ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Разбор клинических случаев (Часть 2)

, Драпкина О.М., Широкова Е.Н.
11 Сентября 2012

00:00

Елена Николаевна Широкова, доктор медицинских наук, профессор:

— Надо сказать, что около половины больных с гиперлипидемией имеют признаки жировой болезни печени. При этом гипертриглицеридемия может повысить риск развития неалкогольной жировой болезни печени. Распространенность дис- и гиперлипидемии при жировой болезни печени варьируется (по данным различных авторов) от 20 до 90%.

Но характерно, что распространенность липидемии в общей популяции при сравнении с больными, страдающими жировой болезнью печени, увеличивается в 2 раза. Если мы говорим о том, что дислипидемия встречается в общей популяции приблизительно у 38%, то мы говорим уже о 76% среди тех больных, которые имею жировую печень.

(Демонстрация слайда).

Здесь представлены данные хорошо известного исследования «Дионис». Они говорят о том, что гистологически подтвержденный стеатоз наблюдался у 46%, которые не имели отягчающего фактора риска. При наличии и алкогольного злоупотребления (это употребления этанола более 60-ти грамм в сутки, что считается заведомо гепатотоксичной дозой), и при наличии ожирения распространенность стеатоза уже составила 95%.

(Демонстрация слайда).

Еще в XIX-м веке было описано изменение печени у больных сахарной болезнью. Но только в конце прошлого века Людвиг (Ludwig) ввел термин «неалкогольный стеатогепатит».

(Демонстрация слайда).

Он описал 20 пациентов (подавляющее большинство – женщины), у 90% которых отмечалось ожирение и в четверти случаев гиперлипидемия. Четверть больных имели сахарный диабет 2-го типа. У этих пациентов не было указаний на употребление алкоголя в гепатотоксичных дозах.

Однако по данным биопсии печени были выявлены изменения, которые можно было расценивать как признаки алкогольного поражения. Наблюдался умеренный либо выраженный крупнокапельный стеатоз плюс лобулярное воспаление. Если бы рассматривалась биопсия печени в отрыве от анамнеза заболевания, анамнеза жизни этих пациентов, морфолог мог говорить о том, что мы сталкиваемся с алкогольным поражением. Однако указания на прием этого токсического фактора отсутствовали.

02:31

(Демонстрация слайда).

На этом слайде представлена схема развития неалкогольной жировой болезни печени. Принято говорить о двухкомпонентной или двухступенчатой эволюции либо о теории двух ударов.

Первое, о чем я уже сказала – это развитие стеатоза. Это повышенное поступление свободных жирных кислот непосредственно в печень, где они и формируют жировые отложения.

Второе – это воздействие оксидативного стресса, который развивается либо последовательно, либо после наступления развития жировых изменений. Оксидативный стресс весьма привлекателен. Он может объяснить фактически все изменения, которые морфолог может видеть у больного, страдающего неалкогольным стеатогепатитом.

Продукты перекисного окисления липидов являются потенциально токсинными для мембран митохондрий, формируются гигантские митохондрии. Альдегиды, продукты перекисного окисления липидов, могут оказывать свое негативное воздействие на звездчатые клетки, которые продуцируют коллаген. Тем самым они способствуют образованию фиброза. Через стадию фиброза формируется цирроз печени.

(Демонстрация слайда).

Что касается диагностических возможностей наших докторов для выявления стеатоза печени. Наиболее распространенный, широко доступный, неинвазивный метод – это ультразвуковая диагностика. Она обладает 83% чувствительностью и 100% специфичностью.

Как правило, доктор ультразвуковой диагностики видит диффузную неоднородность тканей печени. Он видит так называемую «яркую» печень с повышенной эхогенностью, с подчеркнутым сосудистым рисунком.

(Демонстрация слайда).

Что касается компьютерной томографии, ее возможности таковы: чувствительность составляет 54% и специфичность 95%. Понятно, что компьютерная томография не такой доступный метод и гораздо более дорогостоящий. В то же время в случаях неясных, в случаях проведения дифференциально-диагностического поиска мы прибегаем к этой методике.

Что касается морфологических признаков. Это диффузный крупнокапельный стеатоз. Здесь крупные капли жира. Как правило, они оттесняют ядро к периферии. Наблюдается также обычно баллонная дистрофия гепатоцитов.

(Демонстрация слайда).

