ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Проблемы гиполипидемической терапии

Гиляревский С.Р.
18 Апреля 2013

Стенограмма авторской передачи профессора Гиляревского С.Р. от 01 февраля 2012 г.

Гиляревский С.Р.: - Добрый вечер, уважаемые коллеги. После новогодних каникул мы первый раз возвращаемся к нашим передачам, в которых освещаем последние события доказательной кардиологии. Итак, продолжают всех интересовать проблемы, связанные с гиполипидемической терапией – одним из самых острых направлений современной кардиологии. Хорошо известно, что имеется сильная связь между снижением концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности в крови и риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Если мы посмотрим на слайд, хорошо, наверное, всем известный… «Зависимость между концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности и риском снижения осложнения сердечно-сосудистых заболеваний, как с целью вторичной профилактики, так и с целью первичной профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний».

Но в последнее время все чаще звучит проблема остаточного риска. Даже после достижения хороших результатов клинических испытаний, все равно остается, даже в той группе, где достигнут эффект, остается достаточно высокий риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Давайте обратимся к результатам исследования TNT, это было исследование, сравнительное исследование низкой и высокой дозы применения аторвастатина у больных с ишемической болезнью сердца стабильного течения и за счет использования аторвастатина 80 мг удалось снизить риск развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний на 22% , относительный риск. Но если мы посмотрим, какой же абсолютный риск остался в группе вмешательства, то мы видим, что на самом деле, он, хотя и отличается от группы статина 10 мг, но, тем не менее, все равно остается высоким и достигает 8,8%. В ходе выполнения этого исследования, естественно, анализировали не только уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, но и высокой плотности. И выполнили ретроспективный анализ, в ходе которого посмотрели, а насколько будет меняться риск за счет использования высокой дозы статинов, в зависимости от того, какой уровень холестерина липопротеинов высокой плотности был у участников исследования TNT.

На этом слайде вы очень хорошо видите, что риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний был существенно меньше в группе использования высокой дозы статина у тех пациентов, у кого одновременно был более высокий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности. Таким образом, эти данные позволяют предположить, что для снижения остаточного риска у нас есть очень мощный инструмент воздействия на уровень холестерина липопротеинов высокой плотности. Результаты ранее выполненных исследований, хочу подчеркнуть, что эти исследования выполнялись у больных не с таким низким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности, к каким мы стремимся у больных с ишемической болезнью сердца в настоящее время. И результаты этих исследований свидетельствовали о положительном эффекте применения никотиновой кислоты для улучшения прогноза больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Вот одно из первых таких исследований, исследование Coronary Drug Project (1975 год): применение никотиновой кислоты высокой дозы, но препарата с немедленным высвобождением действующего вещества 3000 мг, по сравнению с плацебо, приводило к снижению риска развития инфаркта миокарда на 14 %, риска развития несмертельного инфаркта миокарда на 26% и снижение риска инсульта и приходящего нарушения мозгового кровообращения на 21 %.

Исследование VA-HIT (1999год) в течение 5-ти лет наблюдали больных. Сравнивали гемфиброзил и плацебо, и на фоне повышения холестерина липопротеинов высокой плотности отмечалось снижение смертности, риска смерти от ишемической болезни сердца и частоты развития инфаркта миокарда на 22 %. Но опять же это не было исследование, в котором были больные с уже достигнутым очень низким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности, как это имеет место в настоящее время. И исследование HATS – никотиновая кислота уже с длительным высвобождением действующего вещества (ниацин) в сочетании с симвастатином и отметили регресс стенозирования коронарной артерии и снижение частоты развития неблагоприятных клинических исходов.

Таким образом, можно предположить, что и в настоящее время у больных, имеющих исходно низкий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности за счет применения статинов, добавление к терапии высокой дозы никотиновой кислоты с медленным высвобождением действующего вещества тоже приведет к положительному эффекту. Тем более что мы, кстати, в своих передачах не так давно обсуждали результаты исследования HALTS-ARBITER-6, в ходе которого применение никотиновой кислоты в сочетании со статином было более эффективно, чем сочетание статина с эзетимибом для уменьшения толщины интима-медиа сонных артерий и таким образом для замедления прогрессирования атеросклероза. И так что все предпосылки говорят о том, что добавление никотиновой кислоты к стандартной терапии статинами у больных с низким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности тоже должно быть эффективно.

