ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Комбинированная терапия в лечении остеопороза Professor J. D. Ringe (Кёльн)

Джоан Ринге
16 Июля 2012

Выступление профессора Джоана Ринге на симпозиуме: «Остеопороз – мультидисциплинарная проблема» в рамках Всероссийский Интернет Конгресс специалистов по Внутренним Болезням.

00:00

Джоан Ринге, профессор:

- Для начала позвольте мне поблагодарить интернет-сессию за приглашение провести данную лекцию.

Мне очень приятно ознакомить вас с новым видом лечения остеопороза, суть которого заключается в применении комбинации «Альфакальцидола» ("Alfacalcidol") и «Алендроната» ("Alendronate").

Позвольте мне начать с краткого описания эпидемиологических аспектов и социально-экономической важности данной патологии.

По данным ВОЗ остеопороз входит в десятку наиболее значимых хронических заболеваний у человека. Достаточно упомянуть хотя бы то, что остеопорозные переломы случаются чаще и являются большим ущербом для здоровья, чем несколько других важных хронических заболеваний.

Остеопоротические переломы обеспечивают очень высокий процент занятости больничных коек. В результате, данное заболевание очень дорого обходится для системы здравоохранения.

Наконец, остеопороз очень часто влияет на качество жизни пациента.

Каковы основные задачи терапии остеопороза. Первая заключается в снижении риска новых переломов позвонков. Важно напомнить, что повышение минеральной плотности кости (МПК) является лишь суррогатным показателем риска переломов. Во-вторых, необходимо снизить риск переломов шейки бедра и других невертебральных (непозвоночных) переломов.

Для этого важно уменьшить риск падений, поскольку падения всегда способствуют переломам. Необходимо уменьшить боль и повысить качество жизни пациента.

(Демонстрация слайда).

На данном слайде сначала представлены варианты создания новой терапии остеопороза. Обычно мы начинаем с базовой терапии. Это означает, что мы даем пациенту рекомендации относительно избегания факторов риска. Объясняем, что можно сделать в плане питания, приема добавок кальция, витамина Д. Информируем о необходимости отказа от употребления алкоголя, никотина, кофе. Повышение физической активности. Конечно, предотвращение падений.

Вторым пунктом при диагностированном остеопорозе является энергетическая терапия, физиотерапия, медикаментозное лечение. В том числе использование апиоидов в тяжелых случаях.

Сегодня в фокусе находятся специфичные препараты, которые влияют только на скорость обновления костной ткани. Существует три отдельные группы данных лекарственных средств. Антирезорбтивные, которые подавляют резорбцию кости. Анаболические, которые стимулируют отложения кости остеобластами. Препараты двойного действия, такие как «Стронций» ("Strontium") и «Альфакальцидол».

03:03

(Демонстрация слайда).

Здесь вы можете видеть молекулы «Холекальциферола» ("Cholecalciferol") и «Альфакальцидола». «Холекальциферол» обозначен белым и неактивен. Для того чтобы стать активным, он должен быть гидроксилирован в положении 25. Позже в почке в положении 1 для того, чтобы превратиться в активный гормон.

Справа «Альфакальцидол». Он уже гидроксилирован в имеющем критическое положение альфа, что в норме происходит в почке. Это означает, что данное пролекарство Д-гормона, «Кальцитриола» ("Calcitriol") может быть доставлено в орган мишень, где оно автоматически активируется и становится Д-гормоном.

Чтобы сделать данный момент еще более понятным, я покажу на левой части слайда путь метаболизма витамина Д, потребность в котором, как вы хорошо знаете, на 80% обеспечивается нашим собственным организмом за счет кожи, солнечного света, ультрафиолетового излучения. Лишь в небольшой степени за счет поступления в пище. Из жирной морской рыбы, к примеру.

Каждый день жирную морскую рыбу мы не употребляем. Данный витамин Д потом поступает в печень, где гидроксилируется в положение 25 под воздействием фермента 25-гидроксилаза. Данный процесс является неконтролируемой количественной активацией.

Но на втором этапе в почках 1-гидроксилирование строго регулируется. При наличии достаточного количества Д-гормона, а точнее, высокой сыворочной концентрации кальция, дальнейшая активация не происходит. Здесь процесс ограничивается.

Если вы посмотрите на правую половину, то увидите «Альфакальцидол», который уже 1-альфагидроксилирован и ему достаточно всего лишь попасть в печень или другие ткани (например, в костную), где он будет автоматически преобразован 25-гидроксилазой в активные Д-гормоны.

05:28

(Демонстрация слайда).

Я опять покажу обычный витамин Д и «Альфакальцидол». Можно сказать, что обычный витамин Д является пищевой добавкой, тогда как «Альфакальцидол» фармакологическим средством. Обычный витамин Д накапливается в жировой ткани и обладает большим периодом полувыведения. Эффективен только у пациентов с недостаточностью витамина Д.

