ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Возможности и ограничения стандартной противоишемической терапии: старые подходы и новые данные.

Гиляревский С.Р.
15 Мая 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Профессор Гиляревский в течение 30 минут осветит возможности ограничения стандартной противоишемической терапии – какие есть старые, какие есть новые подходы.

Сергей Руджерович Гиляревский, профессор, доктор медицинских наук:

– Глубокоуважаемые коллеги, еще раз здравствуйте. Интерес к противоишемической терапии вполне закономерен, поскольку на сегодняшний день распространенность стабильной стенокардии очень высока. По последним данным в возрастной группе от 45 до 64 лет у женщин распространенность стенокардии достигает 5-7%, у мужчин этого возраста – 4-7%. И, естественно, что в более старших возрастных группах распространенность стенокардии увеличивается почти в два раза, и здесь у мужчин она становится более частой. Говоря о прогнозе больных со стабильной стенокардией на сегодняшний день, следует отметить, что все-таки выживаемость больных со стабильной стенокардией стала гораздо лучше.

По последним данным общая смертность больных со стабильной стенокардией составляет 1,2-2,4% в год; смертность от заболевания сердца – 0,6-1,4% в год; частота развития несмертельного инфаркта миокарда – 0,6-2,7%. Такая невысокая частота развития неблагоприятных исходов, по-видимому, во многом связана с применение методов реваскуляризации у многих тяжелых больных, а также с применением препаратов, которые влияют на прогноз – в первую очередь, статинов, ингибиторов АПФ и антиагрегантов.

Но, тем не менее, все-таки имеются данные, которые позволяют предположить, что в некоторых ситуациях, по крайней мере, у тяжелых больных, сама по себе ишемия миокарда может быть фактором, который приводит к развитию смертельного исхода. На мой взгляд, представляют интерес результаты небольшого наблюдательного исследования, в которое было включено 90 больных, которым когда-то имплантировали кардиовертер-дефибриллятор (КВД) с целью первичной или вторичной профилактики внезапной смерти. Причем в основном это были больные с ишемической болезнью сердца (у 72% ранее было выполнено коронарное шунтирование). И оказалось, что в течение примерно трех лет наблюдения наличие ишемии миокарда, вызванное физической нагрузкой, являлось фактором, который существенно влиял на прогноз.

Если мы посмотрим на эти кривые Каплана-Мейера, то мы видим, что у больных с индуцированной при нагрузке ишемией миокарда выживаемость была существенно ниже, чем у больных без ишемии. Выживаемость или срабатывание кардиовертера-дефибриллятора, отсутствие которого у больных является эквивалентным смерти. Таким образом, по крайней мере, у тяжелых больных с ишемической болезнью сердца наличие ишемии миокарда может быть фактором, который влияет на прогноз.

Учитывая высокую распространенность стабильной стенокардии, очевидно, что стараются применять разные подходы к улучшению прогноза больных, и меня поразила одна реклама, которую я видел, в общем-то, в экономически развитой стране. Вот эта фотография, которую я сделал. Вы видите, что здесь предлагается для воздействия на определенные показатели применять чай: для снижения уровня холестерина, также уровня глюкозы в крови. Но очевидно, что есть и более научные подходы к изучению нестандартных методов лечения больных со стабильной стенокардией.

Не так давно в журнале «Lancet» были опубликованы результаты рандомизированного перекрестного исследования, в ходе которого было показано, что применение высокой дозы Аллопуринола, препарата, который влияет на уровень мочевой кислоты и применяется для лечения подагры, приводит к статистически значимому увеличению продолжительности переносимости физической нагрузки.

Другое исследование, результаты которого были опубликованы в этом году, это влияние хелатной терапии на прогноз больных со стабильным течением ишемической болезни сердца. В ходе выполнения этого исследования была продемонстрирована возможность улучшения прогноза за счет введения этилендиаминтетрауксусной кислоты, с помощью которой и осуществляется хелатная терапия. Несмотря на то, что статистическая значимость результатов была пограничной, тем не менее, можно считать, что это доказано. Но все-таки когда мы говорим о лечении распространенного заболевания, то мы должны в первую очередь применять стандартные и привычные подходы, которые хорошо изучены, и от которых мы точно можем знать, какие получим положительные или отрицательные эффекты.

Говоря о стандартной терапии, логично обратиться к данным клинических рекомендаций. В американских рекомендациях 2012 года так представлена стандартная терапия к лечению больных со стабильной стенокардией. На первом месте в качестве начальной терапии – это β-адреноблокаторы. Если β-адреноблокаторы противопоказаны или плохо переносятся, то применяются антагонисты кальция и длительно действующие нитраты. И если эффективность β-блокаторов недостаточная, то также к β-блокаторам добавляют антагонисты кальция и длительно действующие нитраты, уже в сочетании с β-блокаторами. И, конечно, к рекомендациям 1-го класса для уменьшения симптомов относится сублингвальный прием короткодействующих нитратов.

