ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Правовые основы для проведения клинических исследований в Российской Федерации. Вопросы и ответы

Сакаев М.Р.
09 Апреля 2012

Общая продолжительность: 29:36

00:00

Лоранс Львоф, доктор, начальник Отдела биоэтики Совета Европы:

- Уважаемые дамы и господа, я надеюсь, что вы отдохнули. Мы сейчас должны продолжить наше обсуждение. Я с удовольствием буду председательствовать на второй сессии нашего обсуждения.

Мне хотелось бы предоставить слово нашему докладчику Марату Рустамовичу Сакаеву, директору Департамента государственного регулирования обращения лекарственных средств Министерства здравоохранения и соцразвития Российской Федерации. Слово вам.

Марат Рустамович Сакаев, директор Департамента государственного регулирования обращения лекарственных средств Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации:

- Добрый день, уважаемые коллеги.

Я очень рад, что у нас сегодня происходит это мероприятие. Оно чрезвычайно важно для нашей страны. Очень приятно, что в работе конференции имеется возможность принять участие любому желающему через интернет-ресурс.

Я хотел бы поблагодарить наших европейских коллег за их обстоятельные презентации, которые касались вопросов проведения клинических исследований, вопросов этической экспертизы, сопровождающих подобного рода исследования.

Теперь я хотел бы остановиться на ситуации, которая складывается в нашей стране. Клинические исследования лекарственных препаратов являются одним из важнейших этапов сферы обращения лекарственных средств, приобретая особую значимость для получения достоверной информации об их эффективности и безопасности в соответствии с принципами доказательной медицины.

Государственное регулирование в данной области не может отставать от развития новых медицинских технологий, требований современной науки, а также в оценке и осмыслении проблем прав человека.

Базовые принципы проведения клинических исследований впервые были сформулированы и закреплены в 1964-м году Хельсинской Декларацией. В 1977-м году в материалах FDA впервые появился термин «надлежащая клиническая практика JCP». А к концу ХХ века свои стандарты JCP появились практически во всех странах с развитой фармацевтической индустрией.

Не осталась в стороне и Российская Федерация. В нашей стране законом об обращении лекарственных средств, который вступил в силу с 1-го сентября 2010-го года, закреплены необходимость и важность проведения клинических исследований лекарственных препаратов для оценки возможности его регистрации и дальнейшего применения в медицинской практике.

Детализированы нормы, регулирующие испытания новых лекарственных препаратов.

02:49

Кроме того в нашей стране в 2005-м году был утвержден национальный стандарт «надлежащая клиническая практика», который лег в основу единых правил клинической практики для государств-участников стран таможенного союза. Они были одобрены решением комиссии таможенного союза в июне 2010-го года. Мы надеемся, что они вступят в силу в 2012-м году.

В целях упорядочивания финансовых операций в этой области был определен законодательный четкий порядок взимания государственной пошлины за выдачу разрешения на проведение клинических исследований.

Государственная пошлина за проведение экспертизы документов получения разрешения на проведение клинических исследований и этической экспертизы при обращении на государственную регистрацию составляет 75 тысяч рублей. За выдачу разрешения на проведение международного многоцентрового клинического исследования лекарственного препарата государственная пошлина взимается в размере 200 тысяч рублей.

Функции по реализации положений закона «Об обращении лекарственных средств» Министерством здравоохранения возложены на Департамент государственного регулирования и обращения государственных средств.

Во исполнение норм и положений закона «Об обращении лекарственных средств» в части регулирования клинических исследований Министерством был разработан ряд приказов, которые определили порядки и правила:

- формирование Совета по этике;

- организация экспертиз в экспертном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» и в Совете по этике;

- выдача разрешения на проведение клинических исследований;

- ведение реестра выданных разрешений;

- ведение перечня аккредитованных медицинских организаций на право проведения клинических исследований;

- ведение реестра исследователей клинических исследований;

- внесение изменений в протоколы клинических исследований;

- информирование регуляторных органов о статусе исследования при его завершении, приостановлении или прекращении.

Упомянув основные нормативные правовые акты в сфере регулирования клинических исследований лекарственных препаратов в Российской Федерации, позвольте остановиться на месте самих исследований в процессе регистрации лекарственного препарата.

05:12

Очевидно, что изучение свойств лекарственного препарата с участием людей проводится с целью оценки их возможности дальнейшего применения в медицинской практике. Обратимся к схеме государственной регистрации, в которой ключевое место отведено проведению клинических исследований лекарственных препаратов.