У пациентов с насыщением витамином Д дальнейшее образование 1,25-гидроксилированного витамина Д уже происходить не будет.

Таким образом, с помощью «Альфакальцидола» мы действительно повышаем наш уровень активного Д-гормона. Тем самым снижаем уровень парад гормона, тормозя резорбцию костной ткани и усиливая ее отложения.

Следующим пунктом моей презентации являются научные предпосылки и обоснования терапии названной комбинации препаратов. Применение комбинации лекарственных средств всегда целесообразно, поскольку важно наличие несходных механизмов действия разных препаратов.

Это справедливо в отношении данной комбинации. Фосфонаты являются сильными антирезорбтивными препаратами. «Альфакальцидол» оказывает тройное воздействие на кость, обеспечивая антирезорбтивный и анаболический эффект. Также улучшает минерализацию костей.

В течение последних лет становится все более очевидным, что данный препарат оказывает другие плейотропные эффекты в отношении других тестировавшихся мишеней. Например, воздействует на пищеварительный тракт. В присутствии витамина Д усиливается всасывание кальция. Мышцы. Миоциты имеют рецепторы Д-гормонов.

Он воздействует на паращитовидные железы, мозг и другие ткани. В связи с разными механизмами действия рассматриваемых препаратов мы ожидаем сильный эффект в отношении угнетения костной резорбции, улучшенное воздействие на костную массу, анаболическую активность, улучшение качества жизни.

Ожидается очень важное воздействие на мышечную массу, уменьшение риска падений и, соответственно, переломов.

08:04

(Демонстрация слайда).

Плейотропный механизм действия «Альфакальцидола». Важным пунктом является воздействие на пищеварительный тракт. Мы стимулируем всасывание кальция в кишечнике, индуцируя синтез кальций-связывающих протеинов в тонкой кишке. Воздействие на паращитовидные железы снижает слишком высокую экстрекцию парад гормона при так называемом вторичном гиперпаратиреозе. Особенно у пациентов пожилого возраста с остеопорозом.

Мы уменьшаем резорбцию кости, стимулируем отложение костной ткани и минерализацию. Повышаем силу мышц. Воздействие на мозг улучшает функцию равновесия и когнитивную способность. Все данные эффекты способствуют улучшению качества костной ткани, прочности кости. Уменьшают частоту переломов путем снижения риска падений.

В прошлом при лечении остеопороза ролью мышц часто пренебрегали. Их большое значение для скелета, представляющееся в целом очевидным, стало общепринятым лишь последние годы. Если уменьшить мышечную массу и снизить уровень функционирования, мы уменьшим нагрузку на кость. Следовательно, потеряем костную массу, то есть получим остеопению.

В то же время снижение мышечной функции повышает риск падений. Падения ведут к травмам. Травмы и остеопения повышают риск переломов. Хорошая новость заключается в том, что «Альфакальцидол», подобно Д-гормону, будет противодействовать данным факторам, повышая массу мышц и стимулируя их функцию.

Это обеспечивает нагрузку на кость и снижение риска остеопении. Одновременно снижается угроза сартапении, падений и, соответственно, переломов.

Все перечисленные моменты, конечно, подтверждаются большим количеством данных, которые я принес с собой. Для большей понятности я просто покажу вам один пример.

10:29

Рецептор витамина Д в мышцы из исследования, проведенного Bischoff-Ferrari из Швейцарии. Она исследовала изменение экспрессии данных рецепторов витамина Д в мышечной ткани с возрастом. Хорошо видно, что по мере старения количество данных рецепторов витамина Д снижается.

Это означает, что в старшем возрасте (снижение функции почек у лиц пожилого возраста происходит очень часто). Нам требуется больше витамина Д или даже обычного активного витамина Д для компенсации данного снижения экспрессии рецепторов.

Переходя к комбинированной терапии, хотел бы заметить, одно из первых исследований было проведено Ита в Японии на крысах. Исследовали эффект комбинации «Алендроната» и «Альфакальцидола» на нефрэктомизированных крысах.

(Демонстрация слайда).

На левой части слайда вы можете видеть данные ложно оперированных крыс. Прочность их костей определяли по максимальной нагрузке на четвертый поясничный позвонок. Нагрузка является нормальной для контрольных животных.

Терапия «Алендронатом» в меньших дозах повышает прочность костной ткани. «Алендронат» в более высокой дозе оказывает даже лучший эффект. «Альфакальцидол» отдельно также повышает прочность кости. Но наилучший эффект достигается при комбинированном применении высоких доз «Алендроната» и «Альфакальцидола».

Проводились и другие исследования на животных. Однако (в виду ограниченности времени) сейчас я перехожу к клиническим данным, полученным при использовании данной комбинации у человека.

