ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Лечение и комплексная реабилитация больных с алкогольной болезнью печени. Огурцов П.П.

Огурцов П.П.
12 Марта 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Следующая лекция – профессор Огурцов Павел Петрович. Лечение и комплексная реабилитация больных с алкогольной болезнью печени.

Павел Петрович Огурцов , профессор, доктор медицинских наук:

– Здравствуйте, уважаемые коллеги. Хотелось бы остановиться на особенностях тактики лечения алкогольной болезни печени на разных этапах ее эволюции. И поговорить о гепатопротекторах, о мифах и реалиях, которые существуют вокруг этого понятия. А также обсудить вопросы междисциплинарного взаимодействия в лечении и реабилитации больных, потому что только комплексный подход, междисциплинарный подход к таким больным может позволить добиться нам реального улучшения, то есть этиотропной, этиологической терапией данного заболевания – полное прекращение употребления алкоголя.

Итак, классические стадии, которые присутствуют в МКБ. Хочу обратить внимание, что в МКБ присутствует такая стадия, как фиброз, она наименьшее имеет клиническое значение, не имеет явной клинической и лабораторной симптоматики и диагностируется при специальных методах исследования, фибросканировании или сывороточных тестах на фиброзирующие процессы. Но стадия эта очень важна, так как она –предшественник цирроза, который в части случаев заканчивается гепатоцеллюлярным раком. И международные рекомендации по лечению алкогольной болезни печени сводятся к тому, что отказ от алкоголя, естественно, рекомендуется на любой стадии лечения – это этиологический подход к данному заболеванию. Второй важный момент, который в международных рекомендациях присутствует – это антицитокиновая терапия против провоспалительных агентов. Самым мощным является глюкокортикоиды. Далее идут по своей способности оказывать антицитокиновый эффект пентоксифиллин и его производные. И нутритивная поддержка, так как они часто бывают истощенными. И когда мы не добиваемся эффекта, и прогностические критерии тяжести состояния неблагоприятного исхода достаточно высоки, достаточно значимы, то встает речь о трансплантации на стадии декомпенсированной алкогольной болезни печени.

Итак, стеатоз, малосимптомная форма. К нам, на прием к интернисту, пациенты часто приходят по результатам случайного обследования, по совсем другому поводу, например, в связи с проведением ультразвукового исследования печени. Когда яркость ткани печени превышает значительно таковую, когда она сравнивается с тканью почки, почка как бы выступает неким стандартом плотности органа. И когда очень ярко светится печень, то косвенный признак гепатоза, и это является поводом вкупе с некоторым увеличением печени, к тому, чтобы различного рода специалиста, в том числе, врачи функциональной диагностики, направили к нам такого пациента на прием к терапевту или гастроэнтерологу. Лабораторных изменений при этом нет никаких, и тогда мы вправе говорить об изолированном стеатозе. Главное в этом деле на данной стадии болезни – это отказ от алкоголя. Часто предлагают на этой стадии использовать различного рода гепатопротекторы. И здесь хотелось бы сказать, что гепатопротекторы, как понятие – это наше национальная терминологическая выдумка, потому что в любых иностранных, зарубежных руководствах по фармакологии и учебниках такое определение, как гепатопротекторы, отсутствует. Можно вести речь о препаратах, обладающих гепатопротекторными свойствами, при холестазе, при определенной патологии, при вирусных воздействиях антифибротическим действиям, противовоспалительным действиям. Но гепатопротекторы – это значит, что вещество защищает печень от любых патогенетических процессов. Но такого не бывает, поэтому гепатопротектор – это несколько натянутое понятие. И если мы поговорим о том, чем можно было бы защитить печень на стадии стеатоза, то при стеатозе нет мишени воздействия, нет конечных точек. Ферменты печеночные в норме, печень в размерах уменьшается при абстиненции, и в этом отношении не проводилось, и нет эффективных доказательств. Не проводилось исследований, чтобы какое-то вещество влияло на стеатоз. Используется доказательство из смежных дисциплин, из эндокринологии, когда определенного рода вещества улучшают метаболизм печени при сахарном диабете, и, таким образом, уменьшается стеатоз.