Обратимся к последнему варианту европейских рекомендаций, которые были доложены на последнем европейском конгрессе. Здесь особое место уделяется препаратам, которые уменьшают частоту сердечных сокращений, это вполне логично, поскольку уменьшение частоты сердечных сокращений и уменьшение двойного произведения, это один из самых надежных подходов к увеличению продолжительности и переносимости нагрузки у больных со стабильной стенокардией. И эти препараты, β-блокаторы и антагонисты кальция, относятся к препаратам 1-го ряда. Сюда же относятся короткодействующие нитраты для купирования приступов стенокардии.

К рекомендациям II-A класса (то есть это означает, что применение этих препаратов всегда следует учитывать при лечении больного со стабильной стенокардией) относятся длительно действующие нитраты, Ивабрадин, Ранолазин, и выбор препаратов в данном случае осуществляется в зависимости от частоты сердечных сокращений и уровня артериального давления.

Следует отметить, что все-таки идеального стандартного противоишемического препарата не существует. Это таблица, которая включена в эти клинические европейские рекомендации 2013 года. Беглый взгляд на эту таблицу свидетельствует о том, что и у нитратов, и β-блокаторов, и у антагонистов кальция, имеется довольно много побочных эффектов, которые в реальной клинической практике могут ограничивать применение этих препаратов у конкретных больных. Следует также отметить, что, по мнению экспертов, качество доказательств, на которых основывается использование антиангинальных препаратов, относительно плохое. Они в основном включает исследования «старых» препаратов в каждой группе. Но, тем не менее, все-таки в этой ситуации мы должны использовать те доказательные данные, которые существуют.

Говоря о β-блокаторах, в первую очередь вспоминаются результаты анализа данных крупного международного регистра «REACH» больных со стабильным течением ишемической болезни сердца, в который было включено более 20 тысяч больных. В этом анализе хотели оценить, как будет влиять длительный прием β-блокаторов на комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, частоты развития несмертельного инфаркта миокарда или инсульта. Кроме того, оценивали и ряд дополнительных показателей. Результаты этого анализа свидетельствовали о том, что у больных в отсутствие ранее перенесенного инфаркта миокарда применение β-блокаторов в реальной клинической практике не приводило к улучшению прогноза. У больных, которые давно переносили инфаркт миокарда, более года назад, применение β-блокаторов также не приводило к статистически значимому улучшению прогноза. Более того, у лиц, имеющих очень высокий риск развития ишемической болезни сердца, применение β-блокаторов даже сопровождалось тенденцией к ухудшению прогноза. И только у больных, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, применение β-адреноблокаторов сопровождалось статистически значимым улучшением прогноза.

Конечно, это анализ данных регистра, это нестрогие доказательства, но в отсутствие других данных все равно мы можем предполагать, что β-блокаторы у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца в целом не влияют на прогноз.

Антагонисты кальция. В ходе выполнения исследования «CAMELOT» добавление Амлодипина к стандартной терапии не очень тяжелым больным с ишемической болезнью сердца, со стабильным течением, приводило к улучшению, снижению основного показателя. Но если мы проанализируем этот основной показатель, то видно, что в основном прогноз улучшался за счет уменьшения частоты реваскуляризации и частоты госпитализации по поводу стенокардии. То есть можно предполагать, что в данном случае проявлялось противоишемическое действие Амлодипина. В этом исследовании было отмечено, что прием Амлодипина приводит к статистически значимому снижению уровня артериального давления. У этих, в общем-то, нетяжелых больных степень снижения давления была не такой большой. Можно предполагать, что у более тяжелых больных со стабильным течением ишемической болезни сердца, со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, снижение артериального давления за счет Амлодипина может отрицательно влиять на прогноз. По крайней мере, Григорий Павлович приводил данные вторичного анализа исследования «ONTARGET», где была продемонстрирована (00:11:25) J-образная зависимость между уровнем давления и риском развития неблагоприятных исходов. Я хочу привести также известные данные вторичного анализа исследования «INVEST», где было показано, что при снижении диастолического давления менее 70-80 миллиметров ртутного столба происходит увеличение риска развития инфаркта миокарда и инсульта. Поэтому несомненно, что гипотензивное действие Амлодипина может быть ограничивающим фактором его широкого применения у тяжелых больных.

