ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Метаболические эффекты антигипертензивных препаратов

Гиляревский С.Р.
24 Апреля 2013

Стенограмма авторской передачи профессора Гиляревского Сергея Руджеровича, состоявшейся 29 февраля 2012 года.

Драпкина О.М.: - Здравствуйте, дорогие коллеги! В эфире программа «Доказательная кардиология», и ее автор, и ведущий профессор Гиляревский, ну, и такой со-ведущий профессор Драпкина Оксана Михайловна.

Гиляревский С.Р.: - Добрый вечер, уважаемые коллеги.

Драпкина О.М.: - Здравствуйте! Мы уже много, получается, лет выходим в эфир в это время. Кратность передач немного изменена. Ну, а сегодня, Сергей Руджерович, мы, наверное, поговорим о метаболизме, вообще о метаболизме.

Гиляревский С.Р.: - Даже, может быть, и не вообще, а мы коснемся такой на первый взгляд очень банальной темы как метаболические эффекты антигипертензивных препаратов. Тема эта, уже казалось, на каждой конференции обсуждается, и каждый, кто представляет определенный класс антигипертензивных препаратов, всегда говорят, что вот класс, он самый метаболически нейтральный, и в общем, когда обсуждают проблему, то обычно все-таки оценивают или обсуждают влияние антигипертензивных препаратов на уровень глюкозы в крови, на риск развития сахарного диабета и на уровень калия в крови, на электролитные нарушения, если особенно диуретики.

Драпкина О.М.: - Это можно назвать плейотропными эффектами?

Гиляревский С.Р.: - Ну, трудно сказать…

Драпкина О.М.: - Ну, множественные…

Гиляревский С.Р.: - Ну скорее это побочные эффекты, а не плейотропные.

Драпкина О.М.: - Но если они улучшают чувствительность к инсулину.

Гиляревский С.Р.: - А, если улучшают чувствительность к инсулину, наверное, да. Мне кажется, что когда мы говорим об антигипертензиных препаратах, все-таки очень важно говорить в первую очередь об их безопасности. Действительно, трудно не согласиться, что есть некоторые плейотропные эффекты у некоторых препаратов, которые все-таки иногда заставляют удивиться и обсудить то, что мы сделали.

Хотелось бы обратиться к результатам мета-анализа, потому что когда обсуждают побочные эффекты, то очень часто прибегают именно к мета-анализу, потому что если клинические эффекты довольно хорошо выявляются в ходе выполнения крупных рандомизированных исследований, то статистическая мощность даже крупных исследований не всегда достаточна для того, чтобы выявить определенные побочные эффекты. И поэтому в этой ситуации как раз часто обращаются к мета-анализам или каким-то крупным обсервационным, популяционным исследованиям.

Хорошо известный мета-анализ, который был посвящен эффектам антигипертензивных препаратов, их влиянию на риск развития сахарного диабета. И по сравнению с диуретиками, которые, как известно, в наибольшей степени увеличивают риск развития сахарного диабета, другие препараты в меньшей степени влияли на риск развития сахарного диабета, в том числе и плацебо, и, конечно, наиболее положительный эффект, наибольший, отмечался у блокаторов рецепторов, у сартанов и ингибиторов АПФ. Причем можно даже вспомнить, что один из сартанов, валсартан, в исследовании NAVIGATOR, даже было доказано, что его применение у лиц с преддиабетом приводит к снижению риска развития сахарного диабета на 14%.

Поэтому вопросы влияния антигипертензивных препаратов на метаболические показатели волнуют, в общем-то, всех. И в связи с этим тот информационный повод для нашей сегодняшней передачи - это опубликование очень крупного исследования «случай-контроль», который был основан на анализе реальной базы данных, популяционной базы данных Соединенного Королевства, в который заносили данные о частоте развития подагры и вообще о разных диагнозах, в том числе и у больных с артериальной гипертонией, которые получали разные антигипертензивные препараты.

