также нарушены. Помимо всего прочего, избыточный бактериальный рост, который тоже есть у нашего пациента, нарушение качественного и количественного состава кишечной микрофлоры. Ведь что получается?

Если у пациента есть возможность для микроорганизмов проникнуть сквозь эпителиальный слой, то этим пользуются обычно не сапрофитные микроорганизмы, а этим обычно пользуются патогенные микроорганизмы, которые обладают факторами адгезии. И, таким образом, такое состояние плотных контактов опосредованно приводит к тому, что меняется качественный и количественный состав микрофлоры в сторону присутствия в просвете кишки условно патогенных микроорганизмов, проникновение которых сквозь эпителиальный слой приводит к выработке провоспалительных цитокинов и к формированию воспаления кишечной стенки. И, возможно, вот именно это – базис развития функциональных расстройств. И, возможно, влияя именно на это, мы будем способны разорвать порочный круг и привести к купированию или хотя бы к облегчению симптомов у нашего больного.

Что мы привыкли назначать нашим пациентам, которые страдают синдромом раздраженного кишечника, как с запором, так и с диареей? Ну, во-первых, для купирования абдоминальной боли мы применяем миотропные спазмолитики, антихолинергические препараты. И кроме того, мы применяем агонисты периферических опиоидных рецепторов. Наш пациент обладал достаточно своеобразным характером и очень своеобразно общался с докторами. Он сказал, что он принимал эти препараты, они были неэффективны, и больше он принимать их не станет. Нам оставалось выбрать препараты для купирования диареи. Что мы могли предложить нашему больному? Агонист μ-опиоидных рецепторов (лоперамид), невсасывающийся антибиотик рифаксимин, Смекту и пробиотики. Мы остановились вот на такой комбинации Смекты и пробиотиков.

Почему мы выбрали такую комбинацию препаратов у нашего пациента? Вот Смекта – алюминиево-кремниевый силикат. Это соединение, которое обладает очень мощной адсорбционной активностью. Каков же механизм действия данного препарата при синдроме раздраженного кишечника? Как мы уже видели, у таких пациентов нарушена проницаемость эпителиального пласта, что позволяет бактериям и их токсинам беспрепятственно миновать эпителиальный слой, что, в свою очередь, приводит к стимуляции иммунных клеток, усилению экспрессии провоспалительных цитокинов и секреции биологически активных веществ, что, в свою очередь, оказывает влияние на энтеральную нервную систему и проявляется болью и нарушением моторики.

Каков же механизм действия Смекты на данный механизм развития симптомов? Во-первых, Смекта, благодаря своему адсорбционному действию, способна адсорбировать бактерии и их токсины. Во-вторых, Смекта способна уплотнять слизистый барьер за счет формирования связей с гликопротеидами слизи. Таким образом, не происходит избыточной стимуляции иммунных клеток, не происходит усиления экспрессии цитокинов и секреции биологически активных веществ. И, таким образом, предотвращается влияние на энтеральную нервную систему и не развивается боль и нарушение моторики. И, действительно, препарат подтвердил свою эффективность для купирования диареи у пациентов с хронической функциональной диареей. Кроме того, данный препарат подтвердил свою эффективность в купировании боли у пациентов, которые страдают синдромом раздраженного кишечника. И далее.

Пробиотические препараты. В Соединенных Штатах Америки очень большую известность и распространение получила пробиотическая смесь VSL. Это смесь, которая содержит комбинацию бифидумбактерий, лактобактерий, и также там содержится термофильный стрептококк. Действительно, это очень эффективный препарат, который применяется достаточно давно и с эффектом как у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, в частности, с паучитом, так и у пациентов с функциональными заболеваниями кишечника. Наш российский препарат, который максимально приближен по составу к данной смеси, носит название «Флорасан-Д». Это также комбинация бифиум- и лактобактерий.

То есть что получается? Микробы, которые населяют просвет кишки, в том случае, если некомпетентные межэпителиальные контакты, они в конечном итоге, как я уже сказала, замещаются условно патогенной флорой, которая обладает способностью к адгезии и инвазии. Назначение пробиотических препаратов все-таки способствует становлению или сохранению сапрофитной флоры. И, таким образом, вот, лечение нашего пациента – это тетраэдрический смектит и «Флорасан-Д». И надо сказать, что всегда в лечении наших пациентов, наверное, следует помнить, что путь туда равен пути обратно. Мы, конечно же, не достигли полного излечения нашего пациента. Но мы хотя бы достигли снижения уровня интенсивности боли и урежения частоты стула до двух-трех раз в сутки, что нашего пациента полностью устраивало.

Таким образом, я бы хотела обратить внимание, что, помимо препаратов, которые влияют на центральную нервную систему, которые влияют на моторику кишки, все-таки необходимо помнить, что у таких пациентов, как мы сейчас знаем, присутствует морфологический субстрат, который, возможно, лежит в основе формирования симптомов, и влияние на этот субстрат может, в конечном итоге, разорвать порочный круг и принести пользу нашим пациентам. Благодарю за внимание.