ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Клинический пример стратегического решения фармакотерапии мультиморбидности. Наумов А.В.

Наумов А.В.
12 Марта 2014

Антон Вячеславович Наумов, профессор, доктор медицинских наук:

– И мы понимаем, что сегодня действительно в основе патогенеза мультиморбидности лежит некий цитокиновый шторм, вообще шторм медиаторов: это и цитокины, и металлопротеиназы, медиаторы повреждений. И мы понимаем, что сегодня, показывая и рассказывая о доказательных сведениях лекарственного препарата, вторым этапом мы бы хотели узнать: а насколько этот лекарственный препарат соотносится с цитокиновым штормом? Это понятно, и сегодня действительно для бета-блокаторов, для многих современных селективных бета-блокаторов доказано действие влияния на цитокиновый шторм, а в эксперименте доказано уже, что и морфология ткани, архитектоника ткани улучшается, когда мы влияем на уровень цитокинов.

То есть синдром системного воспаления, то, о чем говорили наши учителя и учителя наших учителей в недавнем прошлом, не имея возможности такой диагностики, как мы имеем сегодня, но они понимали, что синдром системного воспаления лежит в основе развития мультиморбидных состояний у пациентов. Это имеет подтверждение: больше 80% соматических больных на секции имеет то или иное воспалительное заболевание, в 40% случаев которое явилось непосредственной причиной смерти пациентов. То есть это имеет клиническое подтверждение.

Соответственно, мы понимаем, что внутри клетки процесс не дифференцирован вне зависимости от того, что это за ткань. Ядерный фактор транскрипции, который активируется от рецепторов к интерлейкинам, к самому ядерному фактору транскрипции, от множества рецепторов – способен встроиться в любой локус ДНК и заставить клетку синтезировать цитокины и металлопротеиназы.

Вот такая картинка, демонстрирующая единство патогенеза отдельных компонентов современной нейроэндокринной инволюции, обошла журналы всех специалистов во всем мире. Мы понимаем, что это действительно единство патогенеза мультиморбидности и формирования мультиморбидности у пациентов.

А в принципе, по большому счету, мы все это прекрасно с вами знали, потому что по сути дела цитокины в клетке в первую очередь повреждают митохондриальные мембраны и тут же запускают процесс свободнорадикального окисления, образуется огромное число свободных радикалов. Эти свободные радикалы, естественно, дополнительно повреждают и убивают митохондрии. Мы знаем, что сегодня митохондриальная теория является ведущей теорией старения человека и наиболее доказанной. Что именно снижение количества митохондрий внутри клеток, то есть митохондриальная дисфункция, приводит к развитию целой массы инволютивной патологии.

Мы понимаем, почему сегодня такое огромное количество онкологических заболеваний – потому что и свободные радикалы, и в том числе некоторые цитокины способны не просто вызывать разрывы в молекуле ДНК, но и изменять ее химическую структуру. И понятно, почему сегодня онкология входит в структуру мультиморбидности. То есть, по сути дела, мы понимаем, что в этом нашем рисунке непременным компонентом становятся свободные радикалы, активность которых мы также должны учитывать при выборе лекарственных препаратов.

Давайте себе представим стандартную ситуацию – я даже не хочу описывать диагнозы, они и так понятны. Итак, у нас есть в основе атеросклероз, который требует назначения статинов и антиагрегантов как минимум. У нас есть, безусловно, инсулинорезистентность либо в форме уже развитого сахарного диабета типа II, либо еще каких-то латентных вещей, которые в любом случае требуют либо Инкретина, либо Метформина. У нас есть артериальная гипертензия. Как правило, мы понимаем, что мы терапию начинаем уже с комбинации двух лекарственных препаратов как минимум. То есть мы уже ощущаем, что пациент у нас получает пять лекарственных препаратов, которые необходимы ему, и мы не можем в данном случае пожертвовать ни статином, ни антиагрегантом. Это – глубокое заблуждение, особенно участковой службы в нашей стране, что мы можем жертвовать статинами и антиагрегантами. Категорически это не так, мы не можем ими жертвовать. Плюс у нас, конечно, у пациента есть остеоартроз и остеопороз, который требует назначения кальция, витамина D3, Хондроитина, неомыляемых соединений авокадо и сои, антирезорбтивных препаратов.

То есть мы сами понимаем: мы будем лечить только самое необходимое, а, как правило, сейчас будет огромное число жалоб, связанных с желудочно-кишечным трактом, диспепсией. То есть мы где-то выходим в среднем на уровень 10 лекарственных препаратов, притом, что уже более пяти лет известно, что эффективность пяти лекарственных препаратов в комплексе всей терапии по конечному результату, эта терапевтическая эффективность не превышает 30% от того, что можно получить на монотерапии одним препаратом в большой популяции. И мы понимаем, что вероятность взаимодействия между шестью лекарственными препаратами – это практически уже обязательно будет какое-то взаимодействие, более 80%.

