Стенограмма лекции профессора Наумова А.В., прочитанная в рамках Дискуссионного клуба «Клиническое значение лекарственных взаимодействий – реальность или вымысел?»
на Всероссийском Интернет Конгрессе специалистов по Внутренним Болезням.
00:00
Антон Вячеславович Наумов, профессор:
– Знаете, когда мне озвучили тему сегодняшнего обсуждения («Лекарственные взаимодействия в клинической практике»), то мне сразу пришла в голову мысль о «традиционном игнорировании», настолько характерном для нашей страны, что уже пришло время задуматься и проанализировать.
Для того чтобы было о чем поговорить (я понимаю, что слушают нас врачи различных специальностей: хирурги, терапевты, неврологи, акушеры-гинекологи, все), чтобы обсуждать какую-то конкретную вещь, я выбрал для себя проблему междисциплинарного подхода к боли. В рамках боли мне и хотелось бы сегодня поговорить о том, какие же лекарственные взаимодействия мы практически всегда игнорируем.
Мне бы очень хотелось остановиться на этой больной. Это больная, которая находится в реанимационном отделении. Она поступила в реанимационное отделение несколько месяцев назад с острой аллергической реакцией – с отеком Квинке.
Мы видим, что больная имеет избыточную массу тела, явно у нее есть сахарный диабет типа II, явно у нее есть артериальная гипертензия. Помимо этого у нее есть тяжелый остеоартрит, который, естественно, требует постоянно какого-то лечения – назначения обезболивающих лекарств.
Поскольку этой пациентке мало кто помог в борьбе с болью (она оставалась с ней одна), естественно, она приняла решение использовать ветеринарные препараты, уже ставшие, к сожалению, среди нашего населения широко известными: лошадиный гель. На него возникла аллергия. Она лежит в реанимации с отеком Квинке, но все равно уверена, что лошадиный гель помог ей в борьбе с суставами.
Мы понимаем, что лекарственные взаимодействия, которые существуют, это, в первую очередь, недоработка врача, который ведет пациента, не помогая в той степени, в которой это должно быть.
Другой клинический пример, к сожалению, закончился не так благополучно, как у этой женщины. Это молодой мужчина (65 лет). Он поступает в нашу клинику с традиционной для нашей страны жалобой – боли в спине.
Сразу возникают мало существующие в жизни диагнозы. Даже анатомически непонятно, что такое остеохондроз. Возникают соответствующие лекарственные препараты: мы сразу же видим, что здесь ошибка по назначению самих нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Одна и та же молекула назначена разными путями введения. Витамины группы В водорастворимые, хотя мы понимаем, что эта форма витаминов группы В вообще не имеет отношения к лечению боли.
Пациент получает сосудистую терапию. Ему назначают дополнительно симптоматические медленнодействующие препараты. Он говорит врачам, что его что-то беспокоит. Ему делают гастроскопию, как это положено по протоколу ведения данных больных, и находят множественные эрозии слизистой желудка.
Это служит поводом к отмене пациенту, к сожалению, только таблетированного НПВП. Так решил врач.
Естественно, у пациента возникает массивное желудочно-кишечное кровотечение, на фоне которого пациент умирает.
03:22
Этим клиническим случаем мне хотелось бы продемонстрировать две глобальные ошибки в нашей жизни.
Первая ошибка – это, конечно, диагноз. Мы сегодня в погоне за клиническими рекомендациями, которые, как правило, акцентируют наше внимание только на фармакотерапии у пациентов, а не на уточнении диагноза, не на постановке развернутого диагноза.
Что было у этого пациента. Я хочу вам показать секционные данные этого пациента. Понятно, сосудистый пациент: атеросклероз аорты. Мы видим, что уже начинается «вспаханное поле»: гипертрофия миокарда левого желудочка.
Но у больного был рак легкого. Естественно, с метастазами в тело позвонков. Смерть у этого больного не от рака. Это действительная тяжелая онкологическая патология, бесспорная, с метастазами, но если бы все было правильно и если бы не было такого пренебрежительного отношения, то, наверное, не было бы огромного язвенного повреждения и массивного желудочно-кишечного кровотечения, от которого пациент погиб.
Мы понимаем, что в 65 лет мы могли много что сделать этому пациенту. Как минимум, используя современные технологии, до 70-75 лет, конечно, продлить ему активную жизнь.
