ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Левоноргестрел: ренессанс безопасности и доступности. Марченко Л.А.

Марченко Л.А.
08 Апреля 2014

Вера Петровна Сметник, профессор, доктор медицинских наук:

– Я с удовольствием предоставляю слово, хочу просить уважаемую Ларису Андреевну Марченко, все вы знаете Ларису Андреевну, профессор нашего отделения гинекологической эндокринологии. Название доклада очень специфическое: «Левоноргестрел: Ренессанс доступности и безопасности».

Лариса Андреевна Марченко, профессор:

– Уважаемые коллеги! Надо сказать, что оральные контрацептивы относятся к наиболее изученным и безопасным препаратам вообще и гормональным препаратам, в частности, потому что мы назначаем их для регуляции рождаемости абсолютно здоровым женщинам в репродуктивном возрасте. И на сегодняшний день понятно, 80 миллионов женщин во все мире пользуются этими средствами. Что касается частоты использования гормональной терапии, то, к сожалению, Россия, как всегда, на третьем месте, но, к сожалению, с конца. И радует только то, что за нами Япония – такая высокоразвитая страна. Вот огромное количество препаратов, которые представлены на российском рынке, и как же разобраться нам в этих препаратах, что же назначить сегодня нашим пациентам. Мы образно показали все эстрогены и гестагены, которые входят в состав оральных контрацептивов, и видите, микрофоллин как ненатуральный, как синтетический этинилэстрадиол исполняет роль, по-видимому, барьерной акулы, его больше всего боятся, и несколько в сторонке уже появился и натуральный эстроген, который входит в состав оральных контрацептивов. И огромное количество различных гормональных гестагенов, которые представлены на сегодняшнем рынке.

И в зависимости от того, какой гестаген соединен с эстрогеном, и появляется оригинальный препарат или дженериковский препарат. Мы хорошо знаем, что гормональные препараты на сегодняшний день используют не только по основному своему показанию, предохранение от нежелательной беременности, но благодаря большому количеству лечебных эффектов прогестагенов и, прежде всего, прогестагенов, мы на сегодняшний день уже отошли от огромного количества дисфункциональных маточных кровотечений. Вера Петровна поддержит меня, мы не видим уже при синдроме поликистозных яичников такого высокого процента гиперпластических процессов эндометрия. Мы не видим перехода гиперплазии при этой патологии в рак эндометрия. Мы идеально умеем лечить пациенток с дисменореей, с предменструальным синдромом. Мы вторглись в новую область, мы лечим и ревматоидные процессы, мы лечим анемию, и это все положительные лечебные эффекты прогестагенов, которые теоретически позволили бы нам продвинуться на рынке оральных контрацептивов. И я думаю, со временем все-таки от этих пресловутых 4-7% использования этих препаратов в России мы отойдем и приблизимся, по крайней мере, к Германии, где каждая третья женщина получает оральный контрацептив.

Но что же останавливает наших пациенток? Побочные эффекты прогестагенов. И, безусловно, вы понимаете, нет препаратов, которые бы не имели каких-либо побочных эффектов. И в зависимости от того гестагена, который входит в оральный контрацептив, мы, конечно, на заре оральной контрацепции видели и acne vulgaris. А наши пациентки, которые приходят, у них заказ единый всегда бывает: надо, чтобы препарат, оральный контрацептив не дал им ощущения нагрубания молочных желез, чтобы не было прибавки в весе, чтобы не было головных болей. То есть надо было создавать новые и новые гестагены, которые были бы лишены ненужных глюкокортикоидных, андрогенных свойств. И, в общем-то, на сегодняшний день эта проблема решена, и левая половина этого прогестагенного дерева показывает идеальные с точки зрения фармакологов гестагены, которые были созданы на протяжении последних 10-15 лет, и мы воочию видели, и вы видели это. И, казалось бы, что гестагены и оральные контрацептивы стали абсолютно безопасными, и мы, в общем-то, во многом забыли те принципы, по которым мы их назначали. Мы стали назначать оральные контрацептивы женщинам полным, курящим, мы не стали подробно изучать их анамнез. И, естественно, все чаще и чаще стали появляться указания, особенно в СМИ, о неблагоприятных эффектах оральных контрацептивов. И это, в общем-то, в какой-то мере иногда и приводило к тому, что наши пациентки стали бояться оральной контрацепции. Но мы должны всегда помнить оценки риска и пользы.

