Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– Позвольте тогда я начну нашу сегодняшнюю сессию с сообщения о респираторных осложнениях при циррозе печени.
Эта тема у врачей, неискушенных в области гепатологии, может вызывать определенные вопросы, но тем не менее, я думаю, что в процессе нашего разбора мы придем к выводу, что на самом деле это очень сложный и очень интересный раздел и внутренней патологии, и гепатологии, и трансплантологии.
Какие же респираторные синдромы, респираторные осложнения при заболеваниях встречаются печени наиболее часто и с наибольшей вероятностью несут риск тяжелых последствий? Это гепатопульмональный синдром, портопульмональная гипертензия и острый респираторный дистресс-синдром
Гепатопульмональный синдром. Он встречается примерно у 20% лиц, ожидающих трансплантацию печени, то есть находящихся в листе ожидания на трансплантацию печени. Сама эта цифра свидетельствует о том, что, конечно, это категория тяжелых пациентов.
Каковы ключевые симптомы или синдромы у этих пациентов? Во-первых, как правило это печеночная недостаточность как минимум средней степени выраженности, и как правило тяжелая печеночная недостаточность. Также у таких пациентов отмечается гипоксемия: при дыхании обычным воздухом парциальное напряжение кислорода составляет не более 70 миллиметров у этих пациентов без попыток повысить это напряжение кислорода с помощью дачи газовой смеси с высоким содержанием кислорода. Следующий критерий – это дилатация сосудов легких, которую можно определить при рентгенологическом и компьютерно-томографическом исследовании. Также у таких пациентов при специальных исследованиях обнаруживается повышенный альвеолярно-артериальный градиент кислорода, более 15 миллиметров. Это свидетельствует о том, что у этих пациентов формируется своеобразный блок на уровне альвеолярно-капиллярной мембраны, который приводит к тому, что диффузия кислорода из альвеол в артериальную кровь в значительной степени затруднена. Еще один ключевой критерий – наличие внутрилегочного шунта у этих пациентов, причем внутрилегочный шунт может быть как функциональный, так и анатомический. И наконец у этих пациентов наблюдается артериальная гипокапния. Это обусловлено прежде всего тем, что у этих пациентов всегда регистрируется одышка, и за счет гипервентиляции фиксируется гипокапния.
В клинике разделяют гепатопульмональный синдром двух типов: гепатопульмональный синдром первого типа и второго типа. При гепатопульмональном синдроме первого типа наблюдается дилатация прекапилляров и капилляров легких, то есть дилатация микрососудистого ложа легочной артерии. Наблюдается уменьшение времени контакта крови с альвеолами за счет ускорения кровотока. Как правило у таких пациентов наблюдается гипердинамический тип функционирования сердца, недостаточная оксигенация крови, как мы уже говорили, и повышение оксигенации крови на фоне дыхания смесью с повышенным напряжением кислорода.
Гепатопульмональный синдром второго типа. У этих пациентов происходит формирование артериовенозных соединений и реального анатомического шунта. При гепатопульмональном синдроме второго типа вдыхание газовой смеси с высоким парциальным давлением кислорода не приводит к устранению гипоксемии. Причины этого мы с вами сейчас рассмотрим.
На слайде представлена схема нормального взаимодействия альвеол и капилляров легких (неоксигенированная кровь показана синим): синие эритроциты по системе легочной артерии по прекапиллярам, капиллярам достигают респираторных единиц легких, альвеол, и за счет диффузии кислорода из альвеол через альвеолярно-капиллярную мембрану эта диффузия осуществляется легко, происходит насыщение эритроцитов крови кислородом, и покидающая респираторную единицу кровь насыщена кислородом. Вы видите, красные эритроциты свидетельствуют о том, что процесс оксигенации крови осуществляется в полном объеме.
