ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Профилактика осложнений ССЗ у больных с заболеваниями почек

Гиляревский С.Р.
20 Февраля 2013

Стенограмма авторской передачи профессора Гиляревского С.Р. от 14 сентября 2011г.

Драпкина О.М.: - Здравствуйте, дорогие коллеги. Мы сегодня в очередной раз приветствуем вас в авторской программе профессора Гиляревского Сергея Руджеровича «Новости доказательной кардиологии». И сразу хочу спросить. Сергей Руджерович, о чем мы сегодня будем говорить?

Гиляревский С.Р.: - Мы сегодня будет говорить по большому счету о профилактике осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных с заболеваниями почек.

Драпкина О.М.: - Заболеваниями почек. Вообще после того, как внедрилась в клиническую практику формула MDRD и Кокрофта-Голта, надо сказать, что, наверное, пациентов с патологией почек стало больше. Когда мы стали это рассчитывать.

Гиляревский С.Р.: - Наверное, да. В реальной клинической практике доктора не все охотно рассчитывают скорость клубочковой фильтрации. Хотя, конечно, делать это необходимо. Но как бы там ни было, больных с заболеваниями почек становится не меньше.

Драпкина О.М.: - Не меньше, а больше.

Гиляревский С.Р.: - И многие из них нуждаются в выполнении гемодиализа, а многие просто имеют и до диализа хроническую почечную недостаточность, которая, к сожалению, сопровождается очень высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от этих заболеваний. Поэтому, наверное, мечта всех кардиологов – попытаться за счет своих средств снизить смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Драпкина О.М.: - Возникает тогда вопрос. Мы прекрасно знаем, что снизить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и уменьшить протеинурию нам позволяют агенты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. При этом высокий уровень калия и уровень креатининов выше нормы определенных значений служит противопоказанием для их назначения. Как в этом случае после гемодиализа, во время гемодиализа, до, применять эти средства?

Гиляревский С.Р.: - Оксана Михайловна, вы так интригующе сказали, что снижает риск альбуминурии, снижает риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Уже на сегодняшний день мы знаем, что это далеко не синоним. В ходе выполнения исследования ROAD MAP препарат олмесартан очень хорошо снижал повышенность микроальбуминурии, но совсем не очень хорошо снижал смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, а, наоборот, на фоне этого препарата она даже увеличилась.

Драпкина О.М.: - Загадочный, на самом деле препарат.

Гиляревский С.Р.: - Трудно сказать. Я думаю, что здесь дело, наверное… Тем не менее в особенностях исследования, в том, что частота развития артериальной гипертонии была слишком высокой. Но вопрос этот очень сложный и особенность снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний особенно у больных, которые находятся на гемодиализе, сложность не ограничивается только ограничением, связанным с уровнем калия и с уровнем креатинина. Кстати, у больных, которые находятся на гемодиализе, это уже не имеет принципиального значения. Поэтому здесь какой-то другой механизм, ограничивающий эффективность сердечно-сосудистых препаратов. И если мы вспомним ранние даже попытки повлиять на риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных, которые находятся на гемодиализе. Помните, такое было не очень большое исследование FOSIDIAL, где фозиноприл, препарат, который особенно безопасен у больных с заболеваниями почек, из-за двойного пути выведения, этот препарат оказался неспособен снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений этих заболеваний у больных, которые находятся на гемодиализе. Может быть, исследование обладало не слишком большой статистической мощностью, но как бы там ни было, не удалось доказать.

Драпкина О.М.: - А может, нет такой прямо уже корреляции – почки-сердце? Прямой, скажем так, корреляции? Мы ведь сейчас говорим о кардиально-почечном континууме. Только о сердечном континууме, только о почечном континууме. Показываем, как они параллельно идут. Может быть все же, нет здесь такого (неразборчиво 04:40).

Гиляревский С.Р.: - Они идут параллельно, но я даже не знаю, обсуждать ли нам это сейчас, или обсуждать это несколько позднее?

Драпкина О.М.: - Давайте позже.

Гиляревский С.Р.: - Потому что на самом деле оказывается, что от стадии почечных заболеваний, меняется тип осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Мы привыкли влиять на осложнения сердечно-сосудистых заболеваний, влияя на течение атеросклероза. А вот по мере прогрессирования почечной недостаточности структура осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, или осложнений заболеваний сердца, она меняется и механизмы, по-видимому, другие. Поэтому отсутствие, казалось бы, очевидного влияния препаратов, его невозможно выявить именно в связи с этим. Хотя, казалось бы, с точки зрения здравого смысла или тех тенденций, которые мы привыкли выявлять в клинических испытаниях, чем выше риск, тем легче доказать. У больных заболеваниями почек риск высокий, он выше, чем у больных без заболевания почек. А вот доказать трудно. И поэтому есть определенная...