Но серьезным образом меняется ситуация, если наши больные попадают в поле зрения наркологов. Наша обязанность направить больных, если мы не в состоянии сами сделать, подвигнуть пациента к тому, чтобы он меньше употреблял алкоголя или полностью отказался от него – а это в рамках любой специальности, мы обязаны быть в рамках нашей специальности психотерапевтами. Психотерапия – отдельная специальность, но в рамках гастроэнтерологии, гепатологии, внутренних болезней мы обязаны быть психотерапевтами. И если мы не указываем на причину страдания больного, на причину его патологических изменений с употреблением алкоголя, то это не правильно. Надо обращать внимание на связь употребления алкоголя и возможное поражение печени, а также на регресс этой симптоматики после воздержания. Если мы не в состоянии оказать целевое психотерапевтическое воздействие, пациент продолжает употреблять алкоголь, мы отправляем его к коллегам наркологам. И здесь возможно применение препаратов, обладающих гепатопротективным действием при хронической лекарственной интоксикации, которую могут вызвать препараты, назначаемые наркологами. В частности, здесь представлены препараты, использованные в наркологии, которые вызывают повышение активности трансаминаз. Это дисульфирам, антиконвульсанты, антагонисты опиоидных рецепторов, некоторые антидепрессанты и часто используемые в России нейролептики. Лекарственные поражения печени могут вызываться противотуберкулезными препаратами и другими антибиотиками. «Адеметионин», упомянутый уже в первой части нашей сессии, действительно обладает доказанным в исследованиях свойством снижать токсичность лекарственных веществ, в том числе, противотуберкулезных препаратов. Ускоряется снижение трансаминаз и его гепатопротективный эффект считается доказанным.

Алкогольный гепатит – это следующая стадия за жировым гепатозом, за гепатозом печени. И мы видим, что морфологически он проявляется в некоторой воспалительной инфильтрации, а клинически это только цитолиз. Мы говорим об алкогольном гепатите не тяжелого течения, следующей стадией за гепатозом. Повышается активность ферментов, активность ГГТ – и это все лабораторные признаки, больших клинических признаков нет. На этой стадии были проведены исследования, которые показывают, что при алкогольном гепатите не тяжелого течения, протекающим с холестазом, эффектом обладает урсодезоксихолевая кислота, которая предпочтительна в этом случае.

Следующая стадия – это фиброз печени. Стадия эта очень важна, не потому что она часто протекает скрыто и бессимптомно, а потому что она предшествует циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. Мы видим, что существуют препараты, которые обладают антифибротическим эффектом, в частности, глицирризиновая кислота. Проводилось многоцентровое исследование, более двух тысяч пациентов участвовало в нем. Действительно, препарат обладает способностью затормаживать скорость развития фиброза печени, резко снижает активность трансаминаз, и снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Препарат представлен в двух вариантах. Оригинальный – в Японии разработанный препарат, а также существует отечественный аналог «Фосфоглив». Единственное, что надо помнить, у нас популярным является назначение пероральной формы этого препарата. Биодоступность глицирризиновой кислоты при пероральном введение ничтожна, и поэтому предпочтение надо отдавать инъекционным формам введения.

Фиброз печени, к счастью, мы сейчас можем не инвазивно определять, не только при биопсии. Это метод, широко известный теперь – фибросканирование или эластометрия. А также распространенные сывороточные тесты – «Фибротест» и «Фиброметр», когда профиброгенные факторы сыворотки крови возрастают в активности и количестве, а противофиброгенные снижаются.

Острый алкогольный гепатит – логическое продолжение неблагоприятных процессов, происходящих в печени. И, как правило, он развивается уже на стадии формирующегося цирроза, на продвинутом фиброзе. Острый алкогольный гепатит тяжелого течения – это очень трудная, скоропомощная ситуация, с высоким риском летальности: от 60% до 100%, если процесс запущен, если процесс происходит на стадии формирующегося алкогольного цирроза печени. Яркая клиническая картина – желтуха, лихорадка, нейтрофильный лейкоцитоз, который может достигать лейкемоидных цифр в 20 тысяч, 40 тысяч лейкоцитов. Типичное изменение ферментного спектра, ускорение СОЭ, снижение протромбинового индекса, падение белково-синтетической функции печени и повышение сывороточных иммуноглобулинов, так как процесс часто приобретает характер иммунного воспаления. Очень важно, что ацетальдегид, который образуется при неумеренном употреблении алкоголя уже за гранью всяких метаболических возможностей организма, когда этанол не может быть окислен при умеренном употреблении полностью до безопасного ацетата. И накапливается ацетальдегид, очень реактивная субстанция, который запускает каскад цитокиновых процессов, активируются провоспалительные цитокины, фактор некроза опухоли, который, в свою очередь, ускоряет фиброзирующие процессы и вызывает массивное воспаление.

