ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Клиническая фармакология в практике терапевта. Система цитохрома P450. Ответы на вопросы.

Драпкина О.М.
05 Мая 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы продолжаем нашу программу, и дальше у нас идет секция, которая называется «Клиническая фармакология». «Клиническая фармакология в практике терапевта. Система цитохрома Р450». По поводу клинической фармакологии. Что такое клиническая фармакология? Это наука, - понятно, слово «логия» говорит о том, что это наука, - которая изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека. Развитие этой науки берет свое начало где-то в 60-х годах, хотя, конечно, это было раньше, но уже именно как науки. Мы знаем труды наших отечественных ученых, в частности, труды профессора Вотчала. Почему вообще появилась эта наука? - потому что во многих странах резко повысились требования к испытанию новых фармакологических средств и, соответственно, к другим аспектам клинической фармакологии.

Если говорить о разделах клинической фармакологии, то мы можем выделить два основных и несколько таких развивающихся подраздела – это фармакодинамика, это фарамакокинетика. Фармакодинамика изучает совокупность эффектов лекарственного вещества и механизмов его действия. Фармакокинетика изучает пути поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств из организма. Если говорить о фармакодинамике, то здесь, конечно две фазы. Первая фаза – это фаза окисления, я буду сегодня больше останавливать на ней. Здесь как раз больше играет система цитохрома Р450. И вторая фаза – это последовательность реакций, это и глюкуронирование, и сульфатирование, и метилирование, и конъюгация с глутатионом – очень тоже важный факт защиты, например, клетки, с глутамином. Мы видим, и я чуть больше расскажу о том, что и первая фаза, и вторая фаза направлены на то, чтобы метаболизировать лекарственные средства, увеличить растворимость лекарственного вещества и снизить токсичность лекарственного вещества.

Зарождается и все больше и больше набирает обороты такой раздел клинической фармакологии – это фармакогенетика. И сейчас все больше возможностей исследовать различные полиморфизмы тех генов и тех систем, которые участвуют в метаболизме лекарственных средств, и поэтому фармакогенетика, этот раздел, сейчас очень бурно развивается. Она занимается как раз определением генетических основ реакций организма на лекарственные вещества, в частности, это конечно затрагивает систему цитохрома Р450. Так, например, одна из его изоформ цитохром CYP2С19 подвергается генетическим полиморфизмам. И, собственно говоря, в зависимости от того, медленные метаболизаторы перед нами или быстрые, мы можем говорить, что концентрация того или иного ксенобиотика или того или иного вещества может быть либо замедленна и, соответственно, концентрация больше, либо наоборот ослаблена. Все это может привести либо к ослаблению влиянию лекарства, либо к усилению лекарственных взаимодействий и т.д. Например, жизнь человека с острым коронарным синдромом может зависеть лишь от активности этой изоформы цитохрома Р450 – CYP2С19. Мы видим, что так называемые медленные метаболизаторы, когда есть сниженный метаболизм (в европиодной массе это где-то 2% и у монголоидов это где-то 14%), как раз CYP2С19 отвечает за метаболизм клопидогреля, - и здесь возможно более плохое течение острого коронарного синдрома и такие пациенты, например, демонстрируют тромбоз стента. У них выше риск повторных инфарктов миокарда и действительно, вот такая клиническая, драматическая ситуация кроется в фармакогеномике, которая определяет различные генетические полиморфизмы.

Я сегодня буду говорить о цитохроме Р450 – это сложно устроенная система, она имеет, как я уже сказала, несколько изоформ, имеет уже большую историю изучения, это фосфолипид-флавопротеид. И, как я уже сказала, основная функция деятельности цитохрома Р450 – это сделать лекарственные вещества менее токсичными, более растворимыми и, собственно говоря, вывести их из организма. Как это делается, мы рассмотрим на схеме чуть ниже.