Чрезвычайно важно, чтобы именно на этапе клинических исследований была доказана эффективность и безопасность препарата, поскольку некачественные клинические исследования несут в себе опасности более глобального характера, нежели риск жизни и здоровью пациентов, принимающих в них участие.

Недостоверные данные, внесенные в инструкцию по применению таких препаратов, могут нанести вред здоровью принимающих его пациентов и создают угрозу жизни и здоровью неопределенного круга лиц.

Это относится не только к сведениям о побочных эффектах препаратов, то есть к данным об его безопасности. Но, прежде всего, к данным об его эффективности. Проведение лечения с использованием препаратов с эффективностью, отличающейся от заявленной, как в меньшую, так и в большую сторону, ставит под угрозу жизнь и здоровье пациентов.

Заявитель представляет в Министерство документы по предлагаемому исследованию в составе регистрационного досье. На основании комплексной оценки документов регистрационного досье принимается решение об организации экспертиз материалов для получения разрешения на проведение клинического исследования как первого этапа государственной регистрации препарата.

Экспертные оценки с целью получения разрешения на проведение исследования. Подвергаются сведению данные о свойствах лекарственного препарата, полученные в эксперименте, в ранее проведенных клинических исследованиях (если таковые были проведены) и документы самого клинического исследования (протокол, брошюры исследователя, информационный листок пациента).

07:05

Экспертиза проводится в экспертном учреждении «Научном центре экспертиз средств медицинского применения» и в Совете по этике при Министерстве здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Нередки случаи, когда дизайн протокола и методология предполагаемого исследования не отвечают поставленным целям и задачам, а также современным требованиям доказательной медицины.

Далее по схеме. На основании экспертиз Министерством здравоохранения принимается решение о возможности или невозможности проведения клинических исследований и выдается разрешение на его проведение. При этом происходит приостановка государственной регистрации.

Данные по эффективности и безопасности лекарственного препарата, полученные в ходе исследования, позволяют перейти ко второму этапу регистрации – к оценке соотношения ожидаемой пользы и возможного риска применения препарата, что лежит в основе решения о возможности его государственной регистрации.

Получение разрешения на проведение международных многоцентровых клинических исследований и пострегистрационных клинических исследований лекарственных препаратов детально изложены в 39-й статье закона «Об обращении лекарственных средств» и аналогичной схеме получения разрешения на проведение регистрационного клинического исследования. Без необходимости предоставления документов регистрационного досье.

08:27

Для создания условий открытого взаимодействия между регулятором и субъектом обращения нашим Департаментом предлагаются электронные формы документов для заполнения заявителем по вопросам клинических исследований. Это относится к заявлениям на получение разрешений для проведения клинического исследования.

(Демонстрация слайда).

На слайде представлена страница с портала.

В электронной форме оформляется заявление на ввоз лекарственных препаратов в рамках международных многоцентровых клинических исследований и ввоз и вывоз биологических образцов, полученных в рамках этих исследований, заявление на получение свидетельства об аккредитации медицинских организаций.

Защита пациентов и добровольцев является фундаментальным принципом проведения клинических исследований во всем мире. В России непременным условием надлежащей организации клинических исследований и гарантии ее качества является одобрение исследования Советом по этике при Министерстве здравоохранения и социального развития.

Основная задача Совета по этике заключается в оценке обоснованности и целесообразности проведения клинического исследования с участием человека. С этой целью анализируется предполагаемая польза и возможные риски для добровольцев и пациентов в исследовательских проектах, их информированность о целях и задачах исследования.

Этическая экспертиза основывается на принципах законности, соблюдения прав и свобод человека и гражданина, прав юридического лица, независимости эксперта, объективности, всесторонности и полноты исследований, проводимых с использованием современных достижений науки и техники, ответственности экспертов за проведение качества этической экспертизы.

Этической экспертизе подлежат документы, связанные с проведением исследования препаратов для медицинского применения, а именно:

- документы для получения разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата;

- документы, содержащие в себе изменения в протокол клинического исследования, уже разрешенного проектом.

10:38

Право рассмотрения и принятия решения по текущим вопросам, разрешенным в Российской Федерации клиническим исследованиям, а также осуществление этического мониторинга идущих исследований предоставлено локальным этическим комитетам.

За последнее десятилетие в России создан активно действующий, отнюдь не номинальный институт локальных комитетов по этике. В большинстве медицинских организаций, занимающихся исследованиями лекарственных препаратов, созданы комитеты по этике как независимые экспертные органы, которые состоят из лиц, работающих в области медицины (в науке и вне науки). В их функциональные обязанности входит обеспечение защиты прав, безопасности и охраны здоровья испытуемых.

