ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

СРК с запором: пассивная или активная тактика?

Шульпекова Ю.О.
20 Мая 2014

Дмитрий Вячеславович Завьялов, кандидат медицинских наук:

– В продолжение сегодняшней вечерней темы – синдром раздраженного кишечника – с удовольствием предоставляю слово следующей выступающей. Юлия Олеговна, пожалуйста, вам слово.

Юлия Олеговна Шульпекова, доцент, кандидат медицинских наук:

– Здравствуйте, дорогие коллеги. В своем выступлении я хотела бы показать наши возможности в активном лечении запора. То есть мы привыкли применять средства, как бы идти на поводу у запора у СРК, применять чисто стимулирующие средства и не пытаться каким-то образом наладить взаимоотношения перистальтических волн в пораженном кишечнике. Я попытаюсь своей лекцией остановиться на последних достижениях в изучении этой сферы. Но прежде всего разрешите мне напомнить критерии диагностики синдрома раздраженного кишечника с запором.

Это всем известные «римские критерии» третьего пересмотра, по данным которых у пациента должна быть рецидивирующая боль или дискомфорт в животе в течение, по крайней мере, трех дней в месяц на протяжении последних трех месяцев. И обязательно, чтобы общая давность этих симптомов была не менее, чем шесть месяцев. Вот такая длительность анамнеза позволяет исключить более тяжелые патологии, органические изменения со стороны кишечника. И должны быть дополнительные симптомы изменения стула. А для того, чтобы поставить именно диагноз «СРК с преобладанием запора», необходимо, чтобы у пациента имелось затруднение опорожнения кишечника или твердый или комковатый стул более, чем в четверти дефекаций, а жидкий стул – менее, чем в четверти дефекаций. Далее необходимости проведения колоноскопического исследования будет посвящена интересная лекция Дмитрия Вячеславовича. Позвольте мне подробно не останавливаться на вопросе о необходимости проведения колоноскопии.

Но в общих чертах этот вопрос решается на сегодня так: если у пациента моложе пятидесяти лет нет симптомов тревоги, перечисленных на данном слайде, то проведение колоноскопии считается необязательным, и этот вопрос решается индивидуально. И в таких случаях можно проводить пробный курс терапии СРК с запором. И если этот курс терапии оказался эффективным, то диагноз можно считать установленным.

По данным одного из последних исследований вот здесь представлена структура в возрастном разрезе пациентов СРК с запором. Вы видите, что преобладают все-таки пациенты среднего возраста, даже ближе к шестидесяти годам. То есть мы привыкли считать, что страдают более молодые пациенты, но, как оказалось, по данным, опубликованным в 2012 году, довольно большое число больных более старшей возрастной группы. У них фиксируется диагноз СРК. При этом доля СРК с запором (она отмечена красным цветом) достаточно велика, порядка 40%. Видно, что запор чаще встречается у женщин, несколько чаще, чем у мужчин. И, хотя, безусловно, в патогенезе СРК имеют большое значение психосоциальные факторы, и у таких пациентов чаще регистрируется депрессия, тревога и более низкое качество жизни, причем это снижение качества жизни связано, возможно, не с самим запором, а именно, возможно, оно имеет такое, первичное происхождение, указывает на роль психосоциальных факторов.

Но, тем не менее, очень многие исследователи считают СРК заболеванием нервной системы кишечника, как бы вариантом такой кишечной нейропатии. И показано, что при этом заболевании нарушен баланс холинергической и, отчасти, симпатической иннервации. Через холинергические нервы, в основном, регулируется моторика кишечника, а через симпатические нервы – главным образом, висцеральная чувствительность. То есть восприятие боли связано больше с симпатическим отделом.

При СРК с запором у большинства пациентов все-таки сохранено нормальное время транзита по кишечнику, и это можно установить с помощью исследования с рентгенонегативными метками, которое назначается внутрь, и затем с определенными интервалами времени определяется их распределение по ходу кишечника. Можно установить время продвижения этих меток и те отделы кишечника, перистальтика которых больше всего нарушена. Но у части пациентов имеется замедленный транзит или непосредственно расстройство в районе ректосигмоидного перехода и прямой кишки. В части случаев эти изменения могут сочетаться. Транзит может быть замедленным, одновременно имеется расстройство дефекации, или нормальный транзит с расстройством дефекации. Но, в целом, в одном из исследований установлено, что, по сравнению со здоровыми лицами, у больных СРК с запором меньше фиксируется больших пропульсивных сокращений за сутки.