Если говорить об истории открытия, то началось это где-то в 50-х годах, именно тогда был открыт цитохром Р450. Это сделали ученые Клингенберг и Гарфинкел. Собственно говоря, с этого времени начинается бурное изучение поведения этой системы. И в 1962 году уже введен сам термин «цитохром» (cito – клетка, hromos – цвет). Так его определили, как результат временного названия для обнаруженной в этих клетках окрашенной субстанции. Надо сказать, что дальнейшие исследования показали, что ген-предшественник существовал еще 2 биллиона лет назад. Представляете, какая это старая в эволюционном смысле система и тогда она выполняла основную функцию – это утилизация энергии. На сегодняшний момент обнаружено более 1000 различных видов цитохрома Р450.

Если говорить о классификации, чтобы было понятно нам всем, - я имею в виду, врачам, биохимикам, клиническим фармакологам, - о чем мы говорим, то в названии цитохрома обязательны такие пункты. Первое – это корень CYP. Если корень CYР написан не курсивом, не наклонными буквами, то мы говорим, что это непосредственно сам цитохром. А если наклонными буквами, то это ген, который кодирует синтез соответствующего цитохрома. Затем идут следующие цифры. Первая цифра – это семейства, затем буква, которая обозначает подсемейство и, наконец, изоформа, которая тоже обозначается цифрами и эта как раз цифра отражает номер кодирующего гена. К примеру, CYP2С19 – это семейство 2, он относится к семейству 2, подсемейство С, кодируется геном 12, и, соответственно понятно, что CYP2С19 из себя представляет.

Как работает цитохром Р450 – мы несколько раз, в принципе, уже эту тему поднимали. Это система не только очень старая, не только очень совершенная, она еще и очень сильная. Эта система настолько сильна, что она может разорвать атом кислорода. И мы видим, что О2 – кислород воздуха, который необходим для того, чтобы работал цитохром Р450, разрушаясь, приводит к тому, что один из атомов кислорода встраивается в плохо растворимый ксенобиотик. Мы видим: сначала это всего лишь радикал Н, а потом это приводит к тому, что возникает радикал ОН и этот ксенобиотик становится растворимым и выводится почками. Мы видим, что в процессе этой реакции образуется еще и вода. Вода образуется, потому что для метаболизма различных лекарственных препаратов, кроме кислорода, чтобы нормально работал цитохром Р450, нужен еще и универсальный восстановитель. Он нам хорошо известен со второго курса, а может быть, даже и с первого курса химии и биохимии – это НАДФН + Н+ - это универсальный восстановитель. Этот последний Н+ и атом кислорода затем образуют воду, а универсальный восстановитель окисляется и превращается в НАДФ, тоже хорошо известное нам вещество - это окисленный восстановитель. Еще раз хочу сказать, смысл: взять атом кислорода, взять протон водорода, соединиться, сделать растворимым ксенобиотик и, собственно говоря, осуществить свою основную функцию.

Если понять, как работает цитохром, то в принципе, можно прогнозировать что будет при приеме не только, например, лекарственных препаратов, но и при приеме любого фрукта, овоща, любой пищи. Что касается, конечно, пищи, то в пищевых продуктах не так много индукторов или ингибиторов цитохрома, хотя тоже есть, кстати говоря, наши любимые флавоноиды, которые в обилии содержатся в грейпфрутовом соке. Вообще, флавоноиды содержатся во всех овощах и фруктах, которые окрашены в оранжевый, желтый, зеленый цвет. Они влияют на цитохром Р450.

Давайте рассмотрим три ситуации. Первая ситуация, когда есть некое лекарство. По каким-то причинам макроорганизм, наш пациент принимает это лекарство и совместно с этим лекарством, на которое уповает и его лечащий врач, он принимает индуктор цитохрома, например, фенобарбитал. Причем, порой мы не знаем даже, что наш пациент это принимает, потому что вы же знаете, что когда пациент приходит к нам с какими-то жалобами, он считает, что гастроэнтеролог, предположим, лечит только живот. И он не рассказывает, что он принимает какие-то препараты, действующие на психику или действующие на нарушение ритма сердца. Сегодня мы несколько раз уже говорили о том, что этот принцип, когда один врач лечит только, предположим, ногу, второй – руку, третий – левую пятку, он не срабатывает. Если по каким-то причинам врачу неизвестно, что пациент принимает индуктор цитохрома, - я уже сказала, что наиболее такой распространенный индуктор – это фенобарбитал, - то происходит ускорение метаболизма этого лекарства и, соответственно, уменьшение времени жизни в плазме, и, соответственно, видим недостаточный эффект от применения данного лекарственного препарата.