В последние годы было проведено 4 основных исследования. Было наше собственное исследование комбинации «Альфакальцидола» и «Алендроната» (исследование "ААС"). Было исследование моего коллеги доктора Фелисинберга из Берлина. Исследование "Alfa". Еще одно исследование из Японии. Большое исследование суставов. Новое пастмаркетинговое исследование, проводившееся в Германии.

13:03

(Демонстрация слайда).

Позвольте мне вкратце начать с одного из данных более ранних опорных исследований. Четыре группы терапии, одна из которых получала только кальций 5 мг. Снижение минеральной плотности кости. Этого недостаточно. Небольшие снижения выделены красным в поясничном отделе позвоночника, бедренной кости и шейном отделе.

Другая группа получала «Альфакальцидол» в довольно низкой дозе – 0,5 микрограмм, что обеспечило небольшое повышение МПК. Обычно мы используем 1 микрограмм. Это была лишь половина дозы.

Третья колонка, обозначенная синим («Алендронат»), 10 мг вдень, что сопровождалось более значительным повышением МПК. Но наибольшее повышение показано оранжевым. Две колонки. Комбинация «Алендроната» (10 мг в день) и «Альфакальцидола» (0,5 микрограмм в день).

Это было одним из опорных исследований. Теперь я перехожу к более крупным работам.

Первой из них является наше "ААС" исследование. Целью данной работы было сравнение эффекта комбинированной терапии «Альфакальцидолом» и «Алендронатом» и соответствующих видов общепринятой терапии при постменопаузальном остеопорозе.

В данном контролируемом рандомизированном трехгрупповом исследовании, проводившимся в течение двух лет, приняло участие 90 пациентов. Критериями включения были:

- отсутствие вторичного остеопороза;

- отсутствие глюкокортикоид стероид индуцированного остеопороза;

- только первичный остеопороз у мужчин и женщин;

- МПК менее 3-х в поясничном отделе позвоночника и менее 2,5 в бедренной кости в целом;

- наличие одного или нескольких переломов позвонков.

15:10

Это означает установленный остеопороз. У нас было три группы терапии. Первая получала 1 микрограмм «Альфакальцидола» плюс 500 мг кальция. Вторая – 70 мг «Алендроната» в неделю, плюс 1000 единиц витамина Д, плюс 1000 единиц кальция в день. Третья группа, представляющая наибольший интерес, получала нашу комбинацию «Алендроната» 70 мг в неделю, плюс 1 микрограмм «Альфакальцидола», плюс 500 мг кальция.

Хорошо видно, что во всех трех группах наблюдалось улучшение. Но наибольший рост показателей был зафиксирован при терапии «Алендронатом», «Альфакальцидолом» и кальцием. Показатели данной группы значимо превосходили таковые у пациентов двух других групп.

Другой конечной точкой была боль в спине. У всех пациентов присутствовала боль в начале исследования. Во всех группах она снижалась со временем. Наиболее крутое снижение также наблюдалось в группе комбинированной терапии, получавшей «Альфакальцидол» и «Алендронат».

Весьма важно количество падений. Мы фиксировали основные падения, случившиеся в течение трех лет перед началом исследования, а также падения во время исследования. Для сравнения данных показателей мы рассчитывали среднее количество падений в расчете на пациента в год.

Среднее количество падений до вмешательства во всех трех группах было одинаковое. После вмешательства наблюдалось достоверное снижение частоты падений в группе «Альфакальцидола», а также комбинированной терапии.

Это означает, что активный гормон Д снижает риск падений, тогда как комбинация «Алендроната» и обычного витамина Д существенных изменений не обеспечивает.

Последний пункт – переломы. Данное исследование не обладало достаточной статистической достоверностью для того, чтобы говорить об изменении частоты переломов отдельных типов. Но мы объединили данные по частоте обоих типов переломов позвонков и невертебральных переломов. Выявили достоверную разницу.

При терапии «Альфакальцидолом» имело место 9 переломов. В группе «Алендроната» 10 переломов за период исследований. В группе комбинированной терапии всего 2 перелома, что было статистически значимо.

18:04

Подытоживая результаты данного "ААС" исследования, можно сказать, что комбинированная терапия «Алендронатом» (70 мг в неделю) и «Альфакальцидолом» (1 мг в день) является безопасной. При этом по всем терапевтическим конечным точкам (МПК, боль в спине, частота падений, переломов) превосходит терапию комбинацией «Алендроната» и обычного витамина Д.

Дополнительное подтверждение результатов данного исследования было получено в последующих работах. Одно важное исследование уже упоминалось. Это исследование "Alfa", проведенное в Берлинском университете доктором Фельсинбергом.