С этой целью, чтобы потушить цитокинувую бурю и очень активное воспаление в печени, проводились исследования, проводился анализ эффективности преднизолона. Большое количество исследований было сведено в мета-анализ, но однозначного результата не дало на то, чтобы это указывало, что преднизолон в 90-ые годы мог влиять благоприятно на исход острого алкогольного гепатита. В 2000-ые годы, когда в исследованиях мы стали градуировать больных, распределять больных по тяжести, по дискриминантной функции, которая была разработана хирургами трансплантологами, то оказалось, что при определенных степенях тяжести терапия, в частности, дискриминантной функции больше 32-х – это исследование Матюрина, 2002-ой год – глюкокортикоидными препаратами действительно улучшает выживаемость. В то же время проводилась терапия острого алкогольного гепатита пентоксифиллином – греческое исследование и греческий автор Акривиадис. Действительно, антицитокиновая терапия пентоксифиллином улучшает выживаемость больных с тяжелым алкогольным гепатитом за счет снижения риска гепаторенального синдрома.

Итак, когда назначать стероиды, когда переводить больных на антицитокиновую терапию – эту задачу облегчает индекс Маддрея или дискриминантная функция, которая рассчитывается достаточно быстро. Разность протромбинового времени пациента и протромбинового время в контроле плюс общий билирубин на момент поступления, деленное на 17. При дискриминантной функции – больше 32-х. 20-ти дневная смертность в 1989-м году, когда этот индекс рассчитывался, составляла 50%, и это считалось критерием тяжести больных.

Вот наши отечественные данные со скоропомощной клиники в Москве. Здесь мы видим, что сейчас, поскольку терапия алкогольной болезни в целом улучшилась, летальность начинает резко возрастать с индекса 42, а не 32, как было у Маддрея. И достаточно прогредиентно летальность возрастает по мере роста этого индекса. Вот типичная клиническая картина, с которой поступают пациенты с тяжелым острым алкогольным гепатитом тяжелого течения: желтуха, коагулопатия, асцит, лихорадка, гепатомегалия.

Кортикостероиды – когда мы их назначаем. Назначать их надо при дискриминантной функции больше 32-х, мы их назначаем на семь дней в надежде, что произойдет снижение билирубина по международным рекомендациям. Если этого не происходит, то мы стероиды отменяем. Если по истечении семи дней на 25% снижается билирубин, то прогноз благоприятный, и при снижении билирубина на четыре недели мы можем назначать преднизолон.

Существует верхний предел назначения кортикостероидов по расчетам индекса Маддрея. Примерно при значении дискриминантной функции индекса Маддрея около 90, мы не должны назначать. От 32-х – мы имеем право назначать, от 90 – преднизолон уже не будет оказывать положительных эффектов, скорее, надо назначать пентоксифиллин. И ограничением для назначения стероидов является креатинин. Вот иллюстрация – это данные стандартного медицинского стационара, где выигрывали от назначения преднизолона пациента с индексом Маддрея от 50 до 90, вдвое снижалась летальность при этом. При индексе Маддрея выше 90 эффекта благоприятного преднизолона не наблюдалось, поскольку очевидно уже из-за тяжести пациентов данной категории уже не было мишени для воздействия. Печеночной ткани живой оставалось мало и это, скорее всего, пациенты на трансплантацию, кандидаты на трансплантацию печени.

Там, где есть противопоказания к назначению преднизолона, мы назначаем пентоксифиллин, и он способствует снижению госпитальной летальности. Применение пентоксифиллина при индексе Маддрея больше 32-х снижает риск развития гепаторенального синдрома. Вот опять же иллюстрация из нашей городской общемедицинской практики. Больные, поступившие с клиникой острого алкогольного гепатита тяжелого течения в общемедицинской скоропомощной стационар, и пациенты, которые к стандартной терапии еще в добавок получали пентоксифиллин. Выживаемость – это синяя линия, мы видим достоверно, выше была, чем у лиц, не получавших пентоксифиллин.

Рациональные подходы к лечению алкогольной болезни заключаются в полном воздержании от алкоголя и пищевых рекомендаций, достаточных калораж. В лечении осложнений алкогольного цирроза печени – асцит, энцефалопатия. И тщательно подбирать кандидатов для короткого курса кортикостероидов, ориентироваться на индекс Маддрея. Меньше 32-х – нет смысла назначать, больше 90 – также нет смысла назначать. И главное, чтобы не было противопоказаний к назначению этих препаратов. Пентоксифиллин назначается при невозможности приема кортикостероидов. И в тяжелейших случаях надо думать о том, чтобы помогать пациенту с помощью трансплантации печени. Пищевой режим важен при остром алкогольном гепатите, часто это истощенные больные. Белки не меньше одного грамма на килограмм в день. Калораж должен составлять не менее 30-ти килокалорий на килограмм массы.

При циррозах печени, на стадии цирроза одно единственное исследование было проведено с адеметионином, в лекарственной форме – «Гептрал». И мы видим, что достоверно выживаемость двухлетняя у этих пациентов была выше, которые получали гептрал вместо плацебо. Трудно сказать, с чем это может быть связано, но в том числе, помимо тех генетических свойств, которыми обладает этот препарат, возможно с теми свойствами, что это мягкий антидепрессант, и, может быть, меньше или реже эти пациенты обращались вновь к алкоголю. Реже у них возникало патологическое влечение к алкоголю, и в целом продолжительность жизни их была дольше и лучше.

Что же касается трансплантации печени в лечении алкогольной болезни. Мы в первой части говорили, что 50% – возврат к употреблению алкоголя. Минимальная ремиссия, которая позволяет на что-то надеяться, что не будет возврата к употреблению алкоголя в наркологии – это абстиненция не менее шести месяцев. Но пациенты, к сожалению, ждать не могут, их часто надо немедленно отправлять к хирургам трансплантологам. Надо сказать, что быстрое развитие наступает от острого алкогольного гепатита и цирроза печени при возврате к приему алкоголя. Трудно это объяснить, но на самом деле пересаженная печень не позволяет долго употреблять алкоголь.

Рекомендации американской ассоциации по изучению болезней печени. В целом говорят, что разного рода пищевые добавки, фитотерапия не эффективны. Применение гептрала вполне возможно при хронических заболеваниях печени, и особенно приветствуется при остром алкогольном гепатите тяжелого течения.

В заключении следующие положения можно считать доказанными в отношении алкогольной болезни печени. То, что адеметионин, гептрал способен предотвращать лекарственную гепатотоксичность некоторых препаратов, широко используемых в наркологии. Препараты урсодезоксихолевой кислоты являются средством выбора для лечения заболеваний печени, в частности, алкогольного гепатита, протекающего с холестазом. Преднизолон нам следует назначать при остром алкогольном гепатите тяжелого течения, ориентируясь на билирубин: работает – не работает. Отменять, если не работает, переводить на пентоксифиллин, если нет снижения билирубина. Пентоксифиллин улучшает выживаемость больных с тяжелым алкогольным гепатитом, главным образом, за счет снижения риска развития гепаторенального синдрома. А на стадиях формирования цирроза печени глицирризиновая кислота обладает антифибротическим действием.

Единственное, из-за того, что всего лишь одно было исследование с гептралом, дальше не было аналогичных исследований, считается высоковероятным то, что адеметионин все же уменьшает летальность пациентов с циррозом печени и алкогольного генеза. На фоне приема гептрала летальность при циррозе уменьшалась.

Вопросы взаимодействия специалистов. Еще в советские годы, когда действовала административная система, попытка направить выявленных в общемедицинской сети пациентов и активно передавать их на учет в наркологию, мотивировать их тем самым, чтобы они появлялись на приеме у нарколога, кончилось фиаско. Всего лишь 5% людей, которых так активно, административно передавали, обратились за этой помощью. Еще раз хочется призвать наших коллег, чтобы мы к нашим пациентам относились как к больным людям, чтобы мы их не дискриминировали. Любой социальный прессинг по отношению к ним не приведет к каким-то улучшениям. И надо просто мотивировать их, чтобы у них возникала мотивация на отказ от алкоголя, и дружить, иметь в поле зрения наркологов, которые готовы реально помогать. Убеждать больных, если они не в состоянии сами отказаться от употребления алкоголя, посетить наркологов, и активно давать им контакты этой группы специалистов. Спасибо за внимание.