Еще одним элементом обеспечения прав пациентов, участвующих в клинических исследованиях в нашей стране, служит обязательное страхование жизни и здоровья пациентов-участников клинических исследований. Когда во главу угла страховой защиты ставятся интересы конкретного пациента.

В руководстве ICH GCP отмечено: «Стандарты и процедуры спонсора должны учитывать возмещение стоимости лечения участников клинического исследования в случае нанесения ущерба здоровью в связи с процедурами исследования согласно нормативным требованиям».

Согласно Директиве 2001/20/ЕС: «Клиническое исследование может проводиться, только если предусмотрено страхование или возмещение убытков, обеспечивающие ответственность исследователя и спонсора».

Согласно руководству ICH GCP, страхование клинических исследований регулируется действующим законодательством страны, в которой проводится исследование.

В целом общепринятой мировой практикой является страхование гражданской ответственности рисков производителя, причинение вреда жизни и здоровью пациентов-участников клинических исследований.

12:34

В нашей стране Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» предусматривает принципиально иной вид страхования, а именно, обязательное страхование жизни и здоровья пациентов-участников клинического исследования.

Для прохождения процедуры получения разрешения на проведение клинических исследований возможно заключение предварительного договора обязательного страхования жизни и здоровья пациента.

Порядок реализации прав и обязанностей сторон по договору обязательного страхования жизни и здоровья пациентов, участвующих в клинических исследованиях, установлен Типовыми правилами обязательного страхования жизни и здоровья пациента, которые утверждены Постановлением Правительства от 13-го сентября 2010- го года № 714.

Типовые правила устанавливают страховые тарифы по обязательному страхованию жизни и здоровья пациента, участвующего в исследовании, порядок уплаты страховой премии, перечень необходимых документов для осуществления страховой выплаты. Распространяется на отношения, возникающие на указанные договоры.

Постановлением Правительства № 393 от 18-го мая 2011-го года внесены изменения в Типовые правила обязательного страхования жизни и здоровья, которые позволяют персонифицировать страховую защиту пациентов посредством установления индивидуального идентификационного кода пациентов.

Договор обязательного страхования составляется на основании письменного заявления страхователя о намерении заключить договор с указанием предельной численности пациентов, участвующих в клиническом исследовании, наименования лекарственного препарата, названия протокола и цели клинического исследования. Договор считается заключенным со дня его подписания сторонами и уплаты страховой премии. Вступает в силу со дня получения страховщиком первого реестра индивидуальных идентификационных кодов пациента.

После заключения договора страховая компания выдает полис о страховании для каждого пациента, обеспечивая защиту персональных данных, конфиденциальность полученной информации путем присвоения индивидуального идентификационного кода пациента.

(Демонстрация слайда).

На слайде представлены разряды и раскрывается их описание.

14:51

Установление индивидуального идентификационного кода пациента осуществляется страхователем на основе полученного разрешения Министерства на проведение клинического исследования. Сам код формируется исходя из представленных исследователем реестров пациентов, выбранных им для участия в исследовании, с указанием присвоенных пациентам уникальных номеров, внесенных в документы клинического исследования.

Сведения об индивидуальных идентификационных кодах пациентов, установленных страхователем, сообщаются им исследователю для внесения в информационный листок пациента и его медицинскую документацию. Они являются неотъемлемой частью договора. В период проведения клинического исследования они не подлежат изменению.

Код позволяет идентифицировать пациента, точно также как и его персональные данные. Замена пациента в рамках одного идентификационного кода невозможна.

Закон «Об обращении лекарственных средств» предусмотрел значительное увеличение страховых выплат пациентам по сравнению с предыдущим законодательством (с 10-ти тысяч долларов до 2-х миллионов рублей). Четко прописано: кому, сколько и в каких компенсационных покрытиях должно быть выплачено, в каком случае. Размер указанных страховых выплат может быть изменен в сторону увеличения на основании решения суда.

Четкое разграничение рисков по страховым выплатам и установленным лимитам ответственности делает рынок клинических исследований в Российской Федерации более цивилизованным. Наша страна обладает благоприятным фоном для проведения клинических исследований, широкой сетью лечебных учреждений, значительным научным потенциалом и большой численностью населения.

Рост как международных, так и локальных клинических исследований сопровождается необходимостью увеличения количества медицинских организаций, задействованных в данном процессе. В этой связи Министерством проводится аккредитация медицинских организаций на право проведения клинических исследований, по результатам которой оформляется свидетельство об аккредитации со сроком действия на 5 лет.