Целью данной работы было сравнение эффективности и безопасности комбинированной терапии, включавшей «Алендронат» (70 мг в неделю) и «Альфакальцидол» (1 микрограмм в день), и терапии «Алендронатом» и плацебо. Последняя отличалась от нашего исследования, в котором вместо плацебо мы использовали обычный витамин Д.

Другое отличие заключалось в том, что в исследовании "Alfa" было две подгруппы. У них были остеопенические пациенты, то есть с показателем выше порогового остеопороза и МПК, и остеопоротические женщины с высоким риском падений.

Исследование проводилось по рандомизированной, плацебо контролируемой, договорной, двойной, слепой, проспективной схеме на протяжении трех лет. Для участия в исследовании было набрано 278 женщин.

(Демонстрация слайда).

Здесь некоторые результаты данного исследования. Они изменяли МПК не в поясничном отделе позвоночника, но в большеберцовой кости с помощью количественной компьютерной томографии.

В левой части слайда можно видеть, что при терапии «Альфакальцидолом» и «Алендронатом» отмечалось повышение МПК. При использовании комбинации плацебо и «Алендроната» она снижалась. Справа показан другой показатель. Так называемый индекс напряжения деформации (Strength Strain Index) – производный параметр, который также был достоверно лучше при использовании комбинации «Алендроната» и «Альфакальцидола».

20:30

Последней конечной точкой в данном исследовании также были переломы. В группе остеопенических больных было недостаточным. Оценить данный показатель представлялось возможным лишь в подгруппе пациентов с остеопорозом.

Наблюдалось достоверное снижение частоты переломов. На 38% при комбинированной терапии «Алендронатом» и «Альфакальцидолом» по сравнению с «Алендронатом» и плацебо.

Третьим крупным исследованием, подтверждающим целесообразность комбинированного лечения, была терапия препаратом «Тевабон» ("Tevabon"). В данном случае имеет место объединение двух исследований профессоров Orimo H. и Nakamura T. из Японии.

Данное рандомизированное проспективное двухгодичное исследование проводилось для сравнения эффективности «Алендроната» в дозе 5 мг. Обычная терапия для Японии не действует в сочетании с «Альфакальцидолом» 1 микрограмм.

В данном исследовании приняло участие 2022 пациента. Основным результатом было то, что комбинация «Алендроната» и «Альфакальцидола» снижала риск переломов позвонков достоверно лучше уже после шести месяцев применения.

Последнее исследование также было проведено в Германии. Это было постмаркетинговое исследование. Я был руководителем данной работы. Исследование проводилось по открытой обсервационной трехмесячной схеме. С помощью 818-ти врачей из разных частей страны было набрано 2579 пациентов пожилого возраста с повышенным риском падений и переломов. Средний возраст пациентов – 80% женщин, 20% мужчины – составил 74,1 года.

Пациенты получали 70 мг в неделю «Алендроната», «Альфакальцидол» ежедневно в дозе 1 мг. Это соответствует составу препарата «Тевабон». Исследования проводили с помощью опросника, который предлагалось заполнить пациентам.

22:44

Брали образец крови для определения ряда лабораторных показателей метаболизма фосфата кальция. Еще мы оценивали мышечную силу и уровень функции равновесия и болей в спине. Нашими основными конечными точками были два теста. Так называемые "Chair Rising Test" и "Timed Up and Go Test".

В начале исследования с данным тестом справлялись лишь 26% пациентов. Через 3 месяца их количество достоверно увеличилось. Выполнить данное упражнение за 10 секунд могло уже 63% участников.

Мы наблюдали очень сходную ситуацию. Вначале с тестом за требуемое время справлялся лишь 31% пациентов. Но после трех месяцев лечения данный показатель повысился до 47%. Иначе говоря, количество пациентов, успешно выполняющих тест, увеличилось на 54%.

Мы также рассчитали изменение времени, требовавшегося для прохождения данных тестов во всей исследуемой популяции. Во всей популяции время выполнения "Chair Rising Test" уменьшалось на 2,3 секунды, а "Timed Up and Go Test" – на 2,4 секунды.

В данном контексте очень любопытно упомянуть хорошее исследование из США, в котором доктор Zhuk показал, что сокращение времени выполнения "Timed Up and Go Test" всего на 2 секунды соответствует снижению частоты невертебральных переломов на 24%.

Улучшение результатов данных тестов является суррогатным показателем снижения риска, особенно невертебральных переломов.

Что стоит за превосходством комбинированной терапии «Альфакальцидолом» и «Алендронатом» при остеопорозе. Наиболее важные моменты связаны с разными механизмами воздействия на метаболизм костной ткани, а также плейотропным эффектом активного аналога Д-гормона в отношении мышечного риска и риска падения.

Это делает «Алендронат» и «Альфакальцидол» интересной комбинацией для лечения остеопороза. Данная комбинация лучше повышала прочность кости в исследованиях на животных и МПК в опорных исследованиях на человеке.

26:17