Вторая ситуация, когда тоже лекарство принимается вместе с ингибитором цитохрома, например, фторхинолонами и другими антибактериальными препаратами. Здесь можно прогнозировать замедление метаболизма и увеличение времени жизни в плазме крови. Так тоже бывает, например, с препаратом «Фелодипин». Но возникает ситуация, - и я сегодня больше буду говорить именно о ней, - когда одно лекарство и второе лекарство, которое метаболизируется похожими изоферментами цитохрома Р450, когда это применяется вместе, то можно прогнозировать замедление метаболизма обоих лекарств. Вот, собственно говоря, для чего терапевту нужна клиническая фармакология и знание основ клинической фармакологии. Давайте вспомним, уважаемые коллеги, нашу клиническую жизнь, нашу повседневную клиническую практику, когда к нам приходят, в общем, здоровые пациенты. Но звучит как-то странно, конечно, - здоровые люди к нам не приходят, профилактика пока еще не развита. Все-таки приходит уже пожилой пациент, коморбидный, и, как правило, здесь есть полипрагмазия. Даже не полипрагмазия, это необходимые препараты, которые действительно снижают и сердечно-сосудистый риск, и различный другой риск. Вот в этих случаях как раз и происходит эта ситуация, которая схематически изображена на данном слайде. Лекарство 1 и лекарство 2, а присовокупите сюда плюс лекарство 3, плюс лекарство 4 и так до 10 лекарств – и вот, пожалуйста, замедление метаболизма тех препаратов, которые будут метаболизироваться одной и той же формой цитохрома Р450.

Вот здесь представлены некоторые индукторы, некоторые ингибиторы двух основных изоформ цитохрома Р450, которые ответственны за метаболизм лекарств. Конечно, большую нагрузку на себя берет CYP3А4, он ответственен, по некоторым данным, даже за 60% метаболизма лекарственных препаратов. И вы видите хорошо знакомые нам лекарственные препараты – это барбитураты, рифампицины, табак, амиодарон, верапамил, кларитромицин, омепразол. Ингибиторы – нифедипин тоже широко распространен, эритромицин, грейпфрутовый сок. Соответственно, многие статины, например, аторвастатин метаболизируется системой CYP3А4. И вот он, грейпфрутовый сок, ингибитор, соответственно, концентрация статина увеличивается, и вот они могут дать те побочные эффекты, которых заслуженно боятся и врачи, и пациенты. Например CYP29, обратите внимаете, здесь амиодарон тоже льется рекой, этот препарат, барбитураты. А ингибиторы – это «Изониазид», «Метронидазол» и «Флуконазол». Соответственно, знание основ хотя бы тех агентов, которые могут влиять и со знаком плюс и со знаком минус на цитохром Р450, мне кажется, очень серьезно может помочь терапевту, кардиологу, гастроэнтерологу в подборе эффективной терапии конкретно для данного пациента.

Как я уже сказала, в основном, работает в цитохроме Р450 изоформа CYP3А4, по некоторым данным она ответственна, - я здесь ссылаюсь непосредственно на работу Левиса, - это 34%. Больше чуть я сегодня хочу остановиться на другой изоформе, изоформе CYP2С19, она ответственна за 8% метаболизма. И, кстати говоря, ингибиторы протонной помпы и тот самый клопидогрель, от которого может зависеть жизнь пациента, тоже метаболизируется этой изоформой. Субстрат, на котором было показано, как действует CYP2С19 на эту изоформу, был как раз омепразолом. Обратите внимание, мало того, что он метаболизируется этой изоформой, он еще может и ингибировать изоформу CYP3А4 и при этом может индуцировать изоформу CYP1А2. Самой большой селективностью в отношении именно CYP2С19 обладает как раз лансопразол, за ним следует омепразол, затем эзомепразол, затем пантопразол и, наконец, меньше всего оказывает влияние на CYP2С19 рабепразол, потому что у него еще есть и немикросомальный, скажем так, внепеченочный путь метаболизма.

