ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Современные представления о заболеваниях шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека

Журкова И.В.
29 Марта 2011
Цель обзора: изучить проблему патологических состояний шейки матки, причины возникновения, диагностику, в том числе новые методы, способы лечения.

Основные положения: Одной из причин возникновения заболеваний шейки матки, как доброкачественных, так и предраковых, является рост инфицирования населения вирусом папилломы человека, способным инициировать злокачественную патологию. Основными методами диагностики ВПЧ на сегодняшний день являются: расширенная кольпоскопия, цитологический, молекулярно-биологический (Digene-тест), патоморфологический методы.

Заключение: своевременное выявление и адекватное лечение как фоновых процессов, так и предраковых заболеваний шейки матки позволят предотвратить возникновение рака шейки матки. При этом главную роль в клинической практике должны играть первичная и вторичная профилактика, ранняя диагностика и усовершенствование методов диагностики.

Проблема ранней диагностики и лечения патологических состояний шейки матки в настоящее время сохраняет свою актуальность в аспекте охраны здоровья женщины. Общеизвестно, что данные патологические процессы в органе-мишени репродуктивной системы занимают значительное место, отмечаясь у 15-20% женщин репродуктивного и у 5-9% женщин менопаузального возраста [1].

Среди всех случаев обращения за гинекологической помощью доброкачественные заболевания шейки матки составляют по разным данным 35-80% и не имеют тенденции к снижению. В последние годы наблюдается увеличение количества доброкачественных заболеваний шейки матки как у женщин репродуктивного, так и менопаузального возраста. Причиной тому является рост инфицирования населения вирусом папилломы человека, который высоко контагиозен, способен инициировать злокачественную патологию. Установлено, что в 99,7% случаев цервикального рака выявляют ВПЧ высокого канцерогенного риска [2,3]. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется около 600000 случаев рака шейки матки, и, несмотря на проводимые лечебные мероприятия, 45-50% больных умирают от этого заболевания [3,4]. В Российской Федерации, по данным Минздрава РФ, показатели заболеваемости РШМ составляют 15,2 на 100000 женщин и летальности - 5 на 100000 женщин. Последний показатель остается стабильным на протяжении последнего десятилетия и меняется незначительно [2].

В Европе ежегодно регистрируется более 25000 новых случаев, в США -11000. Смертность от этого заболевания, как указывалось выше, остается высокой и составляет по разным данным 45-50%. Заболеваемость раком шейки матки ниже в развитых странах и является очень высокой в развивающихся странах, например в Латинской Америке, Африке, Азии и др.[4]

Широкое внедрение скрининговых программ во многих развитых странах позволило своевременно выявить доброкачественные поражения и предопухолевые состояния шейки матки, определить этиологические факторы, приводящие к развитию последних, и проводить адекватное лечение [3].

Современные подходы к тактике ведения больных с доброкачественными заболеваниями шейки матки обсуждались в 2001 году на Международной конференции по кольпоскопии и цервикальной патологии и были оформлены в соответствующее руководство. Но исследования и полемика относительно тактики ведения пациенток с цервикальной патологией до сих пор продолжаются [3].

Обобщая научный опыт последних десятилетий, можно однозначно говорить о том, что создание вакцин представляет собой одно из величайших достижений медицинской науки. Вакцинация эффективно снижает заболеваемость различными инфекционными болезнями и проводит их профилактику. Одним из самых последних достижений науки явилось создание вакцин против рака шейки матки немецким ученым Харольдом Хаузеном, завоевавших одну из самых престижных наград в мире – Нобелевскую премию.

С учетом вышесказанного, особенно важно своевременное выявление и адекватное лечение не только фоновых процессов, но и предраковых заболеваний, а также преинвазивного рака шейки матки [5]. При этом главную роль в клинической практике должны играть первичная и вторичная профилактика, ранняя диагностика и усовершенствование методов лечения больных с указанной патологией.

Нельзя не отметить тот факт, что именно вирусы играют первостепенную роль в возникновении заболеваний шейки матки, а именно вирусы папилломы человека. Они вызывают сначала воспалительную реакцию, а далее при высокой активности вируса формирование фоновых и предраковых заболеваний [1,5].

Известно, что вирусы, в отличие от бактерий, характеризуются значительно меньшими размерами, неклеточной организацией, наличием в геноме только одного типа нуклеиновой кислоты, неспособностью к репродукции вне клетки хозяина [1].

Согласно проведенным во всем мире исследованиям, инфицированность папилломавирусом превалирует в группе молодых женщин, уменьшаясь с возрастом. Максимум заражения ВПЧ-инфекцией приходится на возраст 18-25 лет и снижается после 30 лет, когда существенно возрастает частота дисплазий и рака шейки матки, пик которого приходится на 45 лет.