Итак, первое – это отсутствие правильных, окончательных, развернутых диагнозов, чтобы понимать, какие же лекарства нам нужно использовать, и чтобы не использовать впустую лекарственные препараты.
Второе. Сразу агрессивная терапия пациентов, направленная на назначение всего того, что знаем вообще из клинической фармакологии и клинических рекомендаций.
05:07
Сегодня проблема лекарственного взаимодействия занимает в клинической практике ровно такое же место, как и ишемическая болезнь сердца. Ни один пациент с ишемической болезнью, которая является «убийцей №1», не получает один лекарственный препарат. Это абсолютно понятно. Мы понимаем, что все наши пациенты имеют высоченный риск полипрагмазии.
Это классические исследования, которые демонстрируют, что 2 лекарственных препарата – это 3-5% риска полипрагмазии. Пять лекарственных препаратов – это уже 20%.
Но где пациенты, которые получают пять препаратов? Конечно, в нашей клинике, исходя из позиции полиморбидности пациентов.
Мы видим сегодня запросы на общественных поисковых машинах (Google): миллионами выводит статьи, рекомендации больным по полиморбидности. Медицинские профессиональные – тоже тысячи статей. Полиморбидность – это действительно наша жизнь, в которой пациенты имеют от 5 до 7 нозологических форм.
Давно уже понятно, что расходы бюджета здравоохранения стран (Америка более открытая страна в этом отношении и показывает) занимает полиморбидность и в России.
За Россию говорить страшно и больно, потому если мы смотрим, что же нам сделать в профилактике старения, полипрагмазии, то находим исключительно маркетинговые рекламы витаминов и прочее.
Это к жизни не имеет отношения, притом, что полиморбидность – это, безусловно, огромный лекарственный портфель. Это полиморфоз болезней, изменение клинической картины основного заболевания, лабораторной картины на фоне других болезней и лекарств, которые мы назначаем. Происходит снижение эффективности лекарств.
07:16
Наш анализ секционных данных, когда пациенты погибают, и критический анализ их историй болезни демонстрирует: условно пациент имеет 5 нозологий, а в то же время он уже получает 10 и более лекарственных препаратов. При каждой болезни сегодня назначается как минимум 2 лекарственных препарата.
Это не только данные нашей клиники. Леонид Борисович Лазебник указывает такие же данные.
Естественно, происходит снижение эффективности той фармакотерапии, которую мы выбираем для пациента. Это достаточно известное во всем мире исследование демонстрирует, почему же мы не получаем ту эффективность, про которую читаем в больших рандомизированных клинических исследованиях. Конечно, в большинстве случаев это объясняется полипрагмазией – большим количеством лекарственных препаратов, которые пациент получают в реальной клинической практике.
Если взять обычного стандартного пациента, который приходит к нам в терапевтическую клинику, в общесоматический стационар, то мы понимаем, что его кардиоваскулярная болезнь – это уже лекарствоемкая болезнь. Как минимум 3-4 лекарственных препарата он получает. У такого сосудистого пациента есть повреждения костной, хрящевой ткани. Он периодически требует приема нестероидных противоспалительных препаратов.
Мы понимаем, что для лечения остеопороза и остеоартроза, за исключением НПВП, сегодня используется еще большой спектр лекарственных препаратов. Если пациент имеет эти две болезни, то врач назначит ему еще как минимум 3 лекарственных препарата. Излюбленное назначение в нашей стране – так называемой (в кавычках – такого термина нет нигде) «сосудистой терапии», что-то улучшающей, что-то не улучшающей, янтарная/не янтарная кислота. Много и всем известны эти лекарственные препараты.
Конечно, лекарства для лечения нарушений стула, предупреждения эрозивно-язвенного повреждения.
Мы видим, что этот 10-тикомпонентный лекарственный портфель, конечно, сопровождается побочными реакциями. В первую очередь, мы сегодня обсуждаем принципиальные поражения тех органов, с которыми потенциально связываем опасность для жизни.
Это слизистые: слизистая желудочно-кишечного тракта, в первую очередь. Это повышение артериального давления, особенно обсуждая НПВП. Это повышенный риск острых сердечно-сосудистых событий, осложнений. Это дополнительное изменение костной ткани. Это то, что мы сегодня обсуждаем – лекарственные поражения печени. Это не вызывает сомнений.
10:13
Когда я готовился к лекции, я думал, как показать и продемонстрировать то, что называется иллюзией метаболизма лекарств – тех ожидаемых эффектов, которые мы ждем от назначения 3, 4, 5 лекарственных средств.