И в ходе выполнения этого исследования попытались ответить на вопрос, как же разные препараты влияют на риск развития подагры. То есть вот такая основная цель была этого анализа. Здесь, наверное, надо вспомнить, вообще какую роль играет мочевая кислота, как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и, казалось бы, с институтских лет мы хорошо знаем, что подагра – это гиперурикемия, это фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в 1999 году были опубликованы результаты фремингемского исследования, в котором подвергалась сомнению независимость подагры, гиперурикемии, как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Может быть, это было связано с тем, что в это исследование включались лица, имеющие достаточно высокий риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, и поэтому гиперурикемия, подагра уже не добавляла что-то как фактор риска, но, тем не менее, позднее были опубликованы несколько исследований, в которых, в большинстве из которых были получены данные о том, что гиперурикемия - это независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, но пока все-таки точного ответа нет.

Но, как бы там ни было, если гиперурикемия – это даже и не зависимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, то по крайней мере, развитие подагры, уж это точно очень неприятное заболевание, которое ухудшает качество жизни больного, требует применения дополнительных лекарственных средств, ну и сопровождается часто болевыми ощущениями, гиперурикемия ухудшает функцию почек. Так что здесь действительно, если есть возможность предотвратить развитие подагры, то независимо от того, является она самостоятельным фактором риска или не является, это очень важно.

Драпкина О.М.: - Вы сейчас говорили, Сергей Руджерович, я вспоминала там 1999 год, это понятно, наше студенчество, еще раньше. Но в этом году мы отмечаем 180 лет со дня рождения Сергея Петровича Боткина, и он в своих клинических лекциях, это был 1867 год, говорил, что гипертоническая болезнь ассоциируется с образом, где много мочевой кислоты. Видимо тогда это уже определяли. Я так сейчас вспоминаю, могли ли тогда это определять, в лекциях?

Гиляревский С.Р.: - Но по крайней мере кристалл могли.

Драпкина О.М.: - Тем более, с его такими отличными пропедевтическими качествами, он смотрел ураты, тофусы. Георгий Федорович Ланг, то же самое говорил, и Мясников, то есть про подагру-то в общем…

Гиляревский С.Р.: - Так и в нашей реальной практике у больных подагрой, у них очень часто была ишемическая болезнь сердца, но вот возникает вопрос: у кого повышение уровня мочевой кислоты сопровождается большим влиянием на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний - у мужчин или у женщин.

Драпкина О.М.: - Вот мне кажется, у мужчин.

Гиляревский С.Р.: - А вот как часто бывает, кажется по одному, а на самом деле, оказывается, что у женщин. Наверное, это связано с тем, что у мужчин риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний выше, поэтому, наверное, гиперурикемия, она уже растворяется в этом. И кстати, в исследовании LIFE, где напомним, лозартан сравнивается с атенололом, там как раз у женщин-то влияние уровня мочевой кислоты оказывалось больше как фактор риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Так что в любом случае такая проблема существует, и она была отчасти решена в ходе выполнения этого исследования. Очень крупные исследования: были включены данные почти о 25 тыс. больных с впервые установленным диагнозом подагры и о 50 тыс. подобранных по демографическим характеристикам лицах контрольной группы, которая… эти данные были получены в сетевой базе данных здравоохранения Соединенного Королевства. И, причем, в ходе выполнения этого анализа, даже для того, чтобы уточнить, не было ли каких-нибудь ошибок, потому что врачи могут устанавливать диагноз подагры, ну, просто так вот. Есть видят что-то с пальцем, там артроз, узелки Гебердена, а им кажется, что все…

Ну, я, конечно, все утрирую, но ошибки могут быть, если они не основаны на тщательном анализе, на определении мочевой кислоты там. Поэтому здесь для уточнения выполняли еще дополнительный анализ, в который включали данные только больных, которые получали лечение по поводу подагры. И, тем не менее, результаты оказались примерно такими же, на самом деле результаты отчасти сенсационные. Оказалось, что антагонисты кальция снижают риск развития подагры на 13%. Ну, и лидер здесь оказался лозартан, блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретики, это закономерные результаты, диуретики более чем в 2 раза увеличивали риск развития подагры, бета-блокаторы на 150%, то есть в полтора раза, ингибиторы АПФ на 1,2% и блокаторы рецепторов ангиотензина II – увеличивали, да.