Зарубежными учеными установлено, что средний срок элиминации ВПЧ у молодых женщин составляет в среднем 8-9 месяцев [3,4]. Эти данные несколько не совпадают с результатами отечественных исследований. По результатам наблюдения за пациентками 18-25 лет установлено, что прекращение носительства ВПЧ происходит в среднем за 1,5-2 года [2,6].

Принимая во внимание динамичность ПВИ у молодых женщин, в большинстве зарубежных практических рекомендаций призывают к более щадящей тактике ведения подростков, инфицированных ВПЧ, с предпочтением наблюдения, а не деструктивных методов лечения.

Результаты обследования женщин более старшего возраста неоднозначны, а частота инфицирования пациенток после 50 лет составляет по разным данным от 3,5 до 18,3% [3]. Из-за выраженных атрофических изменений слизистой влагалища и шейки матки у пациенток старшей возрастной группы при кольпоскопическом исследовании бывает достаточно сложно оценить наличие или отсутствие вирусного поражения шейки матки. Поэтому этот контингент необходимо включать в скрининговое обследование и проводить, в том числе, ДНК-тестирование [7]. Поскольку регрессия вируса у этих женщин наблюдается очень редко, тактика их ведения должна быть более активной, с предпочтением лечения, а не наблюдения.

Данные литературы о скорости и частоте перехода CIN в рак шейки матки неоднозначны. После обобщения результатов различных исследований женщин с СIN в зависимости от возраста Американское общество по раку (ACS, 2002) установило, что время перехода СIN II в рак у женщин до 25 лет составляет в среднем 54-60 мес., у женщин 26-50 лет 41-42 мес., а после 51 года 70-80 мес. Описаны также случаи «молниеносного» развития рака шейки матки из CIN I-II в молодом возрасте (до 25 лет) за 3-4 года [4].

Установлено, что папилломавирусы обладают ткане- и типоспецифичностью, т.е. каждый тип ВПЧ поражает свою ткань-мишень. По данным 2 масштабных скрининговых исследований, проведенных за рубежом в 1992-1994 годах, установлены наиболее часто встречающиеся типы ПВИ гениталий, которые были распределены в группы низкого и высокоонкогенного риска (De Villiers E-M 1994). По данным Международного Агентства по исследованию рака, в 98% случаев рака шейки матки обнаруживаются ВПЧ 16 и 18 типов. Давно известно, что наиболее вероятным путем передачи ВПЧ является непосредственный контакт кожных покровов и слизистых оболочек.

Экзофитные (клинически выраженные) и эндофитные (субклинические, или «плоские») поражения различных участков эпителия вульвы, влагалища, шейки матки, а также окружающих кожных покровов и слизистых оболочек рассматривают как возможные проявления активности вируса папилломы человека..

Экзофитные формы включают в себя разнообразные по внешнему виду и размеру остроконечные, опухолеподобные и папуловидные образования, частота которых, по данным Минздрава РФ (2001), составляет 26 на 100 тыс. населения. Эндофитные формы (субклиническая ПВИ) представляют собой различные морфологические изменения плоского эпителия без наружных разрастаний, иногда расположенных в криптах под слоем эпителия. Их частота, по разным данным широко варьирует. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии, микроинвазивную карциному шейки матки также считают следствием инфицирования ВПЧ.

Морфологическая систематизация заболеваний шейки матки, использующая термин «дисплазия», была принята и утверждена ВОЗ в качестве цитологической и гистологической классификации и идентифицировала 4 интраэпителиальные стадии: слабая (CIN I), умеренная(CIN II), тяжелая дисплазия (CIN III) и carcinoma in situ.(CIS)

В зарубежной литературе CIN объединены под названием плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL). Наименование SIL предложено Национальным институтом по изучению рака США (система Bethesda, 1988), пересмотрена в 1991г. В этой классификации обращает на себя внимание использование наименования CIN I степени в отношении так называемой плоской кондиломы, связанной с ПВИ. Что касается лейкоплакии с атипией, которую в отечественной литературе относят к предраковому поражению, то за рубежом в отношении морфологической картины при данной патологии используется наименование дисплазия (СIN) с кератинизацией [3]. Согласно определению Роговской С.Н.(2004), дисплазия - патологический процесс, при котором наблюдается нарушение дифференцировки клеток эпителия в результате пролиферации камбиальных элементов с развитием их атипии, утратой полярности и нарушением гистоструктуры. При дисплазии не происходит инвазии базальной мембраны, имеется возможность обратного развития процесса. По определению Кондрикова Н.И.(1999), дисплазия - патологический процесс, при котором наблюдается нарушение дифференцировки клеток эпителия в сочетании с их пролиферацией, развитием атипии, утратой полярности, нарушением структурных особенностей эпителиального пласта с сохранением базальной мембраны и возможностью инволюции. Диспластические изменения возникают как в многослойном плоском эпителии влагалищной части шейки матки, так и в участках плоскоклеточной метаплазии. В участках метаплазии сначала наблюдаются изменения в области перехода между плоским и цилиндрическим эпителием (в зоне трансформации), а затем происходит распространение на влагалищную часть и или в цервикальный канал. Дисплазия может развиваться одновременно в нескольких участках, при этом изменения могут быть разной степени выраженности.