В настоящий момент времени нами осуществлена аккредитация 677-ми медицинских организаций, расположенных по всей территории Российской Федерации.

17:13

Сформирован государственный реестр медицинских организаций, аккредитованных на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов, который размещен на официальном сайте Министерства, с возможностью открытого, общедоступного использования содержащихся в нем сведений.

Вкратце остановлюсь на числовых показателях, которые характеризуют состояние клинических исследований в России. Всего в период с 1-го сентября 2010-го года по настоящее время Министерством здравоохранения было разрешено проведение 517-ти клинических исследований лекарственных препаратов, более половины из которых (около 70%) – это международные проекты.

Другая часть клинических исследований, на которые приходится 30%, составляют так называемые локальные исследования. В эту группу исследований включают исследования отечественных и зарубежных препаратов, проводимых с целью государственной регистрации в Российской Федерации, в том числе исследования биэквивалентности.

За этот период разрешено включение в клинические исследования 51377-ми пациентов и добровольцев-участников. Большая часть всех пациентов (около 70%) – это участники клинического исследования третьей фазы.

Лекарственные препараты, изучаемые в Российской Федерации в ходе клинических исследований, затрагивают практически все нозологические формы. Обращают повышенный интерес производителей к онкологическим препаратам. На их долю приходится почти 30% от всего объема исследований.

На втором месте идут препараты, применяемые в ревматологии. Далее – препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Отдельно затрону исследования, проводимые в педиатрии. В настоящее время в Российской Федерации с участием детей проводится не очень много клинических исследований. Хотя их соотношение к общему числу клинических исследований отражает сложившуюся мировую тенденцию.

19:27

Вместе с тем следует отметить, что необходимость подобных исследований с целью создания лекарств, применяемых у детей, совершенно очевидна. В Российской Федерации дано разрешение на участие в клинических исследованиях 2824-м детям и подросткам.

Дети могут рассматриваться в качестве потенциальных пациентов, только если проведение исследований необходимо для укрепления здоровья детей или профилактики инфекционных заболеваний детского возраста. Либо, если целью такого исследования является получение данных о наилучшей дозировке лекарственных препаратов для лечения детских заболеваний.

Проведение клинических исследований лекарственного препарата с участием детей возможно лишь в том случае, если этим исследованиям предшествовало изучение свойств препаратов у совершеннолетних граждан.

Несколько слов о современных представлениях о персональной ответственности исследователей, проводящих клинические исследования. Согласно общим принципам ICH GCP ответственность за оказание субъектам исследования медицинской помощи, принятие решений медицинского характера может взять на себя только квалифицированный врач.

Исследователь должен иметь образование, профессиональную подготовку и опыт, позволяющие ему принять на себя ответственность за надлежащее проведение клинических исследований. Все лица, участвующие в проведении клинического исследования, должны иметь образование, профессиональную подготовку и опыт, соответствующие выполняемым функциям.

Таким образом, на исследователя ложится ответственность за основные действия при проведении клинического исследования. Представление адекватной информации участникам, информированного согласия, предоставление экспериментального лекарственного препарата пациентам, контроль за побочными реакциями и формирование надлежащих качественных данных.

Решение о возможности исследователя выступать в качестве ответственного исследователя в медицинской организации принимается Министерством на основании соответствующей информации о квалификации исследователя, его знания GCP, опыта, полученного от участия в клиническом исследовании и оказания медицинской помощи.

21:38

В этой связи хотел бы подчеркнуть, что ответственность за нарушение правил клинической практики при проведении исследования в той или иной медицинской организации всецело лежит на исследователе.

Нередко возникает ситуация, когда руководитель стремится в качестве главного исследователя привлечь заслуженного ученого с именем. При этом главный исследователь, который является руководителем научного или лечебного коллектива, чаще всего занимающийся решением административных вопросов, несет ответственность за проведение исследований, не принимая в нем фактического участия. Считаем осуществление клинических исследований в таких условиях абсолютно недопустимым.

Реестр исследователей, проводящих или проводивших клинические исследования лекарственных препаратов, содержит сведения о специалистах, участвующих в клинических исследованиях в каждой конкретной медицинской организации и по каждому протоколу клинических исследований.

В течение времени реестр пополняется информацией о включенных пациентах, изменениями команды соисследователей, а также о нарушении правил GCP, выявленных при проверках и в ходе текущего мониторинга. Очевидно, что данные сведения наряду с условиями аккредитации медицинской организации будут иметь решающее значение для решения вопроса о разрешении проведения клинического исследования в том или ином медицинском центре.