Вот такие пропульсивные сокращения были описаны в конце XIX – в начале ХХ века. Им большое значение придавали такие известные русские медики, как Образцов, Стражеско. Они, в частности, во время рентгеноскопии кишечника обращали внимание на выраженность этих пропульсивных сокращений. И сейчас продолжает этот феномен продвижения кала по толстой кишке изучаться. И выявлено, что, в целом, при СРК с запором их происходит меньше в течение суток. Таким образом, явно имеется некое поражение нервных функций, нервных сплетений кишечника. Еще одно свидетельство – это расстройство гастро-колитического рефлекса при СРК.

Напомню, что же такое гастро-колитический рефлекс. Это повышение моторики ректосигмоидного отдела после приема пищи. На левом участке слайда показано, что если до еды частота сокращений сигмовидной кишки достаточно редкая, то после приема пищи уже через пятнадцать минут начинаются ритмичные сокращения. И у многих пациентов именно после приема пищи возникают позывы на дефекацию. Это нормальная реакция, нормальный рефлекс, происходящий от попадания пищи в желудок. А при синдроме раздраженного кишечника, как при СРК с запором, так и при СРК с диареей, описаны нарушения этого рефлекса.

На данном рисунке представлены хаотичные сокращения сигмовидной кишки, усиленные, учащенные. Но могут быть варианты с ослабленными сокращениями. Вот одно из исследований, такое, кропотливо проведенное. Сравнивали ответ аноректальной области, собственно, вот этот рефлекс оценивали в ответ на прием пищи. И вы видите, что стрелочкой отмечен момент приема пищи. И у здоровых людей график отмечен треугольничками. У них наблюдалось расслабление, увеличение объема баллончика, введенного в ректосигмоидный переход, такое, естественное расслабление. У больных с диареей (они отмечены квадратиками) отмечалось слишком чрезмерное повышение тонуса. А при запоре тоже отмечался более высокий тонус, нечто среднее между диареей и нормой. Эти исследователи заключили, что таким образом, измеряя объем баллончика, можно даже подтверждать диагноз СРК. Если он уменьшился менее, чем на 28%, то это уже патология. Затем данные исследователи попробовали увеличить калорийность даваемой пищи, калорийность завтрака. И вы видите, что при СРК с запором увеличение калорийности в два раза как раз как бы возвращало реакцию ректосигмоидного перехода ближе к норме. При СРК с диареей такого не наблюдалось.

Таким образом, наша рекомендация при запоре принимать объемистый, более калорийный завтрак доказана в экспериментах, ее значимость доказана в экспериментах. Таким больным желательно утром принимать достаточно калорийный завтрак для выработки нормального гастро-колитического рефлекса. Кроме того, при СРК показано существенное снижение содержания энтерохромаффинных клеток в разных отделах кишечника. Вот, в частности, красным цветом показано: при СРК с запором снижено содержание секретин-продуцирующих, холецистокинин-продуцирующих и других энтерохромаффинных клеток. А мы знаем, что они очень тесно связаны функционально с эпителием и с нервными волокнами кишечника. То есть не может так быть, чтобы энтерохромаффинные клетки сами по себе были в таком пониженном содержании. Хотя часть авторов предполагает, что это врожденная особенность, но, тем не менее, они очень тесно связаны с состоянием эпителия, возможно, какие-то поступают на них влияния со стороны эпителия в желудке.

Показано, что при СРК с запором резко снижена плотность клеток, вырабатывающих тоже желудочно-кишечные гормоны, в частности, грелин. Таким образом, СРК – это заболевание всего желудочно-кишечного тракта, по-видимому, можно так говорить, начиная с желудка. Кроме того, Елена Александровна показала, что при СРК изменены межклеточные контакты уже в двенадцатиперстной кишке, не только в толстой кишке. Таким образом, эту болезнь, наверное, можно отнести к протяженности всего желудочно-кишечного тракта.

Очень интересный результат одного из исследований, которые показали, что при запоре существенно снижена секреция желчных кислот. Как это определили авторы? Они анализировали предшественник, холестен-3, предшественник синтеза желчных кислот в сыворотке крови в районе полудня. И у здоровых людей фиксируется в это время пик секреции. А при СРК с запором он отсутствовал. Таким образом, вероятно, желчь, которая должна оказывать стимулирующее влияние на секрецию хлоридов в толстой кишке, перистальтику, по-видимому, тоже играет какую-то роль в этом процессе. Если подойти с другой стороны и, в частности, проанализировать генетические особенности иннервации у таких пациентов, было показано, что при СРК выделено несколько типов особенностей иннервации. Это изменения адренергической и серотонинергической иннервации. И, в частности, при СРК с запором особую роль играло изменение пресинаптических рецепторов α2А и α2С. Это рецепторы, которые как бы усиливают сигнал на высвобождение норадреналина в синаптическую щель.