В настоящее время система Bethesda рекомендована ВОЗ и широко в мире не только цитологами, но и клиницистами [3,4].

Многочисленными работами показано, что клинические проявления ПВИ сопровождаются, как правило, изменениями системного и локального иммунитета, предрасполагающего к развитию вируса. Это обуславливает целесообразность исследования иммунной системы с индивидуальным подбором иммуномодуляторов по чувствительности клеток крови. Многие исследователи считают, что назначение таких средств является эффективным и снижает частоту рецидивов инфекции [7].

Важное значение имеет обследование пациентки с целью выявления факторов риска инфекции, диагностики сопутствующей патологии, усугубляющей течение ПВИ, а также характера и глубины папилломавирусного поражения тканей. Поэтому обследование женщин с ПВИ осуществляют комплексно и поэтапно.

Специальные методы обследования используют для определения типа ВПЧ, локализации и морфологических особенностей инфекционного процесса. Обязательным этапом исследования является проведение расширенной кольпоскопии, взятие РАР-мазков, ВПЧ – тестирование (выявление типа вируса), морфологическое исследование [5,8].

Целью кольпоскопического исследования является выявление патологического участка эпителия. Специфическими признаками ПВИ являются ацетобелый эпителий, «мозаика», «пунктация», атипические сосуды.

Цитологический метод обладает низкой чувствительностью (50,5%), но высокой прогностической ценностью (94%). Наиболее приемлема окраска мазков по методу Папаниколау, Папенгейму, основанная на различной реакции клеточных структур на кислые и основные красители. Основной признак ПВИ при цитологическом исследовании - наличие койлоцитов и дискариоза. Это клетки промежуточного или поверхностного слоев МПЭ, имеющие большую, прозрачную, отчетливо ограниченную перинуклеарную зону. Также к цитологическим признакам ПВИ относятся дискератоз, двуядерные клетки, клетки с атипичными ядрами [5].

Из молекулярно-биологических методов наиболее распространенным в нашей стране является метод ПЦР. Это достаточно высокочувствительный метод, который позволяет определить наличие 10-100 геномов в образце материала.

Но вместе с тем такая высокая чувствительность этого метода сыграла и некоторую негативную роль в формировании своеобразной «панической» позиции врачей и пациенток в отношении данной инфекции и излишне агрессивному лечению в ряде случаев.

Но только наличие ДНК вируса, выявленное при ПЦР исследовании, не дает возможности оценить клиническую ситуацию и определить прогноз, поэтому возникла необходимость в количественном определении ДНК вируса в материале.

В развитых странах на первое место в диагностике ПВИ при клинических исследованиях и в практике скрининговых программ выходит метод Digene Captur II (метод «двойной генной ловушки»), который позволяет определить ту критическую концентрацию вируса (вирусную нагрузку), которая напрямую связана с потенциалом малигнизации. Для этого теста можно использовать клеточный материал, собранный с помощью специальной щеточки и нанесенный на стекло, а также образец биопсийного материала.

Система гибридизации в растворе Hybrid Captur System благодаря жестким стандартам в контрольных пробах дает возможность объективного количественного определения ДНК в единице материала и его клинически значимых пороговых концентрациях (5000 геномов, или 10*4 пг/мл). Сегодня принято считать, что при показателях уровня ДНК ВПЧ выше этой границы вероятность развития патологического процесса достаточно высока [3].

Высокая стоимость метода пока не позволяет внедрить его также широко, как ПЦР, поэтому в ближайшее время в практике будут использоваться обе методики, достоинства и недостатки каждой из которых врачу следует оценивать и понимать.

Раннее выявление ВПЧ с помощью ПЦР или Digene-теста является обязательным при обследовании женщин с патологическими изменениями на шейке матки, особенно при наличии факторов риска: активная половая жизнь, много партнеров, наличие других инфекций, передаваемых половым путем, рецидивирующие воспалительные заболевания половой системы, курение, длительный прием оральных контрацептивов и др. Необходимо подчеркнуть, что только комплексное применение современных методов исследования снижает вероятность ложноположительных и ложноотрицательных заключений одного метода диагностики и должно использоваться в разумном сочетании в зависимости от ситуации и возможностей врача и пациентки.

Тактика ведения женщин с ПВИ зависит от результатов обследования.