Драпкина О.М.: - Вы нам что-то приготовили, Сергей Руджерович?

Гиляревский С.Р.: - Да, но не я приготовил, а те авторы, которые опубликовали новые данные, которые, на мой взгляд, все-таки являются своеобразной сенсацией. Еще один пример того, как нужно осторожно относиться к результатам обсервационных или наблюдательных исследований. Очень часто нам эти данные дают такую позитивную информацию. Вот результаты обсервационного исследования свидетельствовали об эффективности применения статинов у больных с терминальной почечной недостаточностью.

У больных, которые получали статины, риск смерти был на 32 процента ниже, чем у больных, которые не получали статины на фоне терминальной почечной недостаточности. Естественно, это не доказательство, поскольку это обсервационные исследования. Нужны строгие доказательства. Пытались в двух исследованиях доказать, что применение статинов будет эффективно у больных, которые находятся на гемодиализе. Первое исследование было исследование 4D, которое проводилось в Германии, «Применение аторвастатина по сравнению с плацебо». Как мы видим на кривых Каплана Мейера, не приводило к статистически значимому снижению риска неблагоприятных исходов. Это вот одно исследование. И причем, посмотрим, что уровень холестерина и липопротеинов низкой плотности снижался примерно на 40 процентов. То есть это снижение, которое в общем-то, у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, такая степень снижения, как правило, приводит к статистически значимому снижению риска развития тяжелых осложнений.

В данном случае, как мы видим, не снижался риск ни развития смертельного инфаркта миокарда. В общем, практически с пограничной статистической значимостью снижался риск развития осложнений ишемической болезни сердца. И не снижался риск развития инсульта, и даже отмечалась тенденция к увеличению риска развития смертельных инсультов. Вероятно, за счет увеличения риска развития геморрагических инсультов. Так что вот первая попытка оказалась осечкой. Не удалось доказать, что применение статинов приводит к снижению риска развития осложнений. Другое, более крупное исследование AURORA, розувастатин – самый мощный и безопасный статин, то есть 10 миллиграмм применяли у больных, которые находились на гемодиализе и как мы видим по этим кривым Каплана-Мейера, применение статина не приводило к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Кривые не расходились.

Возникает вопрос о безопасности. Поскольку хорошо известно, что у больных с заболеваниями почек, у больных, которые находятся на гемодиализе, риск осложнений при применении статинов может быть выше, поскольку чаще развиваются миопатии. Если мы посмотрим на частоту развития осложнений, то, в общем, статистически значимых различий не было. И в том числе по частоте поражения мышц, по увеличению концентрации креатинфосфокиназы в 5 раз и более по сравнению с верхней границей нормы. Различий между группой плацебо и группой розувастатина, не было. Так же как и по частоте развития рабдомиолиза разницы статистически значимой не было и, в общем, нужно отметить, это очень важно для этих, уж, коль для этих больных, то и для всех остальных, что частота развития рабдомиолиза очень небольшая во всех крупных исследованиях.

И мы посмотрим, что есть исследования, где рабдомиолиза вообще не было при использовании статинов. Так что важность исследования AURORA в том, что показано, что применение статинов не влияло на частоту развития побочных эффектов. Но возникал вопрос о том, можно ли с помощью гиполипидемической терапии у больных с хроническими заболеваниями почек, изменить прогноз. И вот для этого было выполнено еще одно исследование - исследование SHARP. Это более крупное исследование, чем исследование 4D и исследование AURORA, но оно несколько отличалось от предыдущих исследований. В исследование SHARP включались не только больные, находящиеся на гемодиализе, это были любые больные с повышением уровня креатинина в крови или находящиеся на гемодиализе. Если больные не находились на гемодиализе, то нужно было для мужчин повышение уровня креатинина более 150 микромоль на литр и для женщин более 130 микромоль на литр.