Всем хорошо известно, как работаю ингибиторы протонной помпы. Ингибиторы протонной помпы, собственно говоря, воздействуют на натрий-калиевую АТФ-фазу посредством ряда превращений. Это приводит к стойкому снижению HCl, то есть снижается РН и, соответственно, - за это мы их и применяем, - снижение кислотности.

Спектр применения ингибиторов протонной помпы велик, он увеличивается день ото дня – это и изжога с ГЭРБ, это и язвенная болезнь желудка и двендцатиперстной кишки, и в составе эрадикационной терапии, и в принципе, для профилактики и лечения аспириновых язв, НПВП, гастропатии. Это профилактика «стрессовых язв», как уже я сказала, гастропротекция при любом приеме всего, чего только можно.

Надо сказать, что часто обсуждались и побочные эффекты, нежелательные реакции, связанные с приемом ингибиторов протонной помпы. И я хочу сказать, что, в принципе, ни один из рассмотренных механизмов 100% не подтвердился, побочные эффекты крайне малы. Я могу сказать, что, конечно, ингибиторы протонной помпы относятся к одним из самых безопасных препаратов. Не случайно имеются данные о очень длительном применении последних в клинической практике. Вы видите, что, в принципе, можно прочитать и в инструкциях. Сегодня, кстати говоря, был вопрос Алексею Олеговичу по поводу «Нексиума» - действительно в инструкции написано, что водителям надо с осторожностью применять «Нексиум». Да, это есть, но все это не делает, конечно, ингибиторы протонной помпы какими-то опасными состояниями. Поэтому и головная боль, и диарея, и тошнота, и метеоризм может быть, и небольшое повышение АСТ, АЛТ. Опять же, хочу сказать, что не все ингибиторы АПФ одинаковы. Не подтвердились данные о возможной компенсаторной гипергастринемии. Она может быть небольшая, но такая гипергастринемия не является клинически значимой. Не подтвердились предположения о риске переломов шейки бедра, о риске внегоспитальной пневмонии, когда за счет снижения РН изменяется состав микробной флоры и может быть аспирация, полипов фундальных желез. И конечно, очень громко гремел вопрос о снижении эффективности антиагрегантов на фоне применения ингибиторов протонной помпы. Я сразу хочу сказать, что последние исследования – сегодня об этом говорил академик Ивашкин – все-таки не доказали существенного влияния ингибиторов протонной помпы на активность клопидогреля, но в некоторых работах это было показано. И, конечно, если есть возможность, то можно думать, какой ингибитор протонной помпы лучше применять в случае, например, коморбидности у пациента.

Как я уже сказала, не все ингибиторы протонной помпы одинаковы, они различаются по многим качествам, не только по липофильности, гидрофильности, они отличаются и по быстроте наступления эффекта. Если говорить о быстроте наступления эффекта, то здесь, конечно, лидер рабепразол. Они отличаются по взаимодействию с другими лекарственными препаратами. Еще раз хочу сказать, что в меньшей степени вообще влияют на цитохром Р450 – это опять рабепразол. Здесь написано, что практически не влияет на систему CYP2С19. Тому есть очень много обоснований и со стороны законодателей рекомендаций в нашей стране – это академик Ивашкин Владимир Трофимович, и очень серьезно занимается вопросами гастропротекции и эрадикации хеликобактер пилори доцент Лапина Татьяна Львовна. Еще в 2003 году они указывали, что полиморфизм CYP2С19 имеет важное клиническое значение, поскольку он обеспечивает стабильность метаболизма, клиренса и биодоступности препарата, ингибитора протонной помпы.