Но мы живем, к сожалению или к счастью, в век доказательной медицины, поэтому любая гипотеза, которая имеет даже очень веские предпосылки, должна быть проверена в ходе выполнения хорошо организованного крупного рандомизированного клинического испытания. И вот такое испытание недавно было завершено – исследование AIM-HIGH. В этом исследовании хотели проверить гипотезу, что применение никотиновой кислоты с медленным высвобождением действующего вещества, в дополнение к интенсивному режиму применения статинов, по сравнению с изолированным использованием статина в такой же дозе и при таком же низком уровне холестерина, с достижением такого же низкого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, связанными с атеросклерозом, и наличием атерогенной дислипидемии, т.е. низкой концентрацией холестерина липопротеинов высокой плотности или повышенным уровнем триглицеридов или наличием мелких плотных частиц холестерина липопротеинов низкой плотности.

Хочу еще раз подчеркнуть, что у больных, которые уже достигли очень низкого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности за счет интенсивного режима применения статинов. Вот хотели посмотреть, приведет ли это к дополнительному снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Вы видели, что предпосылки к положительным результатам этого исследования были все налицо.

Критерии включения: больные старше 45-ти лет с ишемической болезнью сердца, сосудисто-мозговым заболеванием или заболеванием периферических артерий. Для включения в исследование необходимо было, чтоб концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности у мужчин была менее 1,03, а у женщин менее 1,30 ммоль/литр. Триглицериды в диапазоне от 1,69 до 4,52 ммоль/литр. То есть повышенная концентрация триглицеридов, но такая концентрация, которая не требует автоматически применения фибратов. И с холестерином липопротеинов низкой плотности менее 4,65 ммоль/литр, если больные не принимали до этого статины.

Вот такая была схема исследования, вводный период, в течение которого все больные получали никотиновую кислоту для того, чтобы проверить ее переносимость, и далее распределялись в две группы: группу применения никотиновой кислоты с медленным высвобождением действующего вещества плюс высокая доза симвастатина или плацебо к никотиновой кислоте в сочетании с такой же дозой симвастатина. И дальше наблюдали, каковы будут неблагоприятные клинические исходы. В ходе выполнения исследования дозу симвастатина подбирали таким образом, чтобы концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности была в диапазоне 1,03 – 2,07 ммоль/литр. То есть, чтобы достигался низкий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности. И еще раз хочу подчеркнуть, по сравнению со всеми другими ранее выполненными исследованиями никотиновой кислоты, в этом исследовании главным условием была низкая концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности.

Критерии оценки. Ну, такие стандартные критерии. Основной комбинированный показатель: смертность от ишемической болезни сердца, несмертельного инфаркта миокарда, частота развития ишемического (негеморрагического) инсульта, госпитализация по поводу острого коронарного синдрома и реваскуляризация, обусловленная определенными симптомами.

Уровень холестерина. Холестерин липопротеинов высокой плотности высоко статистически значимо в ходе выполнения исследования увеличивался. Увеличивался уровень триглицеридов, уровень триглицеридов высоко статистически значимо за счет добавлений никотиновой кислоты снижался.

Динамика концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности. В группе применения никотиновой кислоты, в группе плацебо отмечался низкий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности. Ну, и вот основной показатель, то есть к каким же результатам привело вот это вот дополнительное повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и снижение концентрации триглицеридов. Мы видим, что, к сожалению, кривые Каплана-Мейера абсолютно не расходились и никакого эффекта вот такая дополнительная терапия не оказывала. Отношение риска 1,02, т.е. даже чуть-чуть применение никотиновой кислоты было хуже. В ходе выполнения этого исследования нужно сказать, что оно было прекращено раньше времени, в том числе и потому что в ходе выполнения этого исследования отмечалось увеличение в 2 раза риска развития инсульта. Хотя разница по частоте развития инсульта между группой никотиновой кислоты и группы плацебо не достигала статистической значимости, тем не менее, в 2 раза увеличивался риск развития инсульта, и это тоже послужило одним из оснований для того, чтобы прекратить раньше времени это исследование.