Ну и, наконец, нитраты. Следует отметить, что в реальной клинической практике по данным недавно выполненных регистров – в частности, регистра PULSAR, который проводился в Канаде – у больных со стенокардией частота применения нитратов достаточно высока и сопоставима даже с частотой применения β-адреноблокаторов. То есть более 50% больных, участвовавших в этом регистре, принимали нитраты, почти 64%. Терапевтический эффект органических нитратов обусловлен их способностью расширять емкостные вены и проводящие коронарные и периферические артерии. Такие гемодинамические изменения приводят к снижению преднагрузки, а, следовательно, к снижению потребности миокарда в кислороде и улучшению кровотока в субэпикардиальных артериях.

Однако, такие гемодинамические изменения могут быть причиной и развития известных побочных эффектов, таких как ощущения приливов крови в голове, головная боль, постуральной артериальной гипотонии, и хорошо известно, что нитраты нельзя принимать в сочетании с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа из-за высокого риска развития тяжелой гипотонии. Во всех клинических рекомендациях приводятся правила использования короткодействующих нитратов. Причем здесь тоже уделяется особое внимание предупреждению побочных эффектов, связанных с возможностью развития артериальной гипотонии.

К сожалению, у длительно действующих нитратов есть недостаток – это развитие толерантности. Толерантность обозначают как уменьшение влияния нитратов на продолжительность переносимости нагрузки по мере их применения. У многих больных со стабильной стенокардией прием нитратов приводит к развитию толерантности. Толерантность можно уменьшить за счет эксцентричного приема препарата, то есть применения препарата один раз в сутки, таким образом, чтобы обеспечить период в течение суток, когда нитраты не действуют. Однако, считается, что это может привести к снижению пороговой нагрузки в период, когда нитраты не действуют. Механизм развития толерантности к нитратам точно не установлен, однако, считается, что это может быть связано с повышением симпатической активности на фоне применения нитратов, увеличением свободнорадикального окисления и, соответственно, нарушением функции эндотелия.

Таким образом, на сегодняшний день считается, что в основе развития толерантности все-таки может лежать именно накопление активных форм кислорода. Это может приводить к увеличению объема крови, активации нервных и гормональных систем, к подавлению образования оксида азота. Это приводит к дисфункции клеток эндотелия и клеток предшественников эндотелия, к развитию автономной дисфункции, повышению чувствительности к сосудосуживающим стимулам, и это может обуславливать и развитие «рикошетной» стенокардии.

Есть подтверждение того, что длительный прием нитратов приводит к нарушению функции эндотелия. В ходе выполнения небольшого клинического исследования у здоровых добровольцев, которые принимали либо Изосорбид-5-мононитрат, либо плацебо, было показано, что на фоне применения Изосорбида мононитрата существенно подавлялась ответная реакция на введение ацетилхолина, то есть вазодилатации не происходило на фоне введения ацетилхолина. Желтые столбики – это те здоровые добровольцы, которые принимали Изосорбид-5-мононитрат, на фоне плацебо ответная реакция была сохранена. Это подтверждает влияние нитратов на развитие нарушения функций эндотелия при длительном приеме.

Однако, увеличение свободнорадикального окисления в некоторых ситуациях может играть и положительную роль. В частности, считается, что при кратковременном приеме нитратов свободнорадикальное окисление может обуславливать развитие прекондиционирования, которое помогает переносить повторные эпизоды ишемии и защищает миокард от повреждения.

Насколько актуальна на сегодняшний день проблема толерантности к нитратам? Конечно, она актуальна, но следует отметить, что имеется довольно много лекарственных средств, которые могут уменьшать развитие толерантности к нитратам. Среди таких средств упоминаются ингибиторы АПФ, Гидралазин, Аскорбиновая кислота, Фолиевая кислота, ряд других лекарственных средств, но, наверное, особое внимание в данном случае привлекают статины, поскольку больные со стабильным течением ишемической болезни сердца не просто должны применять статины во всех ситуациях, но должны применять интенсивные режимы применения статинов. И в связи с этим представляют интерес результаты клинического исследования, в которых пытались ответить на вопрос, можно ли с помощью приема высокой дозы статина предупредить развитие толерантности к нитратам. В это исследование было включено 36 здоровых добровольцев, мужчин, которые распределялись в группу приема чрескожной аппликации Нитроглицерина в сочетании с Аторвастатином, в группу изолированного приема Нитроглицерина в виде аппликации, либо была контрольная группа, где эти здоровые добровольцы просто принимали 80 мг Аторвастатина в сутки в течение 7 дней. И в ходе выполнения этого исследования оценивали ответную реакцию артериального давления на сублингвальный прием Нитроглицерина исходно и через 7 дней лечения. Получили следующие результаты.