Особенно большую роль, как показали авторы, играла мутация α2С, делеция нуклеотидов с 322 по 325. Этот участок в их гене как бы отсутствовал. И показана четкая связь с СРК с запором именно такой мутации α2С и α2А, достоверная связь. Наличие этих мутаций повышало риск СРК с запором в 1,7 или в 2,5 даже раза. И, кроме того, одна из мутаций ассоциировалась с другими симптомами, такими, как фибромиалгия и так далее, связанными с функциональными расстройствами. Елена Александровна очень подробно рассказала о том, что при СРК определяется микроскопическое воспаление в подслизистой основе, под эпителием кишечника. И само это воспаление тоже влияет на нервные сплетения, на клетки Кахаля, передающие импульсы гладкомышечному слою.

Таким образом, тоже эти данные говорят о том, что имеется как бы нейропатия кишечного сплетения. Но в данном случае это объясняется вот таким субклиническим воспалением, связанным с проникновением микробов в подслизистый слой. Еще одно интересное наблюдение, как бы подход несколько с другой стороны. Установлено, что у таких пациентов в слизистой оболочке оказалась резко снижена экспрессия одного из ферментов.

Как это определили? Пытались изучить эффект каннабиноидов, то есть веществ, обладающих анальгетической способностью. Изучали их влияние на толстую кишку при СРК, и оказалось, что активность одного из ферментов – гидролазы амидов жирных кислот – у таких больных существенно снижена, и они как бы в меньшей степени разрушают вот эти метаболиты каннабиноидов. Но попутно выяснилось, что этот фермент влияет на очень многие процессы – например, он влияет на активность хеморецепторов толстой кишки, кальций-зависимых каналов этих хеморецепторов. Таким образом, возможно, у этих больных кишка более чувствительна к каким-то химическим стимулам.

И, вот, показали, наверное, многие из вас слышали о том, что в кишечнике имеются ванилоидные рецепторы, которые чувствительны к температурным воздействиям, к различным химическим веществам. И, вот, на мышах было показано, что особенно большое количество этих ванилоидных рецепторов расположено в толстой кишке и именно в дистальных отделах толстой кишки, не в проксимальных. То есть эти рецепторы зачем-то нужны в этих дистальных отделах для того, чтобы регулировать чувствительность болевую, перистальтическую активность. И как раз вот тот фермент, гидролаза, он может влиять на чувствительность этих рецепторов и, таким образом, на перистальтику косвенно. Это очень интересное направление.

Мне кажется, одно из самых перспективных направлений – это изучение роли воздействия из просвета на слизистую оболочку, химических воздействий, бактериальных. Мне кажется, что вот такое психофизиологическое направление немножко в настоящий момент себя исчерпало. Наверное, требуется какой-то другой подход. А вот больше набирает перспектив исследование внутрипросветных воздействий. Ну, это мое личное мнение. И, в общем-то, сейчас больше работ этому посвящено.

И, наконец, разрешите кратко рассмотреть средства, которые рекомендуются для купирования основных клинических симптомов запора. И вы видите, что здесь фигурирует слово «купирование», то есть мы как бы пытаемся просто избавиться от симптомов. Но, с другой стороны, мы все время хотим каким-то образом активно воздействовать на процесс именно патогенетический, не просто избавляться от симптомов. Но, в любом случае, те группы средств, которые на сегодняшний день одобрены для лечения СРК с запором, для лечения боли и для лечения запора, это и осмотические слабительные, и объемные слабительные, стимуляторы секреции, которые еще в нашей стране пока не зарегистрированы или их нет в продаже, и регуляторы моторики, прокинетики.

Какие из этих групп наиболее изучены? По данным Американской коллегии гастроэнтерологов, класс рекомендаций А (это самые хорошо изученные и самые безопасные средства) представлен полиэтиленгликолем и лактулозой. Для них имеется наиболее высокое число рандомизированных контролируемых исследований, которые показали эффективность и достаточно высокую безопасность. Несколько слов об одном из самых распространенных средств. Это полиэтиленгликоль, препарат «Форлакс», оказывающий осмотическое действие. Он обладает высокой молекулярной массой – 4000. Такая высокая молекулярная, такое определенное строение позволяет этому веществу привлекать к себе и удерживать молекулы воды за счет полярности.