Реже мы сталкиваемся с мелкокапельной жировой дистрофией отдельных гепатоцитов, как представлено на данном слайде. Это прогностически гораздо более неблагоприятно.

(Демонстрация слайда).

А это развитие воспалительных изменений. Характерна инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами, мононуклиарными фагоцитами, лимфоцитами. Обычно это лобулярное воспаление. Портальный тракт, как правило, не задействован.

Что касается факторов риска, которые нам известны. Они позволяют оценить возможность прогрессирования стеатоза у конкретного пациента в фиброз и далее в цирроз печени. Это следующие четыре аспекта:

• наличие ожирения;

• наличие диабета;

• люди пожилого возраста;

• соотношение активности уровня аспарагиновой трансаминазы к уровню аланиновой трансаминазы более 1.

05:53

Оксана Михайловна Драпкина, доктор медицинских наук, профессор:

— Владимир Трофимович, сегодня были лекции по фиброзу. Факторы риска перехода гепатита в цирроз или фиброза в цирроз и факторы риска наличия фиброза в предсердиях и в желудочках одни и те же, получается.

Владимир Трофимович Ивашкин, доктор медицинских наук, академик:

— Я думаю, это универсальный процесс. Более того, факторы, стимулирующие развитие фиброза, характерны для всех органов. В частности для печени: ангиотензин II и трансформирующий фактор роста также являются факторами, которые способствуют прогрессированию.

Конечно, здесь свои нюансы, свои особенности. Есть звездчатые клетки. Но звездчатые клетки, кстати, продуценты коллагена, несут на своей поверхности рецепторы ангиотензина II и трансформирующего фактора роста. Насколько это универсально.

Оксана Драпкина: Извините, Елена Николаевна. Как Владимир Трофимович много лет тому назад говорил, что то, что хорошо для сердца, хорошо и для печени.

Елена Широкова: Находит свое подтверждение, безусловно.

Оксана Драпкина: Это подтверждение. А теперь можно еще ведь говорить, наверное, что хорошо для печени, то хорошо и для сердца. То же самое.

Владимир Ивашкин: Да. Совершенно верно.

07:15

(Демонстрация слайда).

Елена Широкова: Что касается частоты развития стеатогепатита на фоне стеатоза у больных с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, мы можем видеть на данном слайде эти цифры. Стеатоз развивается в 60% случаев. Что касается стеатогепатита – это гораздо более скромная составляющая, около 15%. А цитолиз (повышение уровня аланиновой и аспарагиновой трансаминазы) фиксируется приблизительно у 10% пациентов.

Что же нам делать с больным, который страдает стеатогепатитом? Надо сказать, что, безусловно, этому пациенту надо рекомендовать снизить массу тела. Компенсировать сахарный диабет, если он имеет место, и контролировать уровень липидов.

Понятно, что снижение массы тела – это достаточно сложный процесс. Это должно быть долговременное сотрудничество врача и пациента. Нельзя рекомендовать только снижение калорийности пищи. Прекрасным и эффективным добавлением к этой рекомендации будут служить регулярные физические нагрузки. Ежедневные по 30 минут. Главное – регулярность выполнения этих физических нагрузок.

Второй подход к лечению стеатогепатита – это, безусловно, воздействие на звенья патогенеза. Это уменьшение оксидативного стресса, эндотоксин-опосредованного высвобождения цитокинов.

(Демонстрация слайда).

Часто спрашивают, нужно ли лечить дислипидемию у больных с неалкогольной жировой болезнью печени, если патология сердечно-сосудистой системы еще не развилась. Если врач встретился еще не со всеми проявлениями метаболического синдрома. Здесь, я думаю, безусловно, важно мнение и кардиолога.

Оксана Михайловна, как вы считаете, в этой ситуации есть у нас какие-то препараты, которые мы можем назначить этим пациентам?

09:09

Оксана Драпкина: Да, Елена Николаевна. Препараты такие есть. Но все-таки я хочу высказать свою точку зрения.

Мне кажется, если у пациента высокий уровень холестерина и есть неалкогольная жировая болезнь печени, то надо идти, опираясь именно на тот уровень холестерина, который есть у нашего пациента, и его общий сердечно-сосудистый риск. В этом случае статины должны быть назначены обязательно.

