ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Стратегия и тактика рационального применения антибиотиков.

Суворова М.П.
15 Мая 2014

Мы переходим к следующей теме нашей сегодняшней интернет-сессии, и слово предоставляется Суворовой Маргарите Петровне, с докладом на тему «Стратегия и тактика рационального применения антибиотиков».

Маргарита Петровна Суворова, кандидат медицинских наук:

– Спасибо, Елена Александровна. Добрый день, глубокоуважаемые коллеги! Прежде чем перейти к своему сообщению о стратегии и тактике рационального применения антибактериальных препаратов, я бы хотела поблагодарить организаторов данной сессии за возможность участвовать в ней. И обратиться к многомиллионной аудитории с призывом включиться в эту проблему, в которой сейчас, в общем-то, заинтересован весь мир – это вопрос рационализации применения антибактериальных препаратов.

Почему возникла эта проблема и почему на сегодняшний день она настолько актуальна? Дело в том, что в последние годы отмечается неуклонный рост антибиотикорезистентности и глобальное распространение резистентных штаммов. В общем-то, ни для кого это не секрет, и вся медицинская общественность и даже люди, которые, наверное, не очень знакомы с медициной, об этой проблеме знают. Более того, происходит следующая проблема у нас: мы пришли к коллапсу в создании и внедрении в практическую медицину новых антибактериальных препаратов.

Хотелось бы расшифровать эти два момента. В отношении неуклонного роста антибиотиков. Раньше эта проблема антибиотикорезистентности касалась, в общем-то, отделений реанимации интенсивной терапии. Но в последнее время происходит тенденция выхода этих антибиотикорезистентных штаммов в другие отделения, не только в хирургические, но и даже в отделения терапевтического профиля. Госпитальные инфекции в стационаре, в частности, в нашем стационаре, в терапевтических отделениях уже вызываются проблемными, как мы их называем, микроорганизмами, которые действительно больше характерны для отделений реанимации. Популяция в целом – во внебольничных условиях, тоже происходит распространение и увеличение количества внебольничных возбудителей, которые имеют антибиотикорезистентность. Вне лечебно-профилактических учреждениях даже появились уже штаммы с нозокомиальным фенотипом устойчивости, то есть метициллинорезистентный, золотистый стафилококки, энтеробактерии, которые продуцируют бета-лактамазы расширенного спектра – то, что подразумевает перекрестную резистентность всех бета-лактамов и фторхинолонов. То есть возникает большая проблема борьбы с инфекциями, вызванными этими возбудителями.

Почему это происходит? Причина предполагается и она в какой-то степени ясна. В последнее время мы отмечаем избыточное применение антибиотиков, как в клинической практике, так и во внебольничных условиях. В лечебно-профилактических учреждениях зачастую врачи назначают антибиотики без показаний. Стараются в какой-то ситуации перебдеть, то есть продолжить антибактериальную терапию более тех сроков, чем это положено по стандартам и проводят необоснованную профилактику. Самый частый пример – это назначение антибактериальных препаратов после хирургических операций, даже если проводилась внутриоперационная или предоперационная антибиотикопрофилактика.

В амбулаторной практике зачастую врачи назначают антибиотики при инфекционном диагнозе, например, лихорадка неясного генеза, при вирусных заболеваниях дыхательных путей. Хотя каждый врач, конечно же, знает о том, что антибиотик не действуют на вирусы, но, тем не менее, эта проблема она существует. Зачастую в нашей стране пациенты могут самостоятельно прийти в аптеку и купить себе любые антибактериальные препараты, то есть занимаются самоназначением антибиотиков, ну, и какой-то вклад все-таки сюда вносят работники аптек. Более того, идет неконтролируемое использование антибактериальных препаратов в агроиндустрии.

А что происходит с антибиотиком? Резистентность растет, антибиотики требуются новые и другие, а на самом деле, что происходит у нас в жизни? Появляется все больше сложностей поиска новых мишеней и создания антибактериальных препаратов с новым механизмом действия. Существуют серьезные преграды регуляторных органов на пути внедрения новых антибактериальных препаратов в клинику. Многие исследователи уже отказываются от проведения клинических испытаний из-за того, что неоправданно усложняются требования к проведению этих клинических испытаний.

Сложности регистрации препаратов, в частности, антибактериальных для детей, беременных и кормящих. Почему? Да потому что по этическим соображениям запрещено проведение клинических испытаний у данной категории больных. Существует дилемма для разработчиков антибиотиков. На клинические испытания тратятся очень большие деньги.

Существует, так называемый, «дамоклов меч» резистентности. Что это такое? Пока антибактериальный препарат создается, пока он изучается, регистрируется, за это время возбудители инфекций уже начинают формировать резистентность. Сроки клинических испытаний таковы, что за то время, пока создается, регистрируется препарат, уже существует угроза дженериков, то есть на готовую субстанцию уже с меньшими затратами есть компании, которые готовы создать новые препараты.