На сегодняшний день данный реестр включает информацию о 1120-ти исследователях. Реестр размещается на официальном сайте Министерства здравоохранения и социального развития. Сведения, содержащиеся в реестре, являются открытыми и общедоступными и предоставляются любым заинтересованным лицам в соответствии с законодательством Российской Федерации.

В завершение своего выступления хочу отметить, что, несмотря на то, что в России клинические исследования не так распространены, как в США или странах Европейского Союза, с каждым годом российские граждане все больше и больше получают и принимают предложения об участии в клинических проектах.

23:42

В этой связи формирование четкой системы государственного регулирования контроля в этой области не только обеспечивает защиту прав и безопасности здоровья участвующих в исследовании пациентов, но также и является гарантом достоверности сведений о безопасности и эффективности лекарственных препаратов, полученных при проведении клинических исследований.

Спасибо за внимание.

- Марат Рустамович, у меня очень много к вам вопросов. Разрешите я задам два вопроса. Остальные в частной беседе.

Чисто идеологически, если мы говорим о законе «Об обращении лекарственных средств», Министерство рассматривает этот закон как неприкосновенный документ, который будет действовать до принятия нового закона? Или все-таки вы думаете его модифицировать, вносить какие-то изменения, уточнения и так далее?

Марат Сакаев: Я хотел бы ответить на этот вопрос: любой нормативно-правовой акт не может являться какой-то догмой. Безусловно, жизнь гораздо богаче тех юридических новелл, которые включены в тот или иной закон, поэтому, конечно, мы хотим всем отвечать вызовом.

Нами готовятся поправки в закон. Хочу еще раз подчеркнуть, что сам законодательный процесс по сути своей является перманентным. Мы должны реагировать на все вызовы, с которыми сталкиваемся, и облегчать существование и субъектов обращения лекарственных средств, и упорядочить деятельность самого регулятора.

- Спасибо. Еще один вопрос о наболевшем. Если мы посмотрим на закон «Об обращении лекарственных средств», касающийся части проведения клинических испытаний, там описано всего лишь несколько видов клинических испытаний: международные, регистрационные. Эти клинические испытания в большей степени касаются новых еще незарегистрированных препаратов.

До принятия этого закона в России, как и во всем мире, были развиты и другие клинические исследования в рамках институтов. На Западе их называют (неразборчиво, 26:23). У нас эти клинические исследования проводились в рамках диссертационных, кандидатских и докторских работ. Они касались в основном уже зарегистрированных препаратов, которые применялись по показаниям. Например, новые комбинации, новые режимы введения и так далее, что подпадает под определение «клиническое исследование» на Западе и регистрируется как клиническое исследование.

Эти работы, поскольку они не прописаны в законе, мы можем рассматривать как клинические исследования? Какие процедуры регистрации, этической экспертизы мы можем использовать для того, чтобы легализовать эти исследования и защитить, в первую очередь, наших пациентов, которые участвуют в этих исследованиях, но порой даже не подозревают об этом?

27:18

Марат Сакаев: Если в ходе подобных исследований происходит уточнение режимов дозирования или уточнение показаний и так далее, такие исследования можно рассматривать (в том числе и пострегистрационные клинические исследования, которые в полной мере регулируются законом «Об обращении лекарственных средств»).

В то же время вы совершенно правы, существует ряд исследований, в том числе ретроспективных, которые не попадают под регулирование этого закона. В настоящее время в Министерстве ведется дискуссия о том, каким образом должно регулироваться проведение такого рода исследований.

Я надеюсь, что уже в Думу следующего созыва мы внесем соответствующие поправки, если они будут признаны целесообразными.

- Спасибо.

- В части действия закона лекарственных средств по венерическим препаратам у нас предусмотрены практически во всех случаях исследования по биэквивалентности. В то же время (неразборчиво, 28:36) лекарственных средств, давно применяющихся. Есть рекомендации ВОЗ взамен на альтернативные методы исследования, такие как (неразборчиво, 28:45), без растворимости и так далее.

В этом плане что-то подразумевается, какие-то изменения в нашем законодательстве?

Марат Сакаев: Подразумевается, в том числе и уточнения тех вещей, о которых вы говорили. Наш научный центр подготовил методические рекомендации по проведению исследований биэквивалентности, в которых будут описываться и вопросы применения теста кинетики и растворимости.

Если это необходимо закрепить каким-то образом законодательно, то мы готовы рассмотреть и эту возможность. Единственное, я вас прошу обратить внимание, что, к сожалению, вопрос подготовки и принятия изменений – это небыстрый процесс. Он требует определенного времени.