Как же балансировать на этих весах для того, чтобы наши пациентки имели огромный выбор современных препаратов, и чтобы мы не отвернулись и заново пересмотрели свойства гестагенных препаратов, которые входят в оральные контрацептивы? И если говорить о тех побочных эффектах и рисках, которые связаны с оральными контрацептивами, то они ничтожны. Каждая молодая женщина, приходя в компанию и закуривая сигарету, она не думает о том, что ее риски в плане каких-то неблагоприятных событий фатальных – рак легкого и смерть – заходят за эту желтую черту. Она не думает о том, что она может попасть в неудачную такую ситуацию, где будет дорожное какое-то событие, и может погибнуть. Но почему же мы так боимся оральных контрацептивов? При том, что если мы соблюдаем правила назначения этих препаратов, не назначаем женщинам в позднем репродуктивном возрасте, курящим и ожиревшим, с метаболическим синдромом оральные контрацептивы, почему мы боимся этих правильных препаратов, которые реально регулируют рождаемость? И мы уйдем из зоны рискованных абортов, несмотря на то, что появились мини-аборты и медикаментозные аборты. И профессор Гингер очень хорошо показал истинное распределение рисков, самых тяжелых, фатальных осложнений, тромбоэмболических осложнений на фоне приема оральных контрацептивов.

Посмотрите, на 10 тысяч женщин, как часто в повседневной жизни ее ждет какое-то тромботическое осложнение. Практически 2 случая на 10 тысяч, и не видны эти нижние темные риски. Эта величина увеличивается в 2 раза у пользователей современных оральных контрацептивов, притом, что мы сейчас широко в последние годы внедряли оральные контрацептивы-гестагены, которые относились к гестагенам третьего и четвертого поколения. Они именно обладали положительными лечебными действиями, антиминералокортикоидным эффектом, лишены были глюкокортикоидных эффектов, андрогенных эффектов, а тромбозы, тем не менее, возникали, в чем же дело? И посмотрите, какой риск тромбозов во время абсолютно физиологической ситуации, к которой стремится каждая женщина, это беременность. Резко увеличивается риск тромбозов при этом физиологическом состоянии. Итак, мы с вами сегодня четко видим, что на фоне оральных контрацептивов риск тромбозов увеличивается по сравнению с женщинами, которые не используют оральные контрацептивы, в 2 раза, в то время как в период беременности этот риск увеличивается в 6 раз.

Но, опять, я не хочу пугать вас, я хочу подчеркнуть, как фатальное событие этот риск очень невелик по отношению к когорте женщин, у которых его нет, на 10 тысяч считается. Но почему же возникают все-таки эти осложнения, которые мы стараемся избежать, потому что как во время беременности, так и на фоне приема оральных контрацептивов, идет активация проантикоагулянтного звена гемостаза, это неизбежно, падает антикоагулянтный потенциал, и в большей степени надо обратить внимание и запомнить понятие, снижается резистентность к антитромбину III. И очень имеет большое значение снижение уровня PAI, снижение TAP1 и других показателей, о которых необходимо помнить. И на сегодняшний день мы говорим, что на фоне оральных контрацептивов начинает формироваться некое состояние, которое приближает женщину по состоянию ее гемостаза к носительницами гетерозиготной мутации, лейденской мутации, когда есть мутация в пятом факторе. И это обусловлено тем, что появляется резистентность к активированному протеину С. И надо об этом помнить, особенно когда мы используем оральные контрацептивы, как ни странно, третьего поколения, в состав которых входят гестагены с особыми положительными лечебными действиями, мы усиливаем этот эффект и получаем двойной нокаут.