При латентных формах ПВИ показано диспансерное наблюдение (при наличии высокоонкогенных типов 1 раз в 6 месяцев, при инфицировании низкоонкогенными типами – 1 раз в год). При выявлении клинических и субклинических признаков инфекции и СIN I-II, проводится лечение с учетом локализации очагов и данных иммунограммы [6]. За рубежом пациенток с СIN I динамически наблюдают, считая хирургический метод в этом случае агрессивным лечением. По данным Guidelines (2004), в 15% случаев CIN I подвергается обратному развитию.

Деструкцию атипически измененного эпителия (эксцизию или конизацию) следует проводить в ранние сроки после менструации. Но, к сожалению, деструктивное лечение не всегда эффективно и сопровождается рецидивами и даже резкой манифестацией процесса.

По данным Европейских стандартов качества лечения СIN, показаниями для аблации являются случаи, когда: зона трансформации полностью визуализируется; нет данных о железистой патологии; нет данных об инвазивном заболевании; нет расхождения в данных цитологии и гистологии.

Эксцизия или конизация шейки матки должна быть выполнена в следующих случаях: при положительном Digene–тесте, наличии ПАП-мазков III-IV степени, атипической кольпоскопической картине.

Поскольку нет доказанных приоритетных консервативных методов лечения СIN, радиоволновая эксцизия или конизация является предпочтительной ввиду возможности наилучшей гистологической оценки. Когда для лечения применяется техника эксцизии, следует пытаться удалить очаг одним образцом. Гистологическое заключение должно содержать информацию о размере образца и статусе его краев. При лечении экзоцервикального поражения технически ткань должна быть удалена на глубину не менее 7 мм. Наличие СIN в краях удаленного образца свидетельствует о высоком риске рецидива, но не является поводом для повторной эксцизии, если: зона трансформации полностью визуализируется, нет признаков железистой патологии, нет признаков инвазии, возраст женщины менее 50 лет.

Женщины старше 50 лет с неполной эксцизией СIN и позитивными эндоцервикальными краями – группа риска по возникновению рецидива заболевания. Адекватное наблюдение за эндоцервикальной цитологией – минимальное требование в данной ситуации. Альтернативой является повторная эксцизия.

Доказано, что разумная иммунокоррекция повышает эффективность хирургического лечения и снижает вероятность рецидива [6].

Ее рекомендуют при обширных поражениях под контролем иммунограммы за 7-10 дней до деструктивного лечения. В комплекс иммунотерапии включают препараты локального действия для стимуляции иммунитета в области очагов поражения и препараты системного действия (интерфероны и их индукторы, синтетические иммуномодуляторы). Вместе с тем, анализ зарубежных исследований показывает, что лечение интерферонами не оправдало тех надежд, которые на него возлагались.

Заключение:

Учитывая сложность и длительность лечения ПВИ, необходимо комплексное воздействие, направленное на микро-, так и на макроорганизм. Необходимо проводить терапию других имеющихся инфекционных заболеваний и коррекцию микробиоценоза влагалища. В связи с тем, что ВПЧ – инфекция, передаваемая половым путем, проводится лечение обоих партнеров, во время и после терапии в течение 6 месяцев рекомендуется использование барьерной контрацепции.

Профилактика папилломавирусной инфекции и рака шейки матки должна осуществляться следующим образом:

  • повышение уровня образования населения;
  • выявление факторов риска распространения инфекции и их искоренение, т.е. предотвращение заболеваемости;
  • пропаганда барьерной контрацепции;
  • раннее выявление рака шейки матки предраковых заболеваний с помощью современных методов обследования;
  • своевременное излечение и снижение рецидивов болезни;
  • широкое внедрение лицензированных профилактических вакцин.

Выводы: Среди гинекологических заболеваний доминирующее положение занимают доброкачественные, в том числе и предраковые заболевания шейки матки. Чаще всего, цервикальная патология вызывается вирусной инфекцией, в частности, вирусом папилломы человека. Использование количественного определения титра ВПЧ является наиболее перспективным методом диагностики и определяет в дальнейшем тактику ведения пациентки и наиболее эффективный метод лечения.

Литература:
1. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль нтерферонов в патогенезе и лечении ИППП. Гинекология 2003; 5 (5):195-8.
2. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.: Медлит, 2004., С. 272.
3. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer O Clin 2002; 52:342-62.
4. Calinisan J.H., Chan S.R., King A., Chan P.J. Human Papillomavirus and Blastocyst Apoptosis Cervical Cancer control, priorities and directions. Int O Cancer 2004; 108: 329-333. (EUROGIN).
5. Полонская Н.Ю., Юрасова И.В. Преимущества и эффективность стандартизации цитологических исследований в гинекологии. Клиническая лабораторная диагностика 2004; 11:47.
6. Дубенский В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Н., Слюсарь Н.Н. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папилломавирусной инфекции. Вестник дерматологии и венерол 2002; 3: 62-4.