Обратите внимание, что, в принципе, возможность генетического изменения активности CYP2С19, в различных популяциях она тоже хорошо известна. И здесь данные по распространенности носительства гомо- и гетерозиготного мутантного гена в отношении различных изменений цитохрома Р450, в частности, его изоформы CYP2С19. Вот она, распространенность. В азиатской расе и гомо-, и гетерозиготное носительство, мы видим, выше, значит, там можно ожидать несколько других эффектов или несколько других ответов на те же ингибиторы протонной помпы.

Как я уже сказала, омепразол, который больше всего влияет на… Лансопразол больше всего (омепразол как такой субстратный маркер был выбран) влияет на CYP2С19. Вы видите, уважаемые коллеги, что не особенно важно, что будет он правовращающий изомер или левовращающий изомер, в принципе, механизм действия практически тот же самый. Это все равно нагрузка изоформы CYP2С19 и та же самая форма нагружается, когда мы говорим о фармакокинетике клопидогреля. Клопидогрель поступает, или это неактивная производная, затем этот неактивный агент должен превратиться в активный агент. И вы видите, что уже это активная тиольная производная клопидогреля, которая непосредственно связывается с рецепторами АДФ тромбоцитов. И вот фармакодинамика, она опять играет. Фармакодинамика, как одна из основ клинической фармакологии говорит о том, что чем больше клопидогреля, тем меньше должно быть омепразола. Или, чем больше доза ИПП, тем меньше активного метаболита клопидогреля может быть. Этот эффект был замечен в определенных работах. Еще раз хочу сказать, что в 2011 году европейское кардиологическое общество выпустило рекомендации, где, в принципе, показывает, что все-таки в больших рандомизированных и мета-анализах существенного, достаточного подтверждения в том, что какой-то ингибитор АПФ в большей степени влияет на активность клопидогреля или нет, этих убедительных данных нет. Тем не менее, небольшие исследования, в принципе, хорошо спланированные, рандомизированные показывали возможности этого взаимодействия. Это исследование Small, проспективное исследование. Проспективное исследование, в которое вошло 300 пациентов с острым коронарным синдромом, ретроспективные исследования, вы видите, практически, 17 тысяч человек. Доказано повышение риска достижения комбинированной конечной точки.

Когда мы говорим о возможных лекарственных взаимодействиях ингибиторов протонной помпы, то давайте посмотрим, что здесь мы можем увидеть. Мы можем увидеть, например Эзомепразол, посмотрите, как много лекарственных взаимодействий – розовым, розовые квадратики. Лансопразол, тоже много лекарственных взаимодействий – желтые квадратики. Омепразол, столько же, сколько в Лансопразоле. Пантопразол – меньше, здесь идет Варфарин. И, наконец, на самой вершине находится Рабепразол, опять же, сейчас это понятно, благодаря тому экскурсу в клиническую фармакологию, которую мы сейчас делали.