Если мы посмотрим дополнительные показатели, такие, как сочетание смертности от ишемической болезни сердца, частоты развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта и развития острого коронарного синдрома с высоким риском развития осложнений, здесь тоже никакого преимущества добавления никотиновой кислоты не было. Смертность от ишемической болезни сердца, частота развития инфаркта, ишемического инсульта – тоже. И смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. То есть, ни по каким показателям дополнительные применения никотиновой кислоты к терапии статинами, за счет которых достигался низкий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, и на фоне повышения, дополнительного повышения холестерина липопротеинов высокой плотности и снижения уровня триглицеридов в дополнение к низкому уровню холестерина липопротеинов низкой плотности не приводило к улучшению прогноза больных с сердечно-сосудистым заболеванием, связанным с атеросклерозом. И эти данные, в общем, существенно повлияют на тактику применения никотиновой кислоты.

За счет чего были получены такие вот результаты? Можно сказать, что эти результаты были довольно стойкими в подгруппе больных старше и моложе 65-ти лет у мужчин и женщин, у больных с сахарным диабетом, без сахарного диабета, с метаболическим синдромом и без метаболического синдрома и это очень важно, поскольку хорошо известно, что сахарный диабет и метаболический синдром – это заболевания, которые сопровождаются как раз той дислипидемией, которая была у больных, включенных в это исследование. То есть низкой концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и высокой концентрации триглицеридов. Здесь тоже никакого дополнительного эффекта не было.

При наличии инфаркта миокарда в анамнезе и в отсутствие инфаркта в анамнезе больных, которые принимали статины к моменту включения и больных, которые не принимали статины. Ну, мы никогда точно не можем сказать механизм, за счет которого получилось или не получилось исследование, но, тем не менее, можно предполагать, что здесь проявляется вот тот очень частый эффект – эффект насыщения. То есть если мы достигаем какого-то показателя желаемого, и он имеет очень низкий или, наоборот, высокий уровень и больной принимает интенсивный режим терапии каким-то препаратом, то использование дополнительных препаратов, дополнительных вмешательств уже не приводит к существенному изменению прогноза. Так называемый эффект насыщения. Может быть, с этим связаны результаты этого исследования. Нужно сказать, что результаты исследования, полученные у таких больных ни в коей мере нельзя переносить на какие-то другие группы. Ну, это были больные со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания и больные, у которых был достигнут очень низкий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности. Если бы это были больные с другими характеристиками и с более высоким холестерином липопротеинов низкой плотности, то, может быть, никотиновая кислота приводила к изменению прогноза.

Но как бы то ни было, все равно идея снижения дополнительного риска, остаточного риска за счет воздействия на концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности все равно продолжает витать в воздухе, и в настоящее время продолжаются результаты рандомизированных клинических испытаний с оценкой клинических исходов, в ходе которых проверяется гипотеза о том, что при применении препаратов, повышающих концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности будет приводить к улучшению прогноза. Это такое исследование, как HPS2-THRIVE. В ходе выполнения этого исследования никотиновая кислота с медленным высвобождением действующего вещества, в сочетании с ларопипрантом – это препарат, который улучшает переносимость никотиновой кислоты, то есть уменьшает такие симптомы, как покраснение лица, ощущение приливов у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.

И продолжается изучение ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина. В частности, в настоящее время продолжаются исследования далцетрапиба – исследование dal-OUTCOMES и исследование анацетрапиба, исследование REVEAL. Можно сказать, что последние исследования этих препаратов показали все-таки их достаточно хорошую переносимость, так что теперь надо доказать, что они положительно влияют на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и тогда, может быть, откроется новая эра гиполипидемической терапии. Пока же на сегодняшний день мы можем сказать, что статины, интенсивные режимы применения статинов остаются краеугольным камнем, основой для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, связанными с атеросклерозом и такая терапия в ближайшие годы будет основой. Можно ли в дополнение к статинам улучшить прогноз больных? Посмотрим. Наверное, результаты вот этих исследований и новых исследований дадут нам ответ на этот вопрос. Но вот сегодняшнее состояние вопроса именно такое: статины остаются краеугольным камнем в гиполипидемической терапии для улучшения прогноза. Таким образом, мы всегда должны помнить, что «прогресс – это лучшее, а не только новое» и применение статинов, интенсивных режимов использования статинов на сегодняшний день это, пожалуй, наибольший прогресс в гиполипидемической терапии.