Но что же делать? Мы не облегчаем себе жизнь. Посмотрите: анализ практически тысячи амбулаторных карт из поликлиник в двух административных округах Москвы. Только 45% получают рациональные комбинации. Мы уже даже не говорим о сложностях – думайте каждый раз о каких-то тонких белках. Посмотрите, у нас прописаны рациональные комбинации, везде, каждая статья по гипертонии сопровождается этой таблицей, и все равно меньше половины их получает. А вот ингибиторы АПФ с бета-блокаторами – каждый четвертый, хотя это относится к нерациональным комбинациям.

Господа, вопрос только один: вопрос образования и возможности читать клинические рекомендации. Мы не сможем сейчас вот здесь что-то изменить категорически, если вы не захотите узнать эту информацию. Каждый десятый получает препараты, актуальность которых была потеряна лет 20 назад. Я удивляюсь, но у нас больница скорой помощи, и к нам в Москве привозят больных, которые получают Панангин, Рибоксин и препараты раувольфии. Это категорически невозможно в современном мире. Представьте себе, что эти препараты не вносят ничего для больного, за исключением повышения…

Сегодня обосновали патофизиологический эффект плацебо. Мы четко должны знать, что эффект плацебо – это не просто психологические рассуждения, это физиологически обоснованный факт. И в этом случае мы рассчитываем только на плацебо-эффект, что удораживает терапию пациента, не позволяя нам где-то уже назначить правильные лекарственные препараты.

Мы – врачи, мы – не медсестры, мы имеет высшее медицинское образование. Мы назначаем длительные НПВП пациентам, и не посмотрим у них даже уровень аминотрансфераз. Мы понимаем, что любое назначение НПВП с возраста старше 50 лет, особенно при наличии соматической патологии – это обязательно НПВП-гастропатия, увидеть которую мы сможем уже иногда только в морге, когда состоится профузное кровотечение у пациента и он погибнет. И мы даже не планируем мониторировать развитие НПВП-гастропатии, при этом и мониторировать нечего – надо сразу назначать профилактику, это сегодня очевидный факт.

Точно так же, как назначая НПВП, мы не назначаем ингибиторы протонной помпы – то, о чем я сейчас уже сказал. Это, безусловно, мы должны делать. Мы можем рассуждать о чем угодно, думать о чем угодно, но в 80% российских историй болезней – амбулаторных, стационарных – нет описания эффективности терапии, насколько подействовал препарат. Если мы этого не делаем, то мы об этом совершенно не думаем.

Мы четко себе должны представлять, что взаимодействие препаратов – безусловно, есть случаи случайного взаимодействия, когда возникают парадоксальные реакции, но, как правило, мы обо всем знаем. Мы знаем, что может быть чрезмерный терапевтический эффект. Самое простое – это сочетание Варфарина и Омепразола. Мы знаем, что в данном случае чрезмерный терапевтический эффект Варфарина приводит к массивным кровотечениям у пациентов, потому что блокируется его метаболизм, и у нас развивается чрезмерный терапевтический эффект. Это – патологические реакции. Это написано и в инструкции к Омепразолу, и в инструкции к Варфарину. Игнорируется всегда.

Мы понимаем токсический эффект лекарственных препаратов и заранее понимаем, что у пациента с артериальной гипертензией и с избыточной массой тела, опять же, стандартная ситуация, то есть там, где мы говорим о метаболическом синдроме, скорее всего есть гиперурикемия, и мы хотим лечить с вами эту гиперурикемию. Мы назначаем Аллопуринол, мы повышаем дозу – 100, 150 миллиграммов, 200, 250, 300 – и при этом пациент лечит у нас артериальную гипертензию бета-блокатором и диуретиком. Хотя весь мир уже давно живет в представлении и множество исследований доказали, что Лозартан снижает уровень мочевой кислоты, он способствует ее выведению. Так почему же мы в терапии артериальной гипертензии не можем использовать эффективность на гиперурикемию Лозартана для того, чтобы снизить токсический эффект Аллопуринола, который на 100% токсический?

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Я могу ответить. Лозартан, скажем так, один не будет работать: он достаточно мягкий гипотензивный…

Наумов А.В.:

– А я говорю же о том, чтобы снизить дозу Аллопуринола.

Драпкина О.М.:

– А, понятно. То есть добавить к чему-то…

Наумов А.В.:

– Конечно, чтобы не назначать высокую дозу Аллопуринола. Мы знаем, что он всегда токсический препарат: дозозависимый токсический эффект у Аллопуринола. И чтобы не увеличить максимальную дозу, мы должны также использовать, так же как Бензобромарон надо добавить, чтобы снизить дозу Аллопуринола, вот к этому. Ни в коем случае нельзя, естественно, я не говорю, что Лозартаном мы будем лечить гиперурикемию. Но это позволит нам снизить…

Драпкина О.М.:

– Да, он единственный сартан, который обладает глюкозурическим действием.

