ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Клиническая фармакология и мультиморбидные состояния в клинической практике. Наумов А.В.

Наумов А.В.
12 Марта 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы передаем эстафету профессору Наумову Антону Вячеславовичу. И нас ждет секция о клинической фармакологии. Сегодня у профессора Наумова две лекции. Поэтому, уважаемые коллеги, у вас есть возможность задать много вопросов, дискуссия нас ждет. И первая лекция: «Клиническая фармакология и мультиморбидные состояния в клинической практике».

Антон Вячеславович Наумов, профессор, доктор медицинских наук:

– Добрый день. Спасибо большое Обсуждение вообще мультиморбидных состояний в клинической практике, наверное, одна из самых сложных на сегодняшний день задач ученых, педагогов, клиницистов. Поскольку, наверное, это самая волнующая и самая сложная тема вообще в клинике сочетания заболеваний. Сегодня мы с вами поговорим о клиническом значении факторов риска для развития полиморбидного состояния, понятии полиморбидности и патоморфозе. И мы поймем, что относиться на сегодняшний день к пациенту в рамках рассмотрения только ведущего клинического синдрома, с которым он поступает или обращается за медицинской помощью, наверное, не очень правильно в современных представлениях. Мы попытаемся понять, насколько разнообразен и един патогенез в развитии полиморбидности. И поговорим о том, как же назначать множество лекарств одному пациенту.

В действительности сегодня клиническая практика достаточно простая. У нас на каждую нозологическую единицу есть регламентирующий документ. Либо это регламентация официальная от Министерства здравоохранения, либо от научных обществ – это то, что представляется, в общем-то, современным, с точки зрения доказательственной медицины. Однако, несмотря на разнообразие клинических рекомендаций, нужно признать, что вопросов остается больше, чем ответов. Поскольку если взять самую частую причину летального исхода, то обратите внимание, что по праву рождения в Российской Федерации человек имеет выше риск умереть от ишемической болезни сердца, нежели если он родился в Центральной Африке. И обратите внимание, что за годы нашей с вами практики, тогда, когда вы и я оказывали медицинскую помощь, все равно российская популяция уменьшается. И несмотря вот на политические заявления, некой стагнации, смертность от кардиоваскулярных заболеваний, эффективных реформ, вероятно, они эффективны, однако мы на сегодняшний день продолжаем наблюдать увеличение в структуре летальности смерти от кардиоваскулярных заболеваний. Одна проблема.

Вторая массовая проблема – сахарный диабет. Мы все знаем, что и в европейских, и в российских рекомендациях написано, что глюкоза крови натощак выше 8, или гликозилированный гемоглобин выше 8 – это, в общем, декомпенсации, требующие уже поднимать вопрос о переводе пациентов на инсулин. Однако большинство – более 2/3 наших пациентов – имеют уровень глюкозы 8, и не все из них еще получают лекарственную терапию, безусловно.

И поэтому, естественно, наша страна на 10-15 лет живет меньше, чем цивилизованные европейские, другие цивилизованные западные страны. Это большая проблема. Но проблема в первую очередь, конечно, в нас самих. Потому что, в принципе, мы ни на что пожаловаться не можем. У нас есть все, чем пользуется западный европейский мир для достижения снижения летальности, уменьшения смертности от кардиоваскулярных заболеваний. Мы тромболизис при инфаркте миокарда можем сделать на «скорой помощи» в Москве, во многих российских городах делают на «скорой помощи». Необходимость тромболизиса при инсульте уже тоже не обсуждается. Уже не работает ссылка, что нет компьютерного томографа или еще что-то. Уже в большинстве мест есть. Во всяком случае в больших больницах. Есть все необходимые пособия, чтобы мы могли эффективно влиять на продолжительность жизни. То, что есть, в общем-то, и за рубежом.

Конечно, у нас с вами есть и физиологические, общеэволюционные планы развития. И, наверное, причины развития полиморбидности в современном мире на таком проценте, как она существует сегодня. Это, безусловно, тоже наше достижение в медицинской науке. Вот природа, создавая биологический вид, который бы очень хорошо приспосабливался к любым условиям, то есть прямоходящие и с функционально активной кистью, вообще-то отвела продолжительность жизни для этого биологического вида 45-50 лет. Так было на протяжении многих тысяч лет. И за последние 100 лет мы в два раза медицинскими достижениями увеличили продолжительность жизни.

Естественно, какой-то доэволюционный фактор, такой как развитие большого числа больных с полиморбидными состояниями, он должен был случиться и он наступил. Но при этом есть целый ряд отягощающих факторов этот доэволюционный фактор, таких как, конечно, ожирение. Более 60% больных соматическими заболеваниями имеют высокий индекс массы тела. Это, безусловно, проблема номер один современной популяции. И другая – это информатизация нашего общества, когда мы полностью нарушаем анатомическую геометрию, которую создавала для нас природа. Нарушаем анатомическую геометрию позвоночника, что влечет за собой, конечно, развитие в том числе массы висцеропатий.