И еще один сюжет, о котором я не могу не сказать, поскольку он все-таки взбудоражил весь кардиологический мир, по крайней мере, ту его часть, которая занимается лечением острого коронарного синдрома, лечением больных с острым инфарктом миокарда. Хорошо известно, что низкий уровень калия в крови может приводить к развитию тяжелых нарушений ритма, способствовать развитию фибрилляции желудочков и особенно, если он снижается менее 3 ммоль/литр. И поэтому в клинических рекомендациях сказано, что если у больного, госпитализированного с инфарктом миокарда, имеется снижение калия менее 4 ммоль/литр, то мы должны его повысить и повысить до 5-ти ммоль/литр. То есть уровень калия в крови у больных с острым коронарным синдромом, с острым инфарктом должен находиться в диапазоне от 4 до 5-ти ммоль/литр. Таковы последние современные представления о желаемом уровне калия в крови у больных с острым инфарктом миокарда.

И вот совсем недавно в журнале «Journal of the American Medical Association» были опубликованы результаты очень крупного когортного ретроспективного исследования, которое включало почти 40 тысяч больных с подтвержденным с помощью биомаркеров острым инфарктом миокарда, которые госпитализировались в период с 2000 по 2008-й год. Анализ выживаемости проводили в зависимости от уровня калия в крови. Вот такие были анализируемые уровни калия: менее 3-х, от 3 – 3,5; 3,5 – 4; 4 – 4,5; 4,5 – 5; 5 – 5,5; и более 5,5 мэкв/литр. И, в общем, как и предполагалось на фоне введения калия и, вероятно, применения блокаторов рецепторов альдостерона, отмечалось увеличение тенденции к увеличению уровня калия в крови, в целом у участников этого ретроспективного исследования. Но совершенно неожиданно было установлено, что имеется J-образная зависимость между уровнем калия в крови и смертностью больных от острого инфаркта миокарда. И как только уровень калия - на слайде хорошо видно - как только уровень калия в крови увеличивался более 4,5 ммоль/литр, отмечалась четкая тенденция к увеличению смертности. А увеличение смертности при низком уровне калия все-таки достигалось при его значениях менее 3,5, ближе даже к границе 3 ммоль/литр. Там четко было увеличение смертности. А при повышении более 4,5 - мы видим, тоже увеличивалась смертность. Причем, естественно, что в ходе выполнения этого исследования анализ проводился с учетом определенных факторов. В частности, учитывали уровень креатинина в крови и ряд других факторов, которые могли обусловить повышение уровня калия в крови. Так что эти случаи как-то пытались учитывать, чтобы они явно не влияли на результаты этого анализа, а зависимость была именно между уровнем калия в крови и смертностью от осложнений и общей смертностью.

Повышение уровня калия в крови более 4,5 ммоль/литр сопровождалось увеличением смертности в 2 раза. При увеличении калия в крови с уровня 3,5–4 до 4-х–4,5 приводил к очень небольшому, несущественному увеличению смертности. А вот повышение в диапазоне с 4,5 до 5-ти ммоль/литр сопровождалось увеличением смертности до 10-ти %, с 5 до 10 %, то есть в 2 раза. Так ли это? Действительно должны ли мы пересмотреть наши подходы к границам оптимального уровня калия в крови? Авторы этого исследования говорят о том, и с ними трудно не согласиться, что, конечно, результаты даже такого крупного ретроспективного обсервационного исследования не могут быть основанием, твердым основанием для изменения практики.

Но все-таки сами авторы предлагают задуматься о том, что, может быть, те границы, которые мы предлагаем на сегодняшний день, и которые, кстати, тоже не основаны на результатах рандомизированных клинических испытаний, т.е. границы желаемого уровня калия от 4 до 5 ммоль/литр, что может лучше пересмотреть эти границы и сдвинуть их немного влево, чтобы они соответствовали уровню калия в крови от 3,5 до 4, 5 ммоль/литр. Ну, пожалуй, вот результаты этого исследования – повод для размышления и, конечно, как всегда после крупных обсервационных исследований ожидание рандомизированных клинических испытаний. Будут ли они выполнены, пока не известно. Ну, и все-таки надо все время задумываться над тем, насколько обоснованы, насколько доказательны те данные, которые мы используем в нашей реальной клинической практике. И знать все-таки, где истинные знания, т.е. то, что доказано в ходе выполнения хорошо организованных рандомизированных клинических испытаний, а что является нашим мнением, которое основано на опыте, на результатах обсервационных исследований, потому что все-таки все более очевидно становится, что «ложное знание опаснее невежества». Спасибо Вам за внимание. Я надеюсь, что мы с достаточной регулярностью продолжим с Оксаной Михайловной наши передачи. Спасибо Вам за внимание. До свидания.