Возможно, было проведение гемодиализа или перитонеального диализа у тех больных, которые находились на диализе: возраст старше 40 лет. Отсутствие в анамнезе инфаркта миокарда или реваскуляризации миокарда, поскольку это были показатели развития первых инфарктов или реваскуляризации, были включены в основной показатель. И очень важно отсутствие четких противопоказаний для приема статинов. Вот такие были больные. Схема рандомизации, схема исследования. Первоначально больные распределялись в 3 группы: это была группа сочетанного использования симвастатина и эзетимиба. Симвастатин применялся в небольшой дозе - 20 миллиграмм в небольшой дозе – это особенно важно, поскольку в настоящее время большие дозы симвастатина запрещены. 80 миллиграмм FDA их запретило.

Вторая группа – это была группа монотерапии симвастатином и была группа плацебо, соответственно к эзетимибу, симвастатину и сочетанному препарату и симвастатин в виде монотерапии. Через год больные, которые начинали монотерапию симвастатином, рандомизировались и распределялись либо в группу плацебо, либо в группу сочетанного применения эзетимиба и симвастатина. Вот такая вот схема исследования. Продолжительность наблюдения, и в целом 0,2 в год. То есть половина больных наблюдались такой достаточно большой период. Основной критерий. Частота развития первого тяжелого осложнения заболевания, обусловленного атеросклерозом, это не смертельный инфаркт миокарда или смерть от осложнения ишемической болезнью сердца, частота развития негеморрагического инсульта и выполнение реваскуляризации в области кровоснабжения любой артерии. Кроме той артерии, которую использовали как доступ при выполнении гемодиализа. Вот такой основной показатель. Получилось или не получилось?

Драпкина О.М.: - Нет.

Гиляревский С.Р.: - То есть вы рассматриваете историю …

Драпкина О.М.: - Как урок.

Гиляревский С.Р.: - Как урок. Да. Нужно сказать, что действительно не все больные получали исследуемый препарат. Примерно 70 процентов соблюдали предписанный режим и продолжали прием терапии. И вот такое соблюдение предписанного режима сопровождалось в целом снижением уровня холестеринов и протеинов низкой плотности на 0,85 миллимоль на литр. Подсчитали, что если бы все больные принимали эзетемиб с симвастатином, то холестерин снижался на 1,2 мили моль на литр. В общем, это…

Драпкина О.М.: - Немного.

Гиляревский С.Р.: - Это не так много, но если мы возьмем результаты мета-анализа, мы с вами тут как-то обсуждали в студии, то подсчитано, что снижение холестерина или протеинов низкой плотности с любого уровня, даже с низкого, приводит к снижению риска развития осложнений сердечнососудистых заболеваний на 20 процентов.

Драпкина О.М.: - На 1 миллимоль.

Гиляревский С.Р.: - Так что, в общем-то, можно предполагать, что это было…

Драпкина О.М.: - 20 процентов надо было.

Гиляревский С.Р.: - Но это все-таки были особые больные, хотя не все больные были на гемодиализе, но... Видим, что происходило снижение риска на 17 процентов, то есть примерно на... Поэтому очень важно вот эти кривые, которые расходятся. Это на самом деле сенсация, потому что впервые доказано, что препарат, который должен был снизить риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, сработал и здесь - у больных с хроническими заболеваниями почек.

Драпкина О.М.: - А как понять, может быть, здесь больше вклад эзетемиба был, чем симвастатинов. Как разделить? Все-таки это 2 препарата с совершенно разным механизмом действия.

Гиляревский С.Р.: - Оксана Михайловна, мы же берем конкретные результаты исследования. Здесь не было задачи доказать, как влияет монотерапия. То есть вот эта группа изолированного применения симвастатина была исключительно для определения безопасности. То есть эту группу выделили как группу, в которой хотели оценить безопасность применения монотерапии статином и изитролом. Вот в сравнении через год, там, в общем, безопасность… Вопроса безопасности не было, поэтому эту группу просто убрали. Она растворилась.

Драпкина О.М.: - В итоге мы можем сказать лишь то, что снижение холестерина гиполипидемическими препаратами, в данном случае, была комбинация на 1,2 миллимоль на литр, у такой категории больных…

Гиляревский С.Р.: - 0,85, да.

Драпкина О.М.: - Приводит к улучшению прогноза. Мы не можем сказать, что статины приводят у таких больных к улучшению прогноза.

Гиляревский С.Р.: - Мы не можем сказать. Мы можем сказать, что снижение уровня холестерина... Хотя, в общем-то, с точки зрения современной парадигмы все-таки снижение риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний связывают со снижением… Считают, что основной механизм действия статинов – все-таки обусловлен снижением уровня холестерина. И есть прямая зависимость между степенью снижения уровня холестерина в исследованиях статинов и степенью снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Так что лиотропные эффекты, наверное, есть, но какова их роль. Она в общем-то, не..