Что же происходит у пациентов с гепатопульмональным синдромом? Вот этот передний, дилатированный сосуд, вы видите здесь большое количество прокрашенных синей краской эритроцитов – следовательно, неоксигенированных эритроцитов, несущих восстановленный гемоглобин, и в значительно меньшей степени эритроциты, насыщенные кислородом. Почему это происходит? Мы видим, что сосуд дилатирован, и, следовательно, диффузия кислорода к центру сосуда и к дальней периферии сосуда затруднена. Из этого уже следует, что из общего объема протекающей крови и протекающих эритроцитов лишь определенная, меньшая часть эритроцитов оксигенируется. Кровь лишь частично оксигенирована. И это характерно для гепатопульмонального синдрома первого типа. Если такому пациенту обеспечить дыхание газовой смесью с высоким содержанием кислорода, то за счет парциального давления кислорода в альвеолах, оксигенация произойдет в большей мере, и эта усиленная оксигенация приведет к ликвидации гипоксемии.
Нижний сосуд – это сосуд, который по существу представляет патогенез того, что происходит при гепатопульмональном синдроме второго типа. Здесь нет дилатации сосудов, но здесь происходит формирование шунта между системой легочной артерии и системой легочных вен. И, следовательно, кровь в целом не соприкасается с альвеолами, и в неоксигенированном состоянии транспортируется из системы легочной артерии в систему легочных вен. Поэтому такому пациенту бессмысленно назначать кислородную смесь, поскольку кислород не достигнет сосудов, шунтирующих легочную артерию и легочные вены. Это гепатопульмональный синдром второго типа. Итак, в первом случае речь идет о функциональном шунте справа налево, во втором случае речь идет о реальном анатомическом шунте справа налево.
Не останавливаясь подробно на патогенезе формирования гепатопульмонального синдрома, я укажу лишь некоторые медиаторы легочной вазодилатации при гепатопульмональном синдроме. В их число входят оксид азота и продукты эндотоксемии и туморнекротизирующий фактор. За счет гипоксемии происходит активация легочного ангиогенеза. В совокупности все это приводит к гипердинамическому кровообращению за счет повышения сердечного выброса, за счет снижения системного сосудистого сопротивления, за счет снижения легочного сосудистого сопротивления. Результатом является уменьшение артериально-венозного градиента кислорода.
На следующем слайде показан в несколько ином варианте просвет сосуда в результате стрессовых воздействий медиаторов, о которых я говорил. Происходит стимуляция эндотелия сосудов эндотелином, это приводит к активации NO-синтазы в эндотелии сосудов. Под влиянием NO-синтазы образуется большое количество оксида азота. Оксид азота воздействует на гладкие мышцы легочных сосудов и приводит к их дилатации, к расширению и к формированию функционального шунта или анатомического шунта.
В чем основная клиническая симптоматика? Прежде всего, появление одышки. Одышка у пациента с циррозом печени – на первый взгляд, это кажется как бы необъяснимым и труднопонимаемым событием, но когда врач у тяжелого пациента с циррозом печени, у пациента с печеночной недостаточностью вдруг обнаруживает появление, нарастание одышки, то безусловно, врач должен подумать о респираторных синдромах, один из которых может осложнять течение цирроза у таких пациентов.
Естественно, одышка сопровождается нарастанием цианоза, так как наличие шунта, собственно, предполагает появление цианоза. Быстро формируются барабанные пальцы, телеангиэктазия ногтевого ложа.
Очень важным отличительным симптомом гепатопульмонального синдрома является появление одышки в вертикальном положении, этот симптом называется платипноэ. Почему появляется платипноэ? За счет перераспределения крови в легких, за счет уменьшения вентиляции значительной дыхательной площади легких. В отличие, например, от одышки при сердечной недостаточности, которая появляется и усиливается в горизонтальном положении, при гепатопульмональном синдроме мы регистрируем платипноэ – одышку в вертикальном положении.
Одновременно при измерении напряжения кислорода в крови у таких пациентов мы обнаруживаем снижение сатурации в вертикальном положении, этот симптом называется ортодеоксия. Причина его такая же как и платипноэ – увеличение плохо вентилируемых участков легкого, усиление проявлений легочно-сердечного шунта справа налево. При рентгенологическом исследовании мы обнаруживаем внутрилегочную дилатацию. Также очень важно эхокардиографическое исследование с контрастным усилением.