Таким образом, это вещество обеспечивает набухание как бы массы кала, и она становится более мягкой, она как бы скользит вдоль стенки кишечника. Идентификация существенно облегчается, растяжение кишечника дает активацию перистальтики. Таким образом, продвижение каловых масс становится более активным. И важно, что это вещество не всасывается в кровоток. Доказано, что оно не изменяет РН в кишечнике, не нарушает всасывание питательных веществ и состав микрофлоры. Это доказано в продолжительных многомесячных исследованиях, в которых пациенты длительное время принимали полиэтиленгликоль. По данным мета-анализов, при хроническом запоре, как правило, функционального происхождения, показано, что полиэтиленгликоль 4000, достоверное его эффект превышает эффект лактулозы в отношении облегчения дефекации, нормализации числа дефекаций в неделю, снижения потребности в приеме других препаратов и облегчении боли в животе.

Вы видите слева мета-анализ Belsey и соавторов 2010 года, которым оценивалась эффективность этих слабительных при запоре неорганического происхождения, и мета-анализ Кокрейновской группы. Тоже они оценивали их эффективность при хроническом запоре, преимущественно функциональном. Вот интересно, можно ли, наподобие того, как мы ходим в фитнес-клуб, мы тренируем свои мышцы, и, допустим, если мы бросим тренировать их, то некоторое время эти мышцы нам еще служат, нормализуют обмен веществ, делают какую-то полезную работу для организма – можно ли таким же образом осуществлять тренировку кишечника, обучать его?

Оказывается, в опытах на мышах – правда, это не касается слабительных средств, несколько другая была модификация – оказалось, что довольно за короткий промежуток времени перестраиваются нервные связи между нервными клетками, возникают новые связи (этот феномен описали нейропластичность), и быстро вырабатываются новые рефлексы со стороны внутренних органов. И, вот, такой же рефлекс можно выработать при достаточно длительном назначении «Форлакса», курсами от двух до четырех недель. И после отмены препарата у большой части больных сохраняется последействие. Вот в чем заключается это последействие, и как долго оно сохраняется, изучали отечественные авторы. Они проанализировали эффект четырехнедельного лечения «Форлаксом» у 169 больных хроническим запором и показали, что почти у 84% больных наблюдалось вот это последействие, средняя продолжительность три недели. Стул нормализовался уже после отмены «Форлакса».

В другом исследовании изучалось наиболее оптимальное время наступления эффекта полиэтиленгликоля 4000. Назначался препарат первоначально, вы видите, вот первая стрелка слева – это первый прием «Форлакса». Затем второй и третий прием «Форлакса». И оказалось, что после первого приема первое послабление стула наблюдалось примерно через сутки – через двадцать – тридцать пять часов. И это очень близко к нормальному времени пассажа содержимого желудочно-кишечного тракта, оно составляет тридцать-сорок часов. Таким образом, вот эта синхронизация действия с нормальной перистальтикой, мне кажется, вот это как раз ключевой момент тренировки кишечника. То есть мы не форсируем события, и он действует и не слишком быстро, и не слишком медленно, а именно в такт с нашей перистальтикой.

Другие методы тренировки кишечника. Тоже очень эффективен такой метод, как биофидбэк-терапия. Она эффективна преимущественно у больных с аноректальными расстройствами с затруднением дефекации функционального, неорганического происхождения. Этот метод с помощью введения баллончика в прямую кишку позволяет как бы натренировать рефлекс, позывы к дефекации и нормальный процесс расслабления тазового дна. Вы видите, что пациент в это время сидит на таком стульчаке, имитирующем туалет, можно сказать, или лежит иногда. В прямой кишке у него находится специальный баллончик. И на экране компьютера выводятся показания этого баллончика. Пациент видит, насколько правильно он натуживается, компьютер подсказывает ему, как правильно натуживаться, чтобы баллончик эвакуировался наподобие каловых масс из прямой кишки. И примерно за пятнадцать сеансов удается достичь эффекта более, чем в 70% случаев. Этот эффект уже сохраняется достаточно долго или постоянно.

Еще один метод активного вмешательства, тренировки – это электростимуляция крестцовых нервов. Обычно ее применяют уже после отсутствия эффекта биофидбэк-терапии, особенно, у больных с пониженной чувствительностью прямой кишки. Это пожилые люди или дети, которые привыкли задерживать стул. У них пропадает чувствительность слизистой оболочки. Эффект получен в 50-60% случаев. На этот разрешите мне закончить свое выступление. Спасибо за внимание.