Драпкина О.М.: - Если бы это только на эзетимибе снизилось, наверное, тоже был бы такой же результат.

Гиляревский С.Р.: - Наверное, но опять же это не доказано, и, наверное, доказано вряд ли будет. Почему в данном случае выбирал сочетанный препарат, который содержит эзетемиб, то есть препарат, снижающий уровень холестерина просто за счет подавления абсорбции холестеринов в кишечнике и статина. Из-за вопросов безопасности. Есть некоторый постулат: для эффективного снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний мы должны всегда использовать интенсивный режим применения гиполипидемический. Это уже некоторая аксиома. Если у больного…

Драпкина О.М.: - Она тоже не становится аксиомой. Хорошо, но 80 миллиграмм симвастатина, я понимаю, что из-за большего риска рабдомиолиза, но тем не менее, это запрещенная доза. Ну, как бы нерекомендуемая?

Гиляревский С.Р.: - Она не широко принята, но она не запрещенная у больных с острым инфарктом миокарда. Я имею в виду симвастатин. Поэтому здесь, ну да, и вопросы. Естественно, что у больных с заболеваниями почек применение даже, наверное, 40 мг симвастатина. Здесь вопросы безопасности стоят очень остро, и поэтому как раз этот препарат был выбран из-за вопроса… То есть маленькая доза статина и гиполипидемический препарат, который усиливает действие симвастатина, поэтому, наверное, была основная идея в выборе такой тактики. И, как мы видим, она сработала. Возникает вопрос о безопасности.

Прежде, чем говорить о безопасности, мне бы хотелось еще посмотреть, а за счет чего все же получился такой хороший результат? И в основном он получился за счет уменьшения частоты развития выполнения любой реваскуляризации. И за этот счет, ну и уменьшался риск развития негеморагических инсультов, то есть снижался риск, по сути дела, ишемического инсульта. И за этот счет показатель тяжелого снижения показателя тяжелого комбинированного показателя тяжелого осложнения заболевания сердца. В общем-то, тяжелые осложнения ишемической болезни сердца, как мы видим, не снижались. И здесь возникает вопрос, почему. Оказывается, что у больных, у которых имеется выраженное снижение скорости клубочковой фильтрации, там другие возникают осложнения. То есть до тех пор, пока скорость клубочковой фильтрации снижается до 30 миллилитров в минуту, там все те закономерности, которые работают вообще в целом у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, они продолжают работать. Как только скорость клубочковой фильтрации снижается менее 30 миллилитров в минуту, так доля ишемической болезни сердца и коронарного атеросклероза как основного фактора, приводящего к неблагоприятным, так уменьшается.

У таких больных тяжелых в структуре смертности от осложнений заболевания сердца, смерть от ишемической болезни сердца составляет 8 процентов. У этих больных начинаются другие процессы, увеличивается риск, увеличивается жесткость сосудов, увеличивается развитие фиброза, и осложнений, связанных уже, по-видимому, с этим, а не с прогрессированием атеросклероза. Соответственно, применяя гиполипидемический препарат, вы эти осложнения не снижаете. Как раз в структуре тяжелого осложнения ишемической болезни сердца, мы видим, что оно снижалось статистически незначимо. Но, тем не менее, потребность в реваскуляризация уменьшалась. И возникает вопрос, почему общая смертность не снижалась. То есть снижался риск развития осложнений…

Драпкина О.М.: - Этот вопрос во многих исследованиях. Сердечно-сосудистая смертность снижается, общая смертность не снижается. Я задавала этот вопрос и европейским коллегам, они очень смутно отвечают, что это лежит в области статистики.

Гиляревский С.Р.: - Здесь по-разному. В данном случае, общая смертность не снижалась именно потому, что в структуре смертности от осложнений заболевания сердца, смертность, связанная с ишемической болезнью сердца начинает занимать меньшее место, поэтому соответственно гиполипидемический препарат не влиял на те причины смерти. Но в том числе, особенно когда говорят о больных пожилого возраста, здесь общая смертность может не снижаться, потому что, увеличивая продолжительность жизни больных, ну невольно увеличивается смертность от каких-то других причин. Потому что как это ни печально, но скажем, пожилой человек все равно от чего-то должен умирать, и соответственно снижая смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, общая смертность может и не снижаться. Поэтому это очень сложный вопрос.