Первая группа, это там, где аппликацию Нитроглицерина выполняли в сочетании с плацебо. Мы видим, что ответная реакция на первом визите была большой, а через 7 дней она существенно уменьшалась. Это означает, что Нитроглицерин переставал действовать, и это свидетельство того, что на фоне длительного применения нитратов отмечалось ухудшение функции эндотелия.

Вторая группа – Нитроглицерин в сочетании с Аторвастатином. Мы видим, что через 7 дней ответная реакция на Нитроглицерин полностью сохранялась. Это позволяет предположить, что применение высокой дозы Аторвастатина даже в течение такого непродолжительного периода приводило к профилактике развития толерантности нитратов. На мой взгляд, это очень важные с практической точки зрения данные.

И, наконец, обратимся к данным доказательной медицины. В области изучения нитратов были данные, полученные в ходе выполнения крупного мета-анализа, который включал результаты 51 рандомизированного клинического испытания, и в который в целом были включены почти 3,5 тысячи больных со стабильной стенокардией. Результаты этого исследования свидетельствовали о том, что постоянное применение нитратов приводит к существенному улучшению переносимости нагрузок, если эта переносимость оценивалась через 1-6 часов после приема препарата. Причем, если больной принимал нитрат несколько раз в день, то увеличение продолжительности переносимости нагрузки составляло 31 секунду. При интенсивном, эксцентричном приеме нитратов, то есть если больной принимал длительно действующий нитрат 1 раз в сутки, продолжительность переносимости нагрузки через 1-6 часов после приема препарата увеличивалась на 53 секунды. В общем, это вполне соответствует нашему клиническому опыту.

Представляют интерес данные о том, как влияли нитраты на переносимость нагрузки через 24 часа после приема препарата. Если больной принимал нитрат один раз в сутки, то через 24 часа отмечалось ухудшение, снижение переносимости нагрузок по сравнению с плацебо. Это очень важные данные, которые должны заставить нас подумать о том, что больному со стабильной стенокардией, если он принимает постоянно нитраты, один раз в сутки, по-видимому, целесообразно принимать препарат утром, до того, как он будет выполнять физические нагрузки.

Выводы этого мета-анализа.

1. Длительный прием нитратов эффективен для профилактики развития стенокардии и улучшения переносимости нагрузок.

2. При длительном постоянном приеме (несколько раз в день) низкие дозы более эффективны, чем высокие.

3. При прерывистом приеме (1 раз в сутки) применение высоких доз нитратов более эффективно.

Однако, при этом нужно помнить, что прерывистый прием может вызвать «эффект нулевого часа», то есть снижение переносимости нагрузок через 24 часа после приема препарата.

Одним из хорошо изученных известных длительно действующих нитратов является препарат Эфокс Лонг. Было выполнено международное исследование IQOLAN, в которое было включено 280 больных со стабильной стенокардией. Это было наблюдательное исследование. Вначале больные в течение трех месяцев принимали нитраты 2-3 раза в день, затем переводились на однократный прием препарата Эфокс Лонг по мг 1 раз в сутки. В это исследование были включены только больные со стабильной стенокардией, которые длительно, по крайней мере, в течение трех месяцев до включения, принимали нитраты, и не включали больных с нестабильной стенокардией.

На фоне применения препарата Эфокс Лонг, как видно на этом слайде, существенно увеличивалась доля больных со стенокардией, которая соответствовала I-II функциональному классу, по сравнению с больными, которые применяли обычный режим приема нитратов несколько раз в сутки. В ходе выполнения этого исследования было отмечено существенное уменьшение частоты приступов стенокардии при использовании большой дозы препарата Эфокс Лонг 1 раз в сутки по сравнению со стандартным подходом к терапии нитратами несколько раз в сутки. Мы видим, что число больных с редкими приступами, реже одного раза в неделю, существенно увеличивалось в группе применения препарата Эфокс Лонг, с 34% до 69%.

Таким образом, эти данные подтверждают эффективность пролонгированных форм нитратов, в частности, Изосорбид-5-мононитрата, который обеспечивает быстрое развитие и стабильность терапевтического действия, и приводит к улучшению качества жизни больных со стабильной стенокардией.

Ну и, в заключение, мне хотелось бы обратиться к классику. Когда-то Гиппократ говорит: «Добиваться в болезнях двоякого – приносить пользу или не навредить». Когда мы говорим о стандартных противоишемических препаратах, очевидно, что для того, чтобы эта терапия была и эффективной и безопасной, мы должны знать о положительных и отрицательных эффектах этих препаратов. Но как бы там ни было, на сегодняшний день применение β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов, особенно длительно действующих, это базовая терапия для лечения больных со стабильной стенокардией, направленная на уменьшение ишемии миокарда.