Поэтому сегодня мы говорим об увеличении продолжительности жизни человека. Но мы четко понимаем, что здесь есть взаимная некоторая стесняющаяся ложь. Потому что мы увеличили продолжительность жизни, но мы никому не улучшили качество. Пожилой человек – это практически синоним больного человека; человека, у которого в среднем есть 5-7 нозологических единиц. Причем более 80% умирающих, то есть тех, которые имели уже и дебюты развития всей соматической патологии, вплоть до терминального поражения сердца. 5-7 нозологических единиц сопровождает наших пациентов. При этом мы очень четко в своей голове представляем главное, что полиморбидность – то, что мы на сленге называем «букетом заболеваний» – это характерная черта лиц старше 70-80 лет, то есть популяции старых людей.

Однако большое эпидемиологическое исследование, результаты которого были опубликованы в 2012 году, показали, что на самом-то деле весь драматизм событий происходит в молодом возрасте. И количество заболеваний от 30 до 60-ти. И это понятно. Тогда когда происходит активное влияние факторов риска на состояние здоровья человека. И накапливается в общем-то основной груз до 60 лет, до окончания молодого возраста, еще пока у пациента не наступил даже пожилой возраст. И поэтому, безусловно, современные успехи могут быть только достигнуты вот в той самой персонифицированной медицине, о которой говорят: «Когда мы начнем заботиться о здоровье конкретного пациента, начиная с молодого возраста».

Это, безусловно, изменяет наше представление сегодня о формировании полиморбидности. Что это вопрос поднимается не только у пожилых и старых людей, но и у молодых. Ну и в целом нужно констатировать, что именно те 10-15 лет, которых не хватает пациентам нашей страны для той продолжительности жизни, как в европейских, западных странах, наверное, это кроется в том числе и в большой распространенности полиморбидности. И к нашему, наверное, не очень правильному клиническому отношению к этим состояниям у пациентов.

Перед тем как, конечно, говорить о полиморбидности, о назначении лекарств, на сегодняшний день категорически невозможно не говорить о факторах риска. Вы знаете, оказывается, только в нашей стране мы воспринимаем факторы риска несколько абстрагировано от аудитории. Вот мы говорим: фактор риска кардиоваскулярных заболеваний. Но мы же понимаем, что врачи практикующие просто тоже их для себя констатируют. Ведь мы знаем, что для табачной зависимости есть медикаментозная терапия. Для лечения алкогольной зависимости есть медикаментозная терапия. В том числе и для ожирения. Никто не использует. Но мы четко себе должны представлять, что вот обычное курение в целом, в среднем если представить, что человек может прожить до 85 лет (то, что я изобразил на этом круге), то наличие курения в его жизни уже гарантирует, что он не доживет до этого времени. Если вместе с курением он еще и злоупотребляет алкоголем – гарантированно он не доживет уже до 70 лет. Практически гарантированно.

А на сегодняшний день (я опять анализирую секционные клинические данные) мы понимаем, что до 50-ти злоупотребляющий алкоголем вряд ли доживет. Ожирение – так это практически половина жизни. И мы возвращаемся к той средней продолжительности, которую отвела природа. Плюс еще, понятно, фастфуд – совершенно нездоровая пища; абсолютная аподинамия современного общества, особенно городского. И мы понимаем, что факторы риска у нас отняли полжизни.

И мы, безусловно, сегодня не должны их игнорировать, выбирая, начиная лечить. Каждый доктор должен себе представлять, что это не факторы опосредовано, как-то приводящие к болезни. Эти факторы, непосредственно запускающие патогенез развития полиморбидных состояний. За никотином, за алкоголем, за гормональной «активностью» жировой ткани стоит повреждение, массивное клеточное повреждение, недифференцированное во всех органах и тканях. И мы должны себе четко представлять.

И пожалуйста, курение. Вот мы взяли посмотрели 600 случаев летальных пациентов, которые наверняка курили всю жизнь, и наверняка мы это установили из анамнеза. Ни в одном случае никто никого не лечил. При этом никотинзамещающие препараты мы имеем. Средства, снижающие синдром отмены табака мы имеем. Мы имеем психокоррекцию. Даже нет записи ни в одной российской истории болезни – я гарантирую – о том, что назначена фармакотерапия курения.

Алкоголизм – то же самое. Болезни, связанные с алкоголизмом – 40% госпитализированных в общегородские соматические стационары. Никаких не предпринимается действий.