Другое дело, бывают такие ситуации, когда и риск высокий, и в то же время есть какие-то противопоказания. Например, острый вирусный гепатит – при этом мы статины не назначаем по рекомендациям. Или (здесь тоже, наверное, вопрос больше даже к вам, Елена Николаевна), например, первичный билиарный цирроз печени. Зашкаливает холестерин, но мы статины тоже не назначаем. Здесь все-таки, я так понимаю, препараты урсо…

Елена Широкова: Здесь на первый план выходят препараты урсодезоксихолевой кислоты. Они доказано увеличивают продолжительность жизни этих пациентов, позволяют снизить частоту развития осложнений.

Хотя в отношении повышенного холестерина у больных первичным билиарным циррозом нет единой точки зрения. Он считается не атерогенным. В то же время есть работы о сочетании статинов и урсодезоксихолевой кислоты у этой группы пациентов с хорошими результатами. Я думаю, это такая интересная тема, которая, безусловно, заслуживает продолжения научных исследований.

Надо вообще сказать, что у нас нет какого-то одного универсального препарата для назначения больному, который страдает неалкогольной жировой болезнью печени. Здесь у нас достаточно широкий выбор так называемых гепатопротекторов. Владимир Трофимович не любит этот термин, но так принято называть препараты, которые, воздействуя на те или иные компоненты, способствуют улучшению и биохимических показателей, и других проявлений жировой дистрофии.

Надо сказать, что мы здесь пользуемся и эсенциальными фосфолипидами – они хорошо себя зарекомендовали. Мы используем и урсодезоксихолевую кислоту. Мы используем антиоксидантные препараты, такие как бетаин, липоевая кислота. Их достаточно много.

Елена Широкова: Мы используем и инсулиносенсидайзеры. Адеметионин и так далее.

(Демонстрация слайда).

Мне хотелось бы просто обратить ваше внимание, что сейчас появился препарат, который обладает и гиполипидемическим действием, и мембран- и цитопротективным действием.

Гиполипидемическое действие препарата «Резалют» ("Resalut") обусловлено тем, что повышается активность лецитин-холестерин-ацил-трансферазы. Это повышает количество липопротеидов высокой плотности. А воздействие на липопротеин-липазу уменьшает содержание липопротеидов очень низкой плотности.

12:09

(Демонстрация слайда).

Мы знаем, что гепатоциты и органеллы внутри гепатоцита окружены мембранами. 52 – 54% мембран представлены именно липидами. 42 – 44% отводится на долю белков. Где-то 2-4% – это углеводы. Вот они показаны как зеленые антенны для тканево-специфических рецепторов.

Площадь поверхности мембран очень высока. Она составляет приблизительно 33 тысячи квадратных метров. Это пятикратно превышает площадь футбольного поля. Надо сказать, что 85% приходится на долю базалатеральной мембраны гепатоцита, а остальная часть – это апикальная мембрана.

(Демонстрация слайда).

Именно фосфолипиды являются основным компонентом мембран. На их долю отводится 65%. Как правило, это различные фосфорные эфиры глицерина. Надо сказать, что холин-содержащие эфиры глицерина располагаются на наружной части. А внутреннюю часть обычно формируют амино-содержащие фосфолипиды. Это обуславливает особую структуру мембраны. Это обеспечивает ее гибкость, каркас, так сказать, и позволяет фосфолипидам осуществлять все свои свойства.

(Демонстрация слайда).

Разрешите кратко ознакомить вам с результатами национального эпидисследования "RESALUT". Это было многоцентровое проспективное открытое наблюдательное когортное исследование, в которое было включено 580 пациентов. В этом исследовании приняли участие 55 лечебных учреждений в 6-ти городах нашей страны.

13:55

(Демонстрация слайда).

Было показано, что на фоне приема препарата, который применялся на протяжении 3-х месяцев в дозе по 2 таблетки трижды, было отмечено достоверное снижение уровня и аланиновой и аспарагиновой трансаминазы, а также уровня маркеров холестаза. В то же время снизился и уровень холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов.

Эти отличия были достоверны. Синие столбики – это параметры до лечения, красные – это параметры после лечения.

(Демонстрация слайда).

То же самое можно сказать и по отдельным нозологическим формам. Среди 129-ти больных, которые страдали неалкогольной жировой болезнью печени, было отмечено достоверное снижение уровня печеночных проб, достоверное снижение уровня холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов. А также отмечено некоторое, но достоверное повышение хороших, «защитников» – липопротеидов высокой плотности.