Драпкина О.М.: - То есть это прямо уникальное действие лозартана?

Гиляревский С.Р.: - Да, уникальное действие, и действительно имеются данные о том, что выраженность урикозурического действия лозартана может быть сходна с таковой у классического урикозурического препарата пробенецида, который хорошо известен, то есть этот эффект, он существует. И даже пытались установить причины этого, причины такого эффекта, и стало очевидным, что этот эффект не связан с блокадой рецепторов ангиотензина II, поскольку, как мы видели, в ходе выполнения этого анализа, другие блокаторы рецептора ангиотензина II не приводили к снижению, даже на их фоне отмечалось увеличение риска развития подагры и в том числе и такие известные препараты, как валсартан, который снижал риск развития диабета, телмисартан, кандесартан. Только лозартан.

Точно так же и прием ингибиторов АПФ тоже не сопровождался снижением уровня мочевой кислоты. Так вот в ходе выполнения нескольких экспериментальных исследований было показано, что применение лозартана приводит к блокаде транспортера мочевой кислоты в почках – URAT-1, и таким образом подавляется действие этого транспортера в апикальной части канальцевых клеток за счет прямого ингибирования, что характерно и для других урикозурических средств, например пробенецида и бензбромарона.

Драпкина О.М.: - Была, конечно, шпорцевая лягушка.

Гиляревский С.Р.: - Ну, вот я посмотрел в интернете, когда это увидел, действительно такая лягушка есть, о ее биологических особенностях. Почему-то она удобная модель для изучения URAT-1. Таким образом, это уникальное действие. Здесь, конечно, возникает вопрос, если… вы, кстати, не оговорили, а что понимают под гиперурикемией? Какую концентрацию мочевой кислоты?

Драпкина О.М.: - Смотря в каких единицах она измеряется.

Гиляревский С.Р.: - Считается, что примерно 600, около 647 мг на децилитр, это та концентрация мочевой кислоты, которая при температуре 37 градусов выпадает в осадок, т.е. кристаллообразование именно при таком уровне мочевой кислоты. По-моему, 6,7 мг на децилитр. Это и принято за точку отсчета.

Кстати, в одном из исследований было показано, что увеличение концентрации мочевой кислоты выше такого уровня по сравнению с уровнем менее 4,3, сопровождается статистически значимым увеличением риска развития сердечной недостаточности примерно на 50% и риска развития инсульта, но не ишемической болезни сердца почему-то. Так что вот на это надо обращать внимание.

Возникает вопрос: хорошо, а зачем надо давать гипертензивный препарат, который дополнительно и проявляет свой плейотропный эффект, снижает уровень мочевой кислоты. Не лучше ли дать больному нормальный препарат для лечения подагры: аллопуринол, о котором мы говорили, или пробенецид и снизить уровень мочевой кислоты. Но все-таки считается, что на сегодняшний день вот такая концентрация - бессимптомная гиперурикемия, даже при концентрации 6,7, - не является показанием для назначения аллопуринола, то есть, по-моему, это должен быть уровень около 900 мг на децилитр или должна быть клинически явная подагра.