Я обратился к американской педагогической школе. Посмотрел, как же в клинической фармакологии объясняют американским студентам-медикам, что такое полипрагмазия и с чем она связана.
Мы видим внизу линию, на которой условно я выделил два индекса. Это не моя идея – так преподают полипрагмазию в Америке. Выделяются два индекса: все циферки, что написаны белым цветом – это условно индекс полезности лекарственного препарата, его эффективности.
Все, что дальше желтым – это индекс опасности, индекс токсичности лекарственного препарата.
Мы все понимаем, что действие и фармакология одного лекарственного препарата в определенный момент времени с определенными дозами, режимом дозирования – мы получаем некий терапевтический эффект, который от него ждем.
Он зависит от того:
- насколько хорошая скорость кровотока и вообще состояние кровотока;
- насколько хорошо печень метаболизирует лекарства;
- насколько, если взять конкретно какой-то сосудистый препарат для лечения кардиоваскулярных заболеваний, сердце принимает (реагирует на эту терапию);
- как хорошо он выводится.
Назначая 2-й, 3-й, 4-й, 5-й лекарственный препарат мы должны себе четко представлять, что такой картинки уже не будет по одной простой причине: существуют глобальные законы сохранения. Мы знаем о законе сохранения энергии – его еще Ломоносов открыл и описал. Эти законы сохранения действуют и в любом биологическом виде при любой биологической реакции.
Я хотел привести как пример артериальную гипертензию. Понятно, формирование гипертрофии в сердце как закон биологического сохранения. Все, что касается действия лекарственных препаратов: такая фармакокинетика и фармакодинамика лекарственного препарата осуществлялась, пациенту необходимо иметь 2-ю, 3-ю, 4-ю печень и другие органы, чтобы правильно метаболизировать и выводить множество лекарственных препаратов.
По закону сохранения, в отсутствие 2-й, 3-й печени и почек происходит следующая ситуация: сжимается действие (терапевтический эффект) лекарств. Мы видим, что индекс токсичности лекарства абсолютно накладывается на индекс полезности лекарства. Это и определяет весь тот риск лекарственных взаимодействий и полипрагмазии, который мы имеем в клинической практике.
Безусловно, это так. Чем больше лекарственных препаратов, тем больше снижается их эффективность и тем больше мы ожидаем токсических реакций. Но я подчеркиваю (это сегодня будет первым выводом моего доклада): при неизмененной дозе и кратности назначения лекарственных препаратов.
Если мы читаем в клинических рекомендациях, что рекомендованной дозой для назначения эналаприла, например, является 10 мг, а гипотиазида – 25 мг, то мы должны понимать, что назначая пациенту уже два лекарственных препарата, мы должны что-то делать с дозами. По этому пути сегодня и стала развиваться медицинская наука, но чуть ниже об этом.
Еще один вопрос – о НПВП как одной из самых важных на сегодняшний день проблем клинической практики в связи с тем, что за последние 10 лет в 170 раз увеличилась летальность от побочных действий этой группы лекарственных препаратов.
Мы понимаем, что чаще всего у лиц старше 40 лет мы назначаем их, чтобы оттянуть время (при болях в суставе – это самая частая ситуация) эндопротезирования. Но абсолютно за каждым НПВП сегодня стоят побочные эффекты.
14:44
Посмотрите, мы понимаем, что в реалиях мы можем обсуждать остеоартрит, остеопороз отдельно, но нет больных, у которых были бы эти болезни, но не было бы кардиоваскулярной патологии. Это все больные с кардиоваскулярными заболеваниями.
В независимости от других лекарственных препаратов и сформированного портфеля любой НПВП сам по себе повышает летальность больных от острых сердечно-сосудистых событий. Это специфический побочный эффект.
С чем он связан.
Он связан с тем, что все НПВП имеют большую аффинность (даже не селективные НПВП) к циклооксигеназе 2. Соответственно, количество антитромбоцитарного фактора – простациклина – снижается в большей степени, чем тромбогенного фактора трамбоксана. Естественно, тромботические осложнения нарастают у пациентов.
Несомненным фактом является, что все НПВП повышают артериальное давление в связи с тем, что блокируется синтез простагландинов в почке и синтез антидиуретического гормона. При этом при лекарственном взаимодействии НПВП с ингибиторами АПФ еще дополнительно снижается эффективность ингибиторов АПФ. И это независимый от тромбоэмболических осложнений дополнительный риск летальных исходов.