Но для нас, как кардиологов, важно доказать, что риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний снижается. Конечно, очень важно, что в ходе выполнения исследования SHARP впервые у больных с хроническими заболеваниями почек, удалось доказать, что применение гиполипидемического препарата, в данном случае это сочетание эзетимиба и симвастатина, приводило к статистически значимому снижению риска развития осложнений. Ну и ключевой вопрос, почему это исследование стало сенсацией. Еще и потому, что те опасения, которые в течение последних лет все-таки были по поводу безопасности сочетанного применения эзетимиба и симвастатина, они развеялись.

Эти сомнения были в основном, навеяны результатами исследований SIRS, где у больных пожилого возраста с тяжелым аортальным стенозом вдруг в группе сочетанного применения симвастатина и эзетимиба увеличивался риск развития онкологических заболеваний. Вот исследование SHARP опровергло и на сегодняшний день понятно, что это было просто случайно, и никакой связи нет. Это еще раз подчеркивает безопасность снижения уровня холестерина в крови. И в частности, безопасность применения эзетимиба и симвастатина. Это очень важно. Это тоже одна из таких сенсаций. Для того чтобы не быть голословным, я приведу данные исследования, где еще раз показано, что риск развития любого рака 9,4 процента в группе эзетимиба и симвастатина и в группе плацебо 9,5. И по локализации никакого различия нет. Это очень важно. Безопасность в отношении других осложнений, в том числе, и миопатии, мы видим - различий, статистически значимых, не было.

Драпкина О.М.: - КФК больше 40, даже больше на плацебо. Так что…

Гиляревский С.Р.: - Здесь процент примерно одинаковый и другие в плане развития желчнокаменной болезни, осложнений калькулезного холецистита и повышения трансаминаз тоже разницы…

Драпкина О.М.: - Есть, конечно, предпосылки для того, чтобы говорить об изменении свойств желчи у больных, применяющих статины.

Гиляревский С.Р.: - Поэтому так это здесь и оценивали. Не было. И вот такие выводы, что сочетанный прием симвастатина и эзетимиба не сопровождается увеличением риска рака, миопатий, заболеваний печени и желчевыводящих путей и смертности, не связанной с ССЗ. Это очень важно. Ну и самое главное, что прием симвастатина по сравнению с плацебо приводит к снижению на 17 процентов риска развития тяжелых осложнений, связанных с атеросклерозом. Это важно. Сходное снижение риска у больных, которые получали гемодиализ, которые не получали. Это важно в свете тех отрицательных данных, которые были получены до этого. Ну и касается осложнений и интенсивных режимов применения статинов. Вот это была опубликована статья в журнале JAMA, это анализ о влиянии умеренных режимов применения статинов и интенсивных режимов по влиянию на риск развития сахарного диабета.

Оказалось, что, в общем, интенсивный режим применения статинов все-таки сопровождается увеличением риска развития сахарного диабета, по-моему, на 12 процентов относительный риск увеличивается. Это немного, абсолютный риск увеличивается на 0,4 процента. Но все-таки интересно, что когда сопоставили число больных, которых нужно лечить, чтобы у одного развился сахарный диабет при использовании интенсивных режимов, и умеренных режимов. Умеренных режимов нужно лечить 500 человек, а все-таки интенсивных режимов нужно лечить 100 с чем-то человек. Поэтому все-таки возвращаясь к исследованию SHARP, возможность достижения результатов таких же, как при использовании интенсивных режимов применения статинов, используя маленькую дозу статина для многих больных, особенно больных с метаболическим синдромом, которые находятся на грани развития сахарного диабета, возможно, может иметь и клиническое значение, не только теоретическое, но и клиническое.

Драпкина О.М.: - Собственно говоря, мы к этому приходим на практике сами. Сергей Руджерович, спасибо огромное. Вы знаете, это наша сегодняшняя передача, мне кажется, это повод для размышлений. Таких очень серьезных клинических размышлений. И вот сегодня на таких именно клинических рельсах вы дали даже некое руководство к действию тем, например, врачам, которые обдумывают, а мы это обдумываем каждый день, как повести таких пациентов.

Гиляревский С.Р.: - Таких больных много и очень много вопросов в любой аудитории, всегда: «а вот как на счет гемодиализа больных, которые...». И тут обычно.

Драпкина О.М.: - Я надеюсь, мы с вами еще эту тему разовьем. Спасибо, оставайтесь с нами. Ждите новой информации.

Гиляревский С.Р.: - До свидания.

Драпкина О.М.: - До свидания.