(Демонстрация слайда).

Та же динамика была отмечена и в группе больных, страдающих вирусными гепатитами.

Сейчас разрешите спросить Оксану Михайловну, какая же стратегия. Мы все время говорим сейчас о лечении неалкогольной жировой болезни печени. В то же время мы совершенно забыли, что наш гипертоник тучный. Мы как-то совершенно не говорим о том, что требуется и коррекция артериальной гипертензии у этого пациента. Какая будет точка зрения кардиолога? Что нужно в этом случае использовать?

Оксана Драпкина: Я думаю, Елена Николаевна, это уже заключительный аккорд в сегодняшнем нашем обсуждении тактики ведения тучного гипертоника. На самом деле такого золотого правила или одной пилюли для тучного гипертоника нет. Тем не менее, надо идти, на мой взгляд, по такому алгоритму.

Если этот пациент тучный имеет нарушение липидного обмена и имеет такой высокий уровень артериального давления как наш (а мы видели, что давление повышалось выше 200), то это гипертония очень высокого риска. У этого пациента сердечно-сосудистый риск также очень высок. Согласно рекомендациям, надо начинать антигипертензивную терапию сразу с двух препаратов, с комбинированной терапии, что и было сделано.

С учетом ряда обстоятельств в этой комбинированной антигипертензивной терапии довольно-таки существенную роль мы отводили ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента. В основном это ингибиторы, которые в меньшей степени метаболизируются с печенью.

С учетом их еще и потенциального антифибротического эффекта и способностью хорошо удерживать уровень артериального давления. Вместе с метаболически нейтральными кальциевыми блокаторами. Сейчас много таких комбинаций. Это комбинации «Экватор», «Эсфорж», «Престанс» – выбрать есть из чего.

У этого пациента нам все-таки удалось продолжить применение 40-ка миллиграмм статинов (в данном случае это был «Аторвастатин» ("Atorvastatin"). У данного пациента повышение уровня трансаминаз все-таки прошло после того, как пациент…

Он немножко употреблял алкоголь, оказывается, вместе со статинами. Небольшая коррекция диетических рекомендаций позволила нам продолжить прием «Аторвастатина» без дальнейшего повышения уровня трансаминаз.

Конечно, к таким пациентам нужен комбинированный подход. Кардиальный риск мы снизили. Надеемся, что и проявления стеатоза тоже у него должны уменьшиться.

17:59

Владимир Ивашкин: Вам удалось вынудить его похудеть?

Оксана Драпкина: Чуть-чуть сбросить вес.

Владимир Ивашкин: Сколько же, интересно?

Оксана Драпкина: Он потерял 7 килограммов.

Владимир Ивашкин: А индекс массы тела у него какой?

Оксана Драпкина: У него индекс массы тела 40 кг/м?.

Владимир Ивашкин: 40. Наверное, его надо вообще-то к хирургам направлять.

Оксана Драпкина: Уже да. Больше 40-а уже может быть…

Владимир Ивашкин: Для того чтобы делать операцию. Он, видимо, не в состоянии самостоятельно справиться с проблемой излишнего веса. А излишний вес – основная причина его неприятностей.

Оксана Драпкина: Да! Но он бросил курить еще.

Владимир Ивашкин: Я понимаю, да. Но надо к хирургам, кто делает не менее ста хирургических вмешательств. Не менее ста хирургических вмешательств. На такую бариатрическую операцию, которая позволила бы в значительной степени шунтировать те калории, которые он принимает.

Но тут надо просто наших пациентов предупредить, что количество хирургов, которые стремятся на этом зарабатывать деньги, растет. Но не все хирурги обладают надлежащим мастерством.

Когда кто-то из пациентов решает вопрос осуществить шунтовую операцию, бариатрическую операцию, конечно, нужно очень тщательно выяснять, каков опыт хирурга, который делает эти операции. Опытные хирурги в клиниках, где это производится часто, делают очень хорошо. Угроза небольшая параоперационной или постоперационной летальности. Но в руках неопытных хирургов много осложнений и много неприятных последствий. Это мы должны предупредить.

А 40 – это уже пограничная зона, когда нужно...

Это морбидное ожирение, и здесь с помощью таблеток, по всей вероятности, не решим эту проблему.

Оксана Драпкина: Да. Наше обсуждение подошло к концу.