Наумов А.В.:

– Да. Соответственно, усиление терапевтического эффекта – это тоже факт, который мы, как правило, для себя игнорируем. Мы все вот слышали в недавнем прошлом, и широко обсуждается, даже на одном из центральных телеканалов сказали, что кальций повышает уровень смертности от инфаркта миокарда, что он влияет на кардиоваскулярную летальность.

На самом деле действительно в 2010 году состоялся большой мета-анализ, профессор Болант его сделал, в котором показал, что монотерапия кальцием, монотерапия пищевыми добавками в дозах, превышающих 1499 миллиграммов, приводит к достоверному увеличению числа инфарктов миокарда. Больше никаких достоверных фактов в этом не было. Однако стали разбираться. В принципе есть же огромное число экспериментальных и клинических работ, демонстрирующих, что как раз кальцификация сосудов связана с деминерализацией костной ткани, то есть чем больше кальцификация, тем больше деминерализация. То есть кальций, по сути дела, показанная вещь – почему происходит увеличение инфаркта миокарда?

Стали разбираться. Оказалось, что как правило те больные, которые… Хороший медицинский аналитик, это профессор Жан, который работает в Великобритании, взял проанализировал больных и увидел, что больные как правило имеют остеопороз, у них очень много резорбций в костной ткани, там нечего минерализовать, то есть в свое депо по значимости номер один кальций не пойдет: там большой остеопороз. При этом депо номер два – это сосудистая стенка для кальция, соответственно, бесспорно, он пойдет в свое депо номер два, в сосудистую стенку, и будет вызывать кальцификацию.

И он увидел, что увеличение случаев инфаркта миокарда произошло у тех больных, которые не лечили остеопороз, то есть не принимали антирезорбтивные препараты, и не принимали статины для стабилизации атеросклеротических нарушений в сосудах. То есть мы понимаем, что мы видим и ухудшение течения кардиоваскулярной патологии, и еще повышение ее риска, если мы вдруг начинаем лечить с вами высокий риск остеопоротических переломов.

В то же время, когда мы понимаем, что назначая совместно статин, антирезорбтивные препараты и препараты кальция, мы, безусловно, будем повышать терапевтический эффект. Безусловно, мы должны рассчитывать на молекулярное действие лекарственных препаратов. И мы знаем, что как статины, так, к примеру, и Хондроитин сульфат, когда остеоартроз и атеросклероз у пациента, оба влияют на ядерный фактор транскрипции «каппа-би», то есть по сути дела молекулярное действие этих лекарственных препаратов будет увеличивать общий клинический эффект.

И поэтому, конечно, сейчас пока я говорю о теоретических, таких доказательств не существует, рандомизированных исследований пока не произведено, все только это в качестве гипотезы обсуждают. Но понятно – раз один механизм действия, то и клинический эффект будет достаточно кооперативным в данном случае. То есть по сути дела мы четко с вами понимаем, что атеросклероз по причине и ишемии – это как раз гистология периартикулярных тканей, где написано слово «ишемия» – это сосуд из периартикулярных тканей, то есть ишемия сосудов, кровоснабжающих суставы и кости – очевидный факт развития этих заболеваний так же, как атеросклероз сам по себе – воспаление.

Конечно, одной из ведущих задач профилактики полипрагмазии – это не надо назначать лекарственные препараты с низким терапевтическим индексом. Мы с вами понимаем, что ни один англичанин, ни один француз, ни одни итальянец не получает метаболических препаратов, улучшающих мозговое кровообращение. Крайняя ситуация в европейской или американской стране, где нейропротектор назначается при остром ишемическом инфаркте головного мозга. У нас 90% участковой службы без метаболических нейропротекторов не представляет себе жизни.

Все это хорошо, но при отсутствии доказательств, при понятном низком терапевтическом индексе не нужны эти лекарственные препараты. Точно так же, как использование пищевых добавок – то, что захлестнуло современную участковую терапевтическую службу. Использование по непоказаниям различных препаратов для остеоартроза, эти акульи хрящи и прочее, – то есть все то, что имеет низкий терапевтический индекс, понимая, что это не первый и не последний лекарственный препарат в корзине этого пациента, нужно, безусловно, избегать. И понятно, что почечная недостаточность, печеночная недостаточность, тяжелые болезни должны заставить врача продумать дозы и изменить, безусловно.