Берем костную ткань. Огромное увеличение (двух-, трехкратное) риска остеопоротических переломов у пациентов, которые принимают НПВП. Это связано с тем, что блокируя простагландин Е2, блокируется остеопротегерин, который связывает цитокиноподобное вещество RANK, стимулирующее созревание остекласта.
Блокируется синтез простагландина НПВП, блокируется синтез остеопротегерина, плюс еще и созревание костных клеток (это простагландинзависимый процесс). Естественно, увеличивается количество побочных эффектов терапии, поэтому рекомендациями большинства международных уважаемых профессиональных обществ были сформулированы два принципиальных тезиса.
- Минимально эффективные дозы.
- Минимально короткий курс применения НПВП.
17:06
Вот анализ практически трехсот амбулаторных карт из поликлиник города Москвы.
Обратите внимание, молекула кетеролака, о которой в инструкции написано (это тоже немаловажный сегодня аспект снижения токсичности лекарств), что нельзя применять больше пяти дней в связи с риском развития острой почечной недостаточности, применяется от 30 до 40 дней в среднем по Москве. Это глобальная ошибка.
Гепатотоксичность и нефротоксичность – это первые самые частые побочные эффекты, возникающие при приеме большого лекарственного портфеля. Мы сегодня должны себе четко представлять, что повреждения печени (это абсолютный факт и то, что публикует ВОЗ) не зависят от группы лекарственных препаратов, от дозы и длительности назначения лекарств.
Как правило, в практике практикующие врачи не связывают с лекарственными препаратами какие-то изменения в печени. Но при этом, что принципиально, изменяется течение основной патологии. Изменяется течение полиморбидности. Я уже не буду останавливаться на деталях, но мы с вами понимаем: если подойти к гепатоциту, он способен метаболизировать, поглощать, деградировать лекарственный препарат до его метаболитов.
Дальше: что делают метаболиты непосредственно в гепатоците. Конечно, они стимулируют массивный синтез цитокинов, возникающий цитокиновый штурм, патогенез, с которым связывают сегодня патогенез большинства заболеваний. Мы понимаем, что цитокины – это такие вещества, которые долго в клетке и долго на одном месте сидеть не будут. Они очень быстро поехали дальше путешествовать по организму: повреждать миокард, хрящевую и костную ткань, эндотелий по всей протяженности артерий.
Вот как минимум несколько болезней, с которыми связан цитокиновый штурм. Абсолютно доказано, есть лекарственные механизмы воздействия. Соответственно, мы понимаем, что любая дополнительная активация цитокинового штурма, в том числе в печени, на фоне применения лекарственных препаратов – это риск появления и утяжеления хронической соматической патологии, которая есть у наших больных. Это несомненный факт.
19:40
Мы посмотрели в клинике – проанализировали больше тысячи пациентов. Это не имело отношения к побочным действиям, но я перед лекцией попросил обсчитать уровень трансаминаз. Мы увидели, что две трети больных нашего соматического стационара имеют высокий уровень трансаминаз, на который лечащие доктора никоим образом не реагируют в истории болезни.
Если еще дальше, то треть из них имеют в 2-3 раза более высокий уровень. Ни в истории болезни, ни в листе назначений мы практически никогда не видим реакции докторов на то, что у пациента развивается полипрагмазия, развивается токсичность действия лекарственных препаратов.
Если обратить внимание на список лекарственных препаратов, которые могут привести к повреждению печени и повышению аминотрансфераз, то в нем все лекарственные препараты, которые мы с вами ежедневно назначаем по 5-7 раз в день в зависимости от того, кто ведет палаты, консультирует в поликлинике, а то и чаще. Это абсолютно все наши больные.
Первое, что мне хотелось бы сказать, исходя из количества больных, которое мы видим (а именно – сосудистые больные): главные меры профилактики – это использование низкодозовых комбинаций.
Это я напоминаю график и картинку из американских учебников. Когда мы изменяем дозу, кратность приема (мы не так следуем, как привыкли – 10 мг эналаприла и 25 гипотиазида, а даем 5 мг эналаприла и 12,5 гипотиазида), то мы открываем для пациента снижение индекса токсичности и увеличиваем индекс полезности лекарства в объеме терапевтического эффекта.
