ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Открытие механизмов везикулярного транспорта

Обзор подготовила Елиашевич С.О.
21 Октября 2013

7 октября 2013г. американские ученые Рэнди Шекман (Randy W. Schekman) и Джеймс Ротман (James E. Rothman) и исследователь из Германии Томас Зюдхоф (Thomas C. Südhof) были награждены Нобелевской премией по медицине и физиологии 2013 года.

Выдающейся заслугой призеров стало открытие и изучение фундаментального процесса в клеточной физиологии – везикулярного транспорта молекул и механизма слияния везикул, которые находят свое отражение в понимании нами упорядоченного транспорта молекул как внутри клетки, так и наружу.

Везикулярный транспорт подчиняется общим принципам организации во всех клетках, начиная от культуры клеток дрожжей и заканчивая клетками организма человека, и играет важную роль в целом спектре физиологических процессов, когда имеет место контроль за слиянием везикул с клеточной мембраной (синтез и секреция гормонов и цитокинов). Нарушения в везикулярном транспорте происходят при многих заболеваниях, включая ряд неврологических и иммунологических нарушений, сахарный диабет. Когда нарушается эта удивительная упорядоченность транспорта молекул, клетка переходит в состояние полного хаоса.

Принципиально, все синтезируемые в клетке молекулы транспортируются в пузырьках-везикулах или наружу, приводя к межклеточным взаимодействиям, или хранятся в клетке в форме неактивных предшественников. Таким образом, в клетке существует два вида транспорта: транспорт к наружной мембране клетки и транспорт к мембранам внутриклеточных компартментов (аппарат Гольджи, эндоплазматический ретикулум).

Какие же фундаментальные открытия в этих процессах сделали ученые? Работая независимо друг от друга, они раскрыли ключевые моменты внутриклеточного транспорта.

Рэнди Шекман изучил гены, кодирующие регуляторные белки везикулярного транспорта. Он работал с моделью дрожжевых клеток (рис.1). Именно при сравнении нормальных и мутировавших клеток дрожжей, в которых везикулярный транспорт был полностью нарушен, Рэнди Шекман определил гены, участвующие в регуляции транспорта молекул к поверхности клетки и к внутриклеточным компартментам.

Рис.1 Модель везикулярного транспорта в культуре дрожжевых клеток (слева – клетка в норме, справа – клетка с генетическими мутациями).

Джеймс Ротман открыл белковый комплекс в составе оболочки везикул, позволяющий везикуле сливаться с таргетной мембраной. Протеины в составе везикул, комплементарно связываясь с протеинами на таргетной мембране, позволяют везикулам сливаться с мембраной в нужном месте и доставлять транспортные молекулы по назначению (рис.2).

Рис.2 Механизмы везикулярного транспорта Белковый комплекс в составе оболочки везикул и комплементарный протеин в таргетной мембране обозначены оранжевым цветом. Триггер высвобождения транспортной молекулы из везикул, чувствительный к ионам кальция изображен фиолетовым цветом.

Томас Зюдхоф изучил вопрос, каким образом передаются сигналы между нейроцитами в головном мозге и как ионы кальция участвуют в регуляции этих процессов. Ученый идентифицировал молекулярную «машину», чувствительную к концентрации ионов Ca2+, и являющуюся триггером сливания везикул с мембраной. Так мы получили объяснение того, как по команде сигнальные молекулы высвобождаются из везикул.

Нарушения везикулярного транспорта – базового клеточного процесса, приводит к различным последствиям взависимости от функциональной направленности клетки (нейроны, клетки эндо- и экзокринных желез). Возможно, в будущем, научившись выявлять эти нарушения на клеточном уровне, мы сможем целенаправленно воздействовать на эти механизмы.

Источники:

  • Niklas Pollard, Rothman, Schekman and Suedhof Win 2013 Nobel Prize for Medicine. Oct 07, 2013
  • Vesicle transport gives insight into disease processes. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2013.

Ключевые научные публикации:

  1. Novick P, Schekman R: Secretion and cell-surface growth are blocked in a temperature-sensitive mutant of Saccharomyces cerevisiae. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76:1858-1862.
  2. Balch WE, Dunphy WG, Braell WA, Rothman JE: Reconstitution of the transport of protein between successive compartments of the Golgi measured by the coupled incorporation of N-acetylglucosamine. Cell 1984; 39:405-416.
  3. Kaiser CA, Schekman R: Distinct sets of SEC genes govern transport vesicle formation and fusion early in the secretory pathway. Cell 1990; 61:723-733.
  4. Perin MS, Fried VA, Mignery GA, Jahn R, Südhof TC: Phospholipid binding by a synaptic vesicle protein homologous to the regulatory region of protein kinase C. Nature 1990; 345:260-263.
  5. Sollner T, Whiteheart W, Brunner M, Erdjument-Bromage H, Geromanos S, Tempst P, Rothman JE: SNAP receptor implicated in vesicle targeting and fusion. Nature 1993;362:318-324.
  6. Hata Y, Slaughter CA, Südhof TC: Synaptic vesicle fusion complex contains unc-18 homologue bound to syntaxin. Nature 1993; 366:347-351.