Вот какая ситуация у нас с регистрацией новых антибиотиков в последние годы. Если 30 лет назад еще в России регистрировалось 15 новых антибактериальных препаратов в течение 5 лет, то в последние годы тенденция к регистрации падала, падала и привела к тому, что за последние 2 года, с 2010 по 2012 год, не было зарегистрировано ни одного нового антибактериального препарата. В 2013 году зарегистрирован один только антибактериальный препарат Цефалоспорин 5-го поколения, но это не решает проблему при том росте резистентности, который у нас на сегодняшний день существует.

Что же получается? На сегодняшний день у нас имеется глобальный рост устойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций абсолютно ко всем группам антимикробных средств. Это привело к тому, что действительно реальная потребность в новых антибиотиках. А что в итоге получается? То, что новых разработанных и внедренных в клинику новых антибиотиков у нас нет. К чему мы пришли? Это, наверное, и есть тот кризис антибиотиков в XXI веке, который нужно решать и что-то с этим нужно делать.

Можно ли с этим что-то сделать? Наверное, решения проблемы есть. Каковы пути решения этой проблемы? Во-первых, необходима программа, направленная на рациональное применение антимикробных препаратов. Нужны практические рекомендации, нужно обучать врачей и информировать население о той проблеме, которая существует на сегодняшний день.

Здесь я привожу пример рекомендаций. Здесь 10 рекомендаций для врачей общей практики международного общества химиотерапевтов. В чем они заключаются? Конечно, не назначать антибиотики без показаний, не назначать их при вирусных инфекциях. Выбирать сразу адекватный антибактериальный препарат с учетом фармакокинетики и фармакодинамики. Что это значит? Нужно выбрать препарат, у которого есть спектр активности, соответствующий предположительным или известным возбудителям, и чтобы этот препарат проникал в очаг инфекции. И выбирать при этом самый короткий курс, потому что доказано, что избыточная длительность антибактериальной терапии приводит к селекции резистентных штаммов. Способствовать комплаентности пациентов, избегать комбинации антибиотиков, избегать назначения лекарственных препаратов низкого качества. Здесь, конечно, речь идет о дженериках, поскольку у дженериков проводится исследование на фармацевтическую эквивалентность, на биоэквивалентность, но при этом на терапевтическую эквивалентность препараты не изучаются. Убеждать пациентов не принимать самостоятельно антибиотики, следовать практическим рекомендациям, основанным на доказательной медицине, а не по принципу, что врачу нравится этот антибиотик, потому что, по его мнению, он работает. Использовать микробиологическую лабораторию – здесь, конечно, по возможности. И назначать антибиотики разумно, то есть знать тенденции регионарной антибиотикорезистентности.

Я хотела бы немножечко остановиться на том, как можно способствовать комплаентности пациента, то есть выполнению режима дозирования. Есть исследования, которые показали, что если препарат, - не важно, антибиотик это или нет, - принимается 1-2 раза в сутки и коротким курсом до 7 дней, то этот режим дозирования, как правило, выполним. Если препарат принимается 3 раза в сутки, то пациент, выздоравливая, если он работоспособен, в лучшем случае вспомнит про прием препарата утром при пробуждении и перед отходом ко сну. Поэтому, как правило, этот режим дозирования у работоспособного населения уже не выполним. И до 10 дней, как правило, тоже такие пациенты, не долечиваются. Но а 4 раза в сутки в течении двух и более недель – как правило, конечно, такие режимы дозирования не выполняются. Поэтому нужно выбирать препараты с меньшей частотой дозирования или те, которые можно использовать короткими курсами.

Препарат должен быть с хорошей переносимостью. Если пациент плохо переносит препарат, конечно, он не долечится. И основная проблема на антибактериальной терапии – это, конечно же, диарея. Чтобы решить эту проблему, есть один из способов уменьшить это количество побочных эффектов, это применение солютабных форм за счет их большего всасывания непосредственно сразу в тонкой кишке. В педиатрии это обязательно должны быть хорошие органолептические характеристики, и препарат должен быть удобен в применении, потому что если маленький пациент не примет полную дозу, вы никогда не будете знать, какую дозу он выдал обратно, какую проглотил. То есть тут возможно либо недодозирование, либо наоборот передозировки. Соответственно, в те моменты, когда принимается недостаточная доза, возможна как раз селекция антибиотикорезистентных штаммов.

Когда мы назначаем антибиотики, мы на самом деле должны решать 2 задачи. Первая, которую обычно преследует лечащий врач, – это тактическая задача. Выбрать антибиотик, на котором наш пациент выздоровеет, то