Мне бы очень хотелось сказать, что сегодня пришло время в клинической практике отказаться:
- от лекарственных препаратов, которые назначаются не по показаниям (что называется off label),
- от использования старых и недоказанных лекарственных препаратов: рибоксина, панангина, раувольфия.
Нельзя использовать с лечебной целью побочные действия лекарств: в частности, стероиды, которые часто в неотложной медицине используют для повышения артериального давления. Это побочное действие использовать с лечебной целью невозможно.
Конечно, инструкция – это главное, с чем мы должны сталкиваться. Анализируя амбулаторные карты, истории болезни, можно найти тысячи примеров совместного назначения омепразола и варфарина. В инструкции к тому и другому препарату написано: удлиняется время кровотечений, совместное применение запрещено. Это написано в инструкции к варфарину и омепразолу. Тем не менее, это традиционное назначение в нашей клинической практике.
22:43
Еще раз я подчеркиваю, что в пожилом возрасте нарушения всасывания, распределения, метаболизма всегда требует изменения доз. Если в молодом возрасте мы должны назначать стандартную дозу, то в пожилом возрасте мы должны понимать физиологические нарушения и уменьшать дозу назначаемых лекарств.
Обсуждая, что стоит за формированием печеночной недостаточности вследствие действия лекарств – это, конечно, не только сама проблема печени, но это глобальное нарушение метаболизма. Это глобальные клеточные повреждения и дополнительные эндотелиальные повреждения на фоне цитокинового штурма, о котором мы поговорили.
Плюс это формирование дефицита витамина D, который тоже является мощным активатором синтеза провоспалительных цитокинов, поскольку ядерный фактор транскрипции NF-κB, отвечающий за синтез всех провоспалительных и деструктивных медиаторов, имеет один тормозной рецептор: VDR рецептор к витамину D, который есть во всех тканях и организмах человека. Это доказано.
Посмотрите, мышку лишили VDR рецептора, и она к 8-му месяцу превратилась в глубокую старуху со всей массой заболеваний. Это то, что стоит за лекарственной полипрагмазией. И только вследствие одного фактора – дефицита витамина D, который формируется у пациентов с почечной недостаточностью. За этим клинически стоит двукратное увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
То же самое связано и с дефицитом магния. Мы знаем абсолютно достоверные цифры повышения риска смерти у пациентов с дефицитом магния, который формируется при печеночной недостаточности.
24:35
Обсуждая сегодня меры воздействия в реальной клинической практике той полипрагмазии, мне хотелось бы вернуться к тому, что уже обсудили в двух предыдущих выступлениях – к защите митохондриальных и клеточных мембран. Мы должны понимать, что лекарственные метаболиты, запуская тот самый цитокиновый штурм, приводят, в первую очередь, к повреждению мембран.
Освобождающиеся жирные кислоты, арахидоновая кислота является той базой, на основе которой будут синтезироваться свободные радикалы, активность которых абсолютно доказана при лекарственных взаимодействиях и лекарственных повреждениях.
Эссенциальные фосфолипиды, которые мы обсуждали в двух предыдущих лекциях, являются сегодня ключевым моментом. Действительно, только они способны занять поврежденные места и встать на место того, что повредили свободные радикалы.
Полиморбидные пациенты, которым назначается много лекарственных препаратов, должны изначально проводить профилактику лекарственной полипрагмазии, лекарственных повреждений печени.
Эссенциальные фосфолипиды (такой препарат как «Эссенциале») должны быть одними из базисных препаратов лечения наших соматических больных с полиморбидностью.
Мне бы хотелось завершить свое выступление четырьмя позициями профилактики полипрагмазии в реальной клинической практике.
Эссенциальные фосфолипиды (препарат «Эсенциале»), восполнение дефицита витамина D, дефицита магния и прочее.
Главным фактором, позволяющим снизить риск токсических и побочных действий лекарств, будет являться информация: когда в каждой больнице, в каждом городе, в каждой стране (в частности в России) будет создаваться формуляр нежелательных побочных реакций. Когда будет достаточно работать клинический фармаколог и решать непосредственно клинические вопросы.
Обратите внимание. Генеральный директор ВОЗ, выступая в этом году, сказал, что 40% смертей предотвратимы, если люди будут пользоваться достижениями в медицине. Мы сегодня обсуждали какие-то научные тонкости клеточного метаболизма, но они представляются сегодня наиболее важными. Зная об этом, мы можем правильно планировать терапию, включающую 5, 7, 10 клинических препаратов.
Спасибо.
27:26