Я суммировал здесь все, что сказал уже выше, за исключением последнего – конечно, в вопросах обсуждения лекарственной профилактики полипрагмазии. Дело в том, что мы не так давно проводили некий анализ, понимая, что огромное число наших больных, поступая в стационар с гипертоническим кризом, с острым коронарным синдромом, по различным терапевтических причинам, на второй день пребывания, когда купировано какое-то острое состояние, начинают жаловаться на все боли, связанные с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Мы четко осознаем, что для нашей терапевтической клиники это стало достаточно большой проблемой, точно так же, как и повышение уровня трансаминаз. И практически более 80% имеют то или иное повышение, при этом каждый третий – уровень аминотрансферазы больше 100.

То есть мы получаем с вами больного в общей соматической практике, где нет рафинированных больных, в городских клиниках, у которых есть повреждение печени. Здесь, безусловно, и гепатологи будут много рассуждать о том, но с моей терапевтической, фармакологической точки зрения, огромное значение в повреждении печени имеет назначение лекарственных препаратов. Это – безусловно, потому что в инструкции ни к одному современному препарату не будет отсутствовать строчка, что возможно повреждение печени и повышение уровня аминотрансфераз. Это абсолютно все наши больные, понятно. При этом это не зависит от того, какие лекарственные препараты мы назначаем – могут быть парадоксальные реакции. Не зависит ни от доз, ни от длительности, и, что самое ужасное, мы никогда в стране не обсуждаем лекарственные повреждения печени в клинической практике, хотя это предмет…

Почему Нимесулид в Америке не был зарегистрирован? Потому что есть лекарственное повреждение печени, частое, каждый пятый случай. Для нас до сих пор это самое назначаемое лекарство в нашей стране, и верят в тот маркетинг фармацевтических компаний, когда кто-то как-то пересчитывает цифры и оказывается, что Нимесулид не более гепатотоксичен, чем все остальные. При этом мы четко должны знать, что это изменяет течение болезни.

В процессе деградации лекарства в клетках печени до метаболитов возникает очень много побочных продуктов. И в первую очередь мы возвращаемся к иммуномодуляции, в том числе при истощении глутатиона, когда активируется система Цитохрома Р450 в клетках печени, истощается глутатион, и клетка начинает, особенно под воздействием иммунных клеток – Т-клеток, микрофагов печени – синтезировать гепатотоксические медиаторы. Это тот же самый набор цитокинов.

И посмотрите, какая схема нам представляется, что в клетке печени на фоне действия лекарственных препаратов помимо того, что уже циркулирует цитокиновый шторм, еще синтезируют цитокины, которые попадают в системный кровоток. И, естественно, мы понимаем, что с одной стороны есть одна цитокиновая агрессия в связи с соматической мультиморбидностью, плюс цитокиновая агрессия печени на фоне полипрагмазии – и мы понимаем, что у нас дополнительные эндотелиальные повреждения, и увеличивается инсулинорезистентность, и просто на этом фоне, естественно, увеличивается массивность клеточного повреждения и развития осложнений.

Вот то, о чем я сказал про воспалительные цитокины из самой болезни, плюс все лечение – и мы имеем еще дополнительно. Мы четко должны знать, что вот эта цитокиновая агрессия, приводящая к синтезу свободных радикалов и к повреждению мембраны, способна очень быстро регенерировать, и этот эксперимент доказывает, что мембраны способны после ишемии очень быстро репарировать, восстанавливаться. Как мы можем на это влиять?

Мы понимаем, что клеточная мембрана содержит фосфолипиды и протеиновые хвостики, и при этом те липиды, которые есть внутри мембраны – это в основном фосфатидилхолин. И при любом повреждении начинается дефрагментация – вот эти липиды, фосфатидилхолин, по сути дела освобождаются от протеиновых хвостиков. И это в том числе лежит в основе повреждения, такой же механизм клеточного повреждения в печени. И понятно, что Эссенциале, который представляет собой фосфатидилхолин по сути дела, способен быть неким имплантантом липидов на клеточной мембране. То есть по сути дела он способен заменить фосфатидилхолин в поврежденной клеточной мембране, что ускорит клеточное восстановление и ускорит снижение синтеза провоспалительных и деструктивных медиаторов.

Совершенно необоснованный подход к обсуждению этого лекарственного препарата с точки зрения отсутствия доказательной базы, совершенно. 186 клинических исследований проведено, достаточно большая пациентская база, 27 рандомизированных исследований. И мембранопротектор с антифибротическим эффектом, и понятно, что в это, в общем-то, включено и понятие антиоксидантности лекарственного препарата. И, конечно, у пациентов с мультиморбидностью на фоне полипрагмазии мы должны задумываться о дополнительном важном патоморфозе заболевания в связи с повреждением печени. И мы должны с вами, бесспорно, проводить профилактику как минимум лекарственного повреждения печени.