На данном слайде отображен гепатопульмональный синдром у 69-летнего пациента с циррозом печени. Сделана компьютерная томография высокого разрешения, и мы видим расходящиеся венчиком дилатированные легочные сосуды (белые легочные сосуды). И что привлекает к себе внимание, – видна как корона, дилатация дистальных легочных артерий с субплевральными телеангиэктазиями. То есть помимо расширения корня легкого слева и справа, дилатации легочных сосудов, особенно справа видны они, мы видим по периферии, как корона, действительно, дилатация дистальных легочных артерий с субплевральными телеангиэктазиями (на слайде показано стрелками).
На следующем слайде отображен гепатопульмональный синдром у 36-летней пациентки. На правом снимке видна большая печень, большая селезенка, все признаки портальной гипертензии, варикозно расширены вены в центральной части пищевода. На снимке легкого мы видим узловую дилатацию периферических легочных сосудов. Так же, как и у предшествующего пациента, видно расширение корней легких, расходящиеся дилатированные легочные сосуды. И по периферии мы видим дилатацию легочных сосудов (стрелками показано), соединенных с питающими артериями и дренирующими венами. Таким образом, на лицо дилатация не только центральных, но и периферических легочных сосудов.
Далее представлено исследование, о котором мы с вами говорили. Это обычная эхокардиограмма, показаны камеры сердца. В основании левое и правое предсердие, левый и правый атриумы, и наверху левый и правый желудочки.
Что произойдет, если мы таким пациентам введем внутривенно воздушную взвесь. Что такое воздушная взвесь? Берется физиологический раствор и очень энергично встряхивается до мельчайших воздушных пузырьков – это примерно то, что мы видим, когда открываем кран на кухне или в ванной, мы наливаем и видим, что вода носит белесоватый вид. Эта белесоватость обусловлена огромным количеством мелких взвешенных пузырьков воздуха. Примерно такую же взвесь мы вводим внутривенно в декубитальную вену, и мы сразу получаем изображение этих пузырьков в правых камерах сердца: в правом предсердии и правом желудочке. Но в отличие от здоровых людей, у которых эти пузырьки растворяются в сосудах легочной артерии, у лиц с дилатированными легочными сосудами, у пациентов с гепатопульмональным синдромом эти мельчайшие пузырьки проникают в правые камеры сердца. Причем, заполнение правых камер сердца этими микровезикулами воздуха наблюдается очень быстро: через два-три сердечных удара. И наличие этих пузырьков в правых камерах сердца определенно говорит о дилатации легочной артерии, о дилатации сосудистого ложа легочной артерии.
Каким образом мы подходим к лечению гепатопульмонального синдрома? Естественно, методом выбора служит трансплантация печени. Медикаментозная терапия является своеобразным мостиком для поддержания этих пациентов максимально долго в листе ожидания, для того чтобы подготовить их или дать возможность осуществить трансплантацию печени.
Проводится ингибирование NO-стимулируемой гуанилатциклазы путем регулярного внутривенного введения метиленового синего. Назначают аналоги соматостатина. Это анекдотические наблюдения, единичные буквально представления клинические, в которых авторы показали те или иные позитивные эффекты при назначении аналогов соматостатина, циклофосфамида, индометацина и так далее. Системной терапии гепатопульмонального синдрома практически нет. Метод выбора – это трансплантация печени.
Теперь следующий синдром, который мы наблюдаем у наших пациентов – это портопульмональная гипертензия. Она реже встречается: примерно у 5% лиц, ожидающих трансплантацию печени. Это очень грозное осложнение, финального так сказать, цикла или финальной стадии печеночной недостаточности – смертность достигает 50-90% в течение пяти лет.