Так что, скажем, для первичной профилактики при развитии подагры вот эти препараты не очень рекомендуются при умеренно повышенном уровне мочевой кислоты. В общем, как правило, в реальной практике вы видите ну 500, ну 400 с чем-то. Поэтому, конечно, здесь роль лозартана, она очень высока. Конечно, когда мы говорим о применении лозартана, то, наверное, надо вспомнить еще ряд исследований и вообще доказательную историю этого препарата. Она ведь началась очень интересно с исследования ELITE, и тогда в этом исследовании, - оно было не очень большим, - было, по-моему, менее 1 тыс. больных, и хотели посмотреть, насколько лозартан будет лучше переноситься, чем каптоприл.

Он лучше переносился у больных с сердечной недостаточностью, но неожиданно установили, что он совершенно статистически значимо снижает по сравнению с каптоприлом риск смертельных исходов, в том числе внезапной смерти, и тогда казалось, что наступил конец эпохи ингибиторов АПФ, сартаны будут решать все проблемы, связанные с влиянием на ренин-ангиотензиновую систему.

Но потом было исследование ELITE-2, более крупное исследование, исследование обладало статистической мощностью для выявления риска развития неблагоприятных исходов, в том числе и для оценки смертности, и там не получилось, и каптоприл даже имел какие-то преимущества перед лозартаном. Дальнейшая история, тоже по крайней мере, при сердечной недостаточности, было выполнено исследование HEAAL, где сравнивали дозу 150 мг и 50 мг, то есть та доза, которая была не лучше, чем каптоприл, - и доказали, что при использовании такой высокой дозы лозартана есть статистически значимые улучшения прогнозов. Поэтому, наверное, и при лечении артериальной гипертонии все-таки доза 100 мг должна применяться чаще, а при сердечной недостаточности, даже формально, все-таки надо использовать более высокие дозы, естественно с учетом уровня калия в крови. Так что для лечения артериальной гипертонии это, конечно, имеет большое значение. Так что не всегда препарат первый из какого-то класса, он теряет свою актуальность, это интересно, потому что это тоже развитие доказательной медицины.

Драпкина О.М.: - Сергей Руджерович, значит ли это, согласно тем данным, которые вы тоже показываете, уровень мочевой кислоты, ну, предположим, не превышает восьми, пусть будет так – он будет больше семи, но девяти. Гипертоник, тучный, скажем, гипертония высокого риска, с учетом влияния на уровень мочевой кислоты, наверное, такому больному будет предпочтительнее комбинация лозартана с блокатором кальциевых каналов.

Гиляревский С.Р.: - Да, конечно, мы не очень обговорили влияние антагонистов кальция, но они тоже обладают такой возможностью, так что вот эта идея назначения амлодипина с ингибитором АПФ или сартаном, она хороша. И с этой точки зрения сочетание амлодипина и лозартана, оно имеет у лиц со склонностью к гиперурикемии, наверное, аддитивное. В ходе выполнения этого исследования не оценивали, как влияет сочетанное применение антагонистов кальция и лозартана, но …

Драпкина О.М.: - Но комбинации у нас такой нет, фиксированной.

Гиляревский С.Р.: - Для лозартана, насколько я знаю, нет. Так что вот это тоже повод задуматься.

Драпкина О.М.: - Надо, наверное, обратиться, уважаемые коллеги, если есть вопросы, пишите нам в чат, мы ответим. Пользуйтесь моментом, а если вопросов нет или они поступят позже, мы также в следующих передачах ответим, да, Сергей Руджерович?

Гиляревский С.Р.: - Да.

Драпкина О.М.: - Ну, может быть, анонсировать, что будет ждать наших зрителей, наших коллег в следующей передаче?

Гиляревский С.Р.: - Да, можно анонсировать. Мы хотели обсудить проблему, которая тоже казалось бы, уже исчерпана, это роль стентирования коронарных артерий в лечении ишемической болезни сердца, но тоже есть некоторые информационные поводы для того, чтобы вернуться к обсуждению этой проблемы.

Драпкина О.М.: - Ждем вас в среду. До встречи.

Гиляревский С.Р.: - До встречи. До свидания.