И поэтому очень важно женщинам, которым мы стараемся назначить самые благоприятные, с нашей точки зрения, гормональные препараты, обязательно изучать их анамнез, и если появляются малейшие указания на какие-то неблагоприятные тромботические осложнения в анамнезе у этих пациенток, обязательно рекомендовать исследование на носительство наследственных тромбофилий, прежде всего. Естественно, понятно, носителям лейденской мутации вы никогда не назначите оральные контрацептивы, но имеет значение в данной ситуации полиморфизм гена PAI и полиморфизм TAP1. Это необходимо помнить нашим пациентам, потому что на примере гомозиготного носительства, лейденской мутации мы видим, что при этой ситуации риск развития тромбозов на фоне оральных контрацептивов с 6,9 раз увеличивается до 35 раз. И понятно, все как раз эти фатальные неприятности и возникают у наших пациенток, если их обследовать по принципу случай-контроль, мы выявим обязательно какие-то нарушения в системе гемостаза. И не далее буквально чем несколько дней тому назад у нас был консилиум, мы с Верой Петровной участвовали в нем, когда пришла к нам пациентка от нейрохирургов, у которой по абсолютным показаниям… У нее было четыре апоплексии яичников, и два раза закончилась эта ситуация оперативным вмешательством на яичнике. И в этой ситуации ей назначили оральные контрацептивы, на этом фоне развились головные боли, шаткость походки.

К сожалению, врачи не обратили на это внимание, она попала к нейрохирургам, ей сделали МРТ и нашли тромбоз поперечного венозного синуса. И когда постфактум мы уже посмотрели ее, у нее был полиморфизм гена PAI. Естественно, тут же был отменен препарат, но возник вопрос, а что же делать. Будут опять апоплексии, как мы сможем бороться с этими апоплексиями, которые у нее в анамнезе в ее 26-летнем возрасте уже четвертый раз были. Это сложный вопрос, который должны решать доктора. И, по-видимому, надо, конечно, отказываться в некоторых ситуациях от приема оральных контрацептивов, но это должна быть только весомая ситуация. Мы знаем сегодня, что оральные контрацептивы третьего поколения, гестагены в которых входят, по сравнению со вторым, к сожалению, в 1,7 раз повышают риск тромбозов. И хорошо изученный левоноргестрел, который входил в гестагены на заре нашей профессиональной юности, на сегодняшний день все лучше и лучше зарекомендовал себя в клинике. И мы склоняемся к этим препаратам с безопасным левоноргестрелом в составе оральных контрацептивов, потому что, создавая новые гестагены и новые оральные контрацептивы, мы стремились создать дополнительную эстрогенность оральных контрацептивов, чтобы получить положительное действие за счет повышения уровня половые стероиды связывающего глобулина. Но, к сожалению, эта дополнительная эстрогенность и привела к этим неблагоприятным эффектам. В то время как левоноргестрел как представитель гестагена второго поколения обладает мощным антиэстрогенныым эффектом, нет дополнительной эстрогенности, поэтому на нем реже бывают тромботические осложнения.

На слайде показано, что на дезогестреле в сравнении с левоноргестрелом у дезогестрела, конечно, лучше эффект в плане снижения свободного тестостерона, антиэстрогенного эффекта за счет того, что резко повышается уровень половые стероиды связывающего глобулина в 3 раза. В то время, как на левоноргестреле этого нет, и поэтому на нем-то и значительно реже возникает развитие тромботических осложнений, потому что на нем не формируется усиление резистентности к активированному протеину С. Венозные тромбозы – это серьезная ситуация или нет? Я должна сказать, что как-то к этой теме до того, как появились обзоры эпидемиолога скандинавского Лидегаарда, не было такого прицельного внимания. Но им была опубликована работа, мета-анализ, где проанализировали работы с 2001 по 2009 год. И он первый нацелил общественность медицинскую на то, что именно на препаратах левоноргестрела событий тромботических в 2 раза меньше, нежели на наших, в общем-то, любимых дозогестреле и гестодене, которые мы, конечно, шире назначали, потому что думали, что эти гестагены более безопасны. И особенно такой конфликт яркий интересов возник в этом году в Копенгагене, когда была мощная дискуссия между фармакологами, экспертами.

Естественно, в этот конфликт вовлечены невольно и больные, и врачи, мы с вами, потому что два таких монстра как Лидегаард и Дингер профессор были инициаторами дискуссии, что же назначать, какие сегодня гестагены в составе орального контрацептива, второго или третьего, или четвертого поколения, что лучше. Но должна сказать вам, что даже председателю было трудно поддерживать порядок в зале, потому что четкого ответа в результате этой дискуссии получено не было. И поэтому все ждут поездки в Лиссабон в этом году в июне, где-то май, конец, июнь. Эти два серьезных исследователя, эпидемиолога дали слово, что они за эти полгода серьезно будут разбираться в этой проблеме, и мы с вами все-таки скажем, что увеличивается риск развития тромбозов на гестагенах нового поколения. Да, кстати, говоря о той пациентке, которую я привела в виде примера. К сожалению, у нее на «Жанине», на диеногесте эти тромботические осложнения возникли, а ранее она получала «Ярину». Но я думаю, что все трудности этой ситуации заключались в том, что больная четко жаловалась на протяжении года на эти головокружения, боли головные, шаткость походки, и ей не снимали оральные контрацептивы, и возникло это неблагоприятное осложнение. Поэтому на сегодняшний день во многих исследованиях левоноргестрел считается золотым стандартом при тестировании препаратов, прогестагенов в плане возможных развитий тромботических осложнений. Мы должны помнить это и подходить к этому препарату…

Недаром лекция называется «Ренессанс», потому что левоноргестрел обладает хорошим прогестагенным действием, антиандрогенным действием достаточно хорошим, уже никто не говорит о дополнительных андрогенных эффектах на этих препаратах. Он не связывается практически глюкокортикоидными рецепторами, к сожалению, не обладает мощным антиминералокортикоидным эффектом, и очень слабым эстрогенным эффектом обладает, но, в общем, достаточно современный гестагенный препарат. Поэтому в последних статьях 2012, 2013 года прагматичные наши коллеги из Германии показывают, что они все чаще и чаще начинают выписывать оральные контрацептивы, в состав которых входит левоноргестрел, девочкам 12-15 лет, потому что они нуждаются в самых безопасных препаратах в этом возрастном периоде. По-видимому, нам надо с них тоже брать пример. Опять же, подчеркиваю, миф об андрогенизации на фоне левоноргестрела на сегодняшний день развеян, потому что многое было взять из экспериментальных работ, что нельзя экстраполировать на женскую популяцию. То же касается исследований, которые показали, что нет прибавки в весе, нет головных болей, нет отечностей, нет нагрубания молочных желез на этом гестагенном препарате. И дополнительные самые главные неконтрацептивные эффекты левоноргестрела.

Сейчас у нас на рынке «Оралкон», препарат низкодозированный, 30 микрограмм этинилэстрадиола и 150 микрограмм левоноргестрела, который не только обладает эффектом регуляции рождаемости, но и на сегодняшний день мы пользуемся им при патологии аномальных маточных кровотечениях, при такой патологии, как овуляторная дисфункция. И наравне с уже хорошо зарекомендовавшим препаратом, системой «Мирена», и препаратом «Клайра», который рекомендован и для больных с дисфункциональным, как сейчас правильнее говорить, аномальными маточными кровотечениями, «Оралкон» также широко представлен на нашем рынке. И несмотря на то, что это неоригинальный препарат, тем не менее, он хорошо проверен, об этом будет разговор, мой коллега на следующей лекции представит этот материал. И уже известно, что объем маточных кровотечений на «Оралконе» уменьшается в 2 раза, и он практически такой дает эффект, как и транексамовая кислота, как негормональный препарат, конечно, уступая «Мирене», это мы должны сказать, но это совершенно другой подход к лечению. Поэтому на сегодняшний день и в России, как ни странно, но я это приятно, что в 2013 году каждая пятая женщина уже пользовалась оральными контрацептивами, в состав которых входил левоноргестрел, в то время как согласно данным, правда, 2007 года в мировой практике этот препарат использовала каждая третья женщина.

Поэтому, безусловно, если подойти к практическим рекомендациям Европейского общества по контрацепции и Российского общества по контрацепции, мы должны сказать, да, тромботические осложнения – это достаточно серьезные осложнения, но опять подчеркиваю, редкие. Но чтобы не было ситуаций неприятных, надо, конечно, пользоваться медицинскими критериями приемлемости препаратов, которые разработаны и нашей ассоциацией по оральной контрацепции, и Всемирной организацией здравоохранения. Безусловно, мы знаем, что мы назначаем с учетом подъемов давления, мы никогда не имеем права оральные контрацептивы назначать женщинам, которые страдают гипертензией тяжелой. И, к сожалению, контролируем, согласно инструкции, подъемами давления: высокие подъемы давления – прерываем. У нашей пациентки также, я забыла сказать, стали подъемы давления в 26 лет, 150, она стала отмечать транзиторную гипертензию, но все-таки, коль у нее появились головные боли, это должно было насторожить врачей и, конечно, раньше следовало прекратить прием препаратов и исследовать ее на наследственные тромбофилии. Это основное, что я хотела сказать.