Ключевыми симптомами служат повышение среднего давления в легочной артерии более 25 миллиметров в покое или 30 миллиметров при нагрузке. Наличие портальной гипертензии – об этом свидетельствует асцит, увеличение селезенки, дилатация воротной вены, селезеночной вены, и главное, варикозные вены пищевода. Последний ключевой критерий – высокое легочное сосудистое сопротивление.
Степень тяжести портопульмональной гипертензии определяется, главным образом, величиной среднего давления в легочной артерии (чем выше, тем более выражена тяжесть) и легочным сосудистым сопротивлением (по мере нарастания тяжести легочное сосудистое сопротивление также нарастает).
Каким образом можно заподозрить развитие портопульмональной гипертензии? Опять же важнейшим симптомом является появление одышки у пациентов с циррозом печени. Одышка часто носит тяжелый характер. Наблюдается довольно быстро развивающаяся дилатация яремных вен. Появляется акцент II тона на легочной артерии, систолический шум трикуспидальной регургитации и симптомы правосердечной декомпенсации. Фактически это симптомы быстро нарастающего легочного сердца.
В основе портопульмональной гипертензии лежит развитие пролиферативной легочной васкулопатии. Она включает в себя вазоконстрикцию, гипертрофию мышечного слоя сосудов легких и пролиферацию эндотелиальных клеток.
По всей вероятности, в развитие портопульмональной гипертензии вносит вклад рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии. Причем тромбоэмболия легочной артерии у больных циррозом печени имеет несколько необычный путь. В частности, тромбоэмболия легочной артерии может осуществляться из расширенных вен пищевода. Все это вместе приводит к гиперпродукции серотонина, интерлейкина-1, тромбоксана, вазоактивного интестинального пептида и выраженного спазма легочных артерий.
Диагноз строится на изменениях электрокардиограммы, свидетельствующих о перегрузке правых отделов сердца. Рентгеновское исследование дает признаки дилатации ветвей легочной артерии, кардиомегалию. При трансторакальной эхокардиографии мы выявляем увеличение среднего давления в легочной артерии.
Пример портопульмональной гипертензии у 57-летнего мужчины с циррозом печени. На левом снимке мы видим кардиомегалию – большое сердце совершенно отчетливо, и расширены легочные артерии. Корни легких в значительной степени расширены, причем сосудистый рисунок прослеживается относительно равномерно усилено и в верхних, и в нижних частях легкого. А справа мы видим кардинальный признак – это большой, расширенный легочный ствол, от которого отходят правая и левая легочные артерии, и диаметр этого легочного ствола больше рядом расположенной восходящей аорты. У того же пациента отмечается справа выраженная дилатация правого желудочка. Межжелудочковая перегородка за счет высокого давления в правом желудочке прогибается в сторону левого желудочка, и вы видите значительную гипертрофию стенки правого желудочка (указано стрелкой). А на перфузионной сцинтиграфии легких мы видим с вами множественные очаговые дефекты перфузии как в передней, так и в задней проекции. Конечно, у таких пациентов очень трудно дифференцировать, чем обусловлены эти дефекты перфузии: действительно выраженным спазмом, только спазмом, или спазмом в комбинации, например, с рецидивирующей тромбоэмболией легочной артерии.
Лечение включает назначение вазодилататоров, в частности, Простациклина (эпопростенола) и Силденафила. Лечение в настоящее время не разработано, то есть лечение по существу такое же, какое мы применяем у пациентов с легочной гипертензией, обусловленной рецидивирующей тромбоэмболией легочных артерий. Методом выбора является трансплантация печени, причем при среднем давлении менее 35 миллиметров мы ожидаем хороший прогноз, а при давлении больше 35-40 миллиметров прогноз становится в значительной степени сомнительным.
И последнее, о чем я хотел вам рассказать в кратком виде – это острый респираторный дистресс-синдром. Острый респираторный дистресс-синдром, для многих врачей это кажется удивительным, наблюдается у 80% пациентов с финальной стадией печеночной недостаточности, то есть это распространенное осложнение.
Клиника этого осложнения включает, естественно, тяжелую одышку и все проявления гипоксемии. На рентгенограмме мы видим типичные очаговые тени на ранней стадии, на стадии интерстициального отека. Далее мы наблюдаем диффузную двустороннюю консолидацию в экссудативную и пролиферативную стадии, а дальше стадия развивающегося бронхиолоальвеолярного фиброза. На компьютерной топографии мы видим с вами диффузные двусторонние изменения в форме «матового стекла», подтверждающие наличие бронхиолоальвеолита и фиброза, и экстенсивную двустороннюю консолидацию как финал у пациентов, у которых удалось купировать острый респираторный дистресс-синдром. И забегая вперед, скажу, что лечение – это простагландин Е и искусственная вентиляция легких – других подходов у нас нет.
На следующем слайде справа виден срез альвеолы, которая наблюдается у пациентов с респираторным дистресс-синдромом. Обратите внимание, нижняя часть альвеолы, здесь базальная мембрана, альвеолярная стенка практически лишена эпителиального покрытия, потому что у таких пациентов происходит некроз и апоптоз клеточных элементов альвеолярной выстилки. И в качестве компенсаторного механизма, в качестве компенсаторной реакции у таких пациентов внутренняя поверхность альвеол заполняется гиалиновыми мембранами. По существу, для патологов обнаружения гиалиновой мембраны служит ключевым критерием постановки диагноза острого респираторного дистресс-синдрома. Наличие гиалиновой мембраны, замещающей эпителиальную выстилку, значительное расширение альвеолярно-капиллярного пространства за счет отека и за счет формирующегося фиброза, безусловно, объясняет ту тяжелую одышку и гипоксемию, которая наблюдается у таких пациентов.
На следующем слайде приведена клиника острого респираторного дистресс-синдрома 49-летней женщины с фульминантным гепатитом. На рентгенограмме грудной клетки мы видим двусторонние диффузные тени, которые свидетельствуют о переходе интерстициальной фазы отека в альвеолярную фазу отека, а при компьютерном топографическом разрешении – диффузные двусторонние изменения как по типу «матового стекла», так и по типу сотового легкого. Хорошо видна воздушная бронхограмма, и на фоне этой воздушной бронхограммы и дилатированных легочных сосудов мы видим вот эти отечно-фибротические изменения в обоих легочных полях.
Морфология. На левом снимке стрелкой показаны знаменитые гиалиновые мембраны, которые для патологоанатомов являются основным диагностическим ключом распознавания острого респираторного дистресс-синдрома. В центре вы видите гранулярные отложения вокруг альвеол, которые свидетельствует о формировании периальвеолярного воспаления и формирования периальвеолярного фиброза. На правом снимке вы видите голубые депозиты – это большие отложения коллагена в альвеолах, которые приводят к консолидации легкого у выживших пациентов и к развитию диффузного фиброза легких.
Таким образом, мы поговорили с вами о трех тяжелых вариантах респираторных осложнений при заболеваниях печени, в частности при печеночной недостаточности. Это гепатопульмональный синдром – в его основе лежит дилатация прекапиллярного и капиллярного ложа и формирование функционального, при гепатопульмональном синдроме первого типа, и анатомического артериовенозных шунтов. Клиника развития его происходит на фоне печеночной недостаточности, дилатации внутрилегочных сосудов. Ключевыми симптомами являются появление платипноэ и ортодеоксии. Лечением служит трансплантация печени.
Портопульмональная гипертензия – в основе лежит спазм артериол, гипертрофия мышечного слоя и пролиферация эндотелиальных клеток. Для этого синдрома характерно сочетание портальной гипертензии и легочной гипертензии с последующим присоединением правосердечной недостаточности и сосудистого вазоспазма.
Острый респираторный дистресс-синдром – в основе его лежит гиалиновое замещение альвеолоцитов, нарушение продукции сурфактанта. Клинически он проявляется тяжелой одышкой, диффузными двусторонними инфильтратами в легких, гипоксемией. Основными методами является искусственная вентиляция легких и простагландин Е.
Уважаемые коллеги, позвольте на этом закончить свое сообщение.