На закуску такой небольшой клинический пример. Мы говорили все время о том, что межлекарственные взаимодействия – это удел пожилых больных. Не только. Сейчас попадаются и приходят к нам, госпитализируются пациенты молодые, как этот пациент 47 лет, например, тоже с полиморбидностью. В частности, этот пациент поступил с жалобами на повышение цифр артериального давления, прибавку веса на 30 кг за последние 2 месяца, чувство тяжести, тянущие боли в правом подреберье. Из его анамнеза самое главное ясно то, что он был ликвидатором последствий на Чернобыльской АЭС, и 1986 года у него начинается галопирующее развитие многих заболеваний: и давление повышается, он переносит инфаркт миокарда, ему проводится аортокоронарное шунтирование, маммарокоронарное шунтирование. С 2000-х годов, где-то 2007-й – у него проблемы с кровью, у него эссенциальная тромбоцитемия, сублейкемический миелоз, у него сахарный диабет 2 типа и он стал прибавлять массу тела. Собственно говоря, такой пациент коморбидный, молодой, еще раз хочу сказать, ему 47 лет. Он поступает в клинику, выставляется предварительный диагноз, где основным выступает ишемическая болезнь сердца и постинфарктный кардиосклероз со всеми вмешательствами, сублейкемический миелоз, эссенциальная тромбоцитемия. На ЭКГ имеются подтверждения перенесенного инфаркта миокарда. Мы видим глубокий Q во II, III, в aVF отведении. Инфаркт миокарда здесь налицо, я не буду рассказывать об оценке его сердечно-сосудистого риска. Ясно, что он высокий, ясно, что он должен принимать антиагреганты. Эзофагогастродуоденоскопия выявляет некий полип и какую-то странную складку антрального отдела желудка, которая требовала морфологического заключения. Это морфологическое заключение сделано. Это оказывается пищевод Барретта, естественно, это уже предраковое состояние, за которым надо следить, которое надо лечить. И понятно, что в этой ситуации прием всех препаратов, которые снижают и сердечно-сосудистый риск и ингибиторов протонной помпы, он не то, что логичен, он необходим. Обратите внимание, он принимает антиагреганты, он принимает розувастатин, он принимает пропроналол, спиронолактон, тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов («Амлодипин»), метформин, аллопуринол. И если посмотреть, сколько препаратов метаболизируется цитохромом CYP2С19, – это и розувастатин, это и частично пропроналол, это частично метформин, некоторые антагонисты рецепторов, то сразу будет ясно, что здесь, конечно, препаратом, который будет сдерживать прогрессирование пищевода Барретта, будет рабепразол, в частности, оригинальная форма рабепразола – это «Париет 20», два раза. Наблюдение этого пациента продолжается.

Выводы. Знание основ клинической фармакологии необходимо нам всем. Оно, мне кажется, плохого точно не сделает. Надо помнить, что система цитохром Р450 – это основа лекарственных взаимодействий и, конечно, очень много того, что нам необходимо знать – это все, безусловно, не вошло в лекцию. Надо понимать, что лекарственные взаимодействия неизбежны, значит, нам надо быть к ним готовым. Большое спасибо за внимание.

У нас вопросы, после которых мы перейдем к новой секции. Я хочу сказать, что к нам присоединился профессор Адрахманов Василий Рауфович, здравствуйте.

«Добрый день, уважаемая Оксана Михайловна, коллеги. Спасибо за интересную, нужную в работе информацию. Марина Ремовна». Здравствуйте, Марина Ремовна, очень рады, что вы к нам присоединились.

«Москвина Анна из Самары. Здравствуйте, Оксана Михайловна, спасибо за необычную лекцию, трудно найти похожий материал в доступной форме, мало в клинической практике данных по клинической фармакологии».

Уважаемые коллеги, хочу сказать, что вы сможете еще потом познакомиться с этой лекцией, все будет выложено, пожалуйста, смотрите.

«Лекарственное взаимодействие. Существуют ли идеальные лекарственные препараты для использования в условиях полипрагмазии?» Сразу хочу сказать: не существует.

«Как много, по вашим оценкам, развивается побочных реакций в результате взаимодействия лекарственных средств? Вы знаете, это очень больная тема, потому что лекарственные побочные реакции у нас часто умалчиваются, поэтому мы не обладаем такой уж достоверной базой по поводу частоты их развития.

«Какие ППИ эффективны ночью? Очень часто мои пациенты жалуются на неэффективный контроль ГЭРБ ночью, не могу получить сведения в достоверных открытых источниках». Это вопрос из Тулы, Шукшин Дмитрий. Вы знаете, это не вошло, но опять же рабепразол крайне эффективен ночью. Еще раз, быстро наступает действие, долго длится действие, хорошо снижается РН. Просто это сегодня не очень вписывается в систему цитохром Р450, поэтому тот же рабепразол вы можете применять без особенных опасок.