А это картинки секционного зала. Обратите внимание на верхнюю правую картинку – это печень. Вот на столик патологоанатома, на котором лежит эта печень, должен был поместиться органокомплекс. Поместилась только печень. И мы сегодня уже не относимся к ожирению пациентов, особенно с соматической полиморбидностью как к фактору некой механической нагрузки. Мы говорим в первую очередь о том, что каждая клетка жировой ткани, каждый адипоцит – это гормонально активная клетка.

Вот посмотрите: ткань перикарда, адипоцитов ткани перикарда. Это клетка, в которой капля жира оттеснила все органеллы на периферию и существует в этой клетке. Что делает эта капля жира? Она пытается задепонировать все жирорастворимые вещества. В первую очередь это половые гормоны. И поэтому если наши отцы и деды предполагали наличие эректильных нарушений старше 60-ти, и они уже стесняясь в этом возрасте, говорили, то мы понимаем, что в современной популяции особенно у лиц, имеющих избыточную массу тела, эта проблема встает после 35 лет. И неслучайно лектор до меня сказал, что сегодня это обязательный вопрос врача любой специальности. Мы понимаем… Потому что как только снижается уровень половых гормонов, у нас перестраивается физиология каждой клетки. Физиология всех систем, в первую очередь кардиоваскулярной, безусловно. И костно-суставной.

Жирорастворимые витамины. Вы обратите внимание, какие: витамин D, витамин А, витамин Е, витамин К – это витамины, которые потенциально участвуют в биохимических процессах, связанных со старением клетки, препятствуют старению клетки. Адипоцит это депонирует. И как только адипоцит задепонировал, помимо лептина имеется целый ряд провоспалительных и деструктивных медиаторов – все семейство интерлейкинов, фактор некроза опухоли, и прочее, прочее, металлопротеиназа – то, что продуцирует адипоцит.

И вот себе представьте. Мы лечим остеоартроз у больного с избыточной массой тела. И мы понимаем, что хондроцит имеет рецептор к лептину, рецептор к интерлейкину-1 и рецептор к фибронектину f – это кусочек коллагена, который при повреждении образуется. Мы можем назначать самые прекрасные лечения остеоартроза. При этом постоянная активация рецептора лептина на поверхности хондроцита все равно будет заставлять хондроцит уходить в апоптоз. И мы понимаем, что лечение остеоартроза… Из клиники знаем, что если есть избыточная масса тела, то что бы мы не назначали, мы всегда будем в тупиковой ситуации, потому что мы совершенно игнорируем, что нужно лечить.

При том что сегодня как раз таки все просто. Мы сегодня назначаем диету. Коротко смотрим: не помогает. Мы назначаем ингибитор липаз желудочно-кишечного тракта – не помогает. Мы ставим параллельно уже с ингибитором липаз желудочно-кишечного тракта препараты не преодоление инсулинорезистентности – Метформин в первую очередь, Инкретин при необходимости, в том числе и пероральные Инкретины, доступные на сегодняшний день. Не помогает. Индекс массы тела более 35 килограмм. То есть любой – кардиоваскулярный, костно-суставной – любой риск зашкаливает. Больного необходимо направлять к бариатрическому хирургу. При том что я гарантирую, что более 60% врачей даже не знают о существовании в России бариатрической хирургии, способной решать проблемы и исцелять людей в тот момент, когда только начинается сахарный диабет. Сегодня сахарный диабет типа II – показание к применению бариатрической хирургии. Это фактор, который мы тоже полностью игнорируем при формировании портфеля лекарственного у пациентов с полиморбидностью.

Вот категории доказательств, убедительные доказательства, хороший уровень доказательства взаимосвязи дефицита кальция и витамина D3 для развития целого ряда частых компонентов мультиморбидности. И посмотрите: хороший уровень доказательств существует и для онкологии, и для кардиоваскулярных и нейромышечных заболеваний, сахарного диабета при дефиците витамина D3 и кальция. И большие действительно эпидемиологические исследования как Фремингемское, Инициатива «Здоровье сотрудников» здравоохранения США, демонстрируют двукратное увеличение случаев острых кардиоваскулярных событий и кардиоваскулярное увеличение летальности у пациентов с дефицитом витамина D3.

При том что вот генеральный директор Всемирной организации здравоохранения говорит: «Сегодня действительно всё плохо. Смертей много. Но 40% могут быть предотвратимы. Предотвратимы, если мы все сегодня будем в обязательном порядке использовать революционные достижения в медицине».

Я приведу вам примеры. Сейчас я не говорю о лекарствах. Мы, как правило, все с вами знаем новые лекарственные препараты, новые схемы лечения. Однако назначая много лекарственных препаратов, мы уже не думаем о том, что будет с пациентом вот на таком количестве лекарств. И в первую очередь я думаю, потому что… Ну вот как вы думаете, у какого количества процентов врачей возникнет вот Цитохром Р450 в голове, когда он будет думать о взаимодействии лекарств?

Драпкина О.М.:

– Думаю, не очень у большого.

Наумов А.В.:

– Не больше 5%. В практическом здравоохранении не более чем у 5%. Мы делали такое исследование на человека лекарств. Приходили врачи. Вот мы стенд общества ставили и спрашивали. Никто это себе не представляет. И в первую очередь отсутствие мысли, вероятно, и современных знаний, представлений о том, куда же должны действовать лекарственные препараты… Сколько врачей знает о существовании науки фармакопротеомики? Когда исследуют действие лекарственных препаратов на белки внутриклеточные и показывают, насколько они эффективны-неэффективны. Ведь мы даже не пользуемся этими сведениями. Это категорически не так. Хотя мы сегодня четко знаем, как мультиморбидность развивается, и на что бы мы хотели влиять, и каким образом мы можем снижать полипрагмазию наших больных.

Вот типичнейший сценарий мультиморбидности. Возражать не станете. Находясь здесь, я слышу две лекции, и все приводят стандартный клинический пример. Переизбыточная масса тела, ишемическая болезнь, артериальная гипертония, диабет, кости, суставы – уже по интересам. Но как правило, это действительно портрет современного пациента. Имя этим пациентам в нашей-то стране уж точно легион.

И первое, что мы четко должны вспомнить, не узнать, а вспомнить с курса патофизиологии и биохимии, что все клеточные структуры умирают одинаково. То есть любая смерть ткани – будь то миокард, будь то мозг, будь то кишечник, будь то печень, мышцы – все умирают. Два механизма. Есть некроз и есть апоптоз. Больше нет других. И в общем, все участвующие в этом процессе медиаторы идентичны. И в первую очередь, конечно, мы сегодня говорим о целой системе цитокинов, которые осуществляют интерфейс взаимодействия, взаимосвязь между клетками нашего организма. И мы знаем сегодня, что, наверное, это является единственным патогенезом, мультиморбидностью.

Давайте по очередности: атеросклероз. Все просто. Липопротеидов низкой плотности много. Они начинают диффундировать через эндотелий в стенку сосуда. Там они окисляются. И поскольку это лишнее для сосудистой стенки, приходит макрофаг, который поглощает. Макрофаг с липопротеидам уже даже называется по-другому – пенистая клетка. Первые исследователи увидели под микроскопом похожие на морскую волну клетки – это много жира в макрофаге. Задача, которая в сосудистой стенке, по сути дела, одна: синтез провоспалительных и деструктивных медиаторов. И вот эти металлопротеиназы начнут убивать эндотелиоциты и формировать эндотелиальные дырки, где будут атеросклеротические бляшки. Те же металлопротеиназы вместе с цитокинами будут уничтожать эластические волокна в стенке сосуда, изменять угол коллагеновых волокон, что приведет клинически к формированию артериальной гипертензии. Вот очень утрированный патогенез атеросклероза и связанных всех событий. Мы понимаем, что суть – это цитокины. Целый штурм цитокинов сосудистой стенки.

Инсулинорезистентность, в принципе, и развитие сахарного диабета, его осложнения – понятно. Рецепторы инсулина в норме дают сигнал переносчикам глюкозы, которые идут на поверхность за глюкозой и несут ее внутрь клетки. В условиях инсулинорезистентности становится и переносчиков мало, и изменяется сигнал. Почему – это пока еще детали, которые уточняются. Но мы четко знаем: глюкозы в клетке стало мало и стало мало молекул АТФ. А когда мало длительно молекул АТФ в клетке, то клетка запускает генетическую программу старения. И первое, что она начинает – она сообщает всем клеткам в окружении, что есть некая проблема, она начинает синтез провоспалительных цитокинов всего семейства. И поэтому массовая гибель клеток в разных тканях при сахарном диабете и вносит в нашу клиническую практику такой огромный профиль, целую палитру осложнений сахарного диабета. Нет органов, которые не поражает сахарный диабет.

Костная ткань. Мы сегодня тоже уточнили, что это не только остеокласт. Остеокласт – это оказывается, по сути дела, это те же макрофаги. Это незрелые клетки, которые находятся в пуле. Имеют рецептор – рецептор-активатор некоторого белка ядерного фактора транскрипции, который заставляет созревать вот этот незрелый остеокласт в зрелый, чтобы разрушать костную ткань. А активирует этот рецептор так называемый активатор – RANK-лиганд. Так вот, оказывается, что этот RANK-лиганд и есть тоже цитокин. То есть, по сути дела, это тоже цитокиновая история, столь похожая с патогенезом атеросклероза.

Вот то, что я вам уже сказал об остеоартрозе: три рецептора на поверхности хондроцита. Активация тех же внутриклеточных белков в хондроците, как и в других случаях, что заставляет вновь хондроцит синтезировать вещества, связанные с первичной и вторичной деградацией хрящевой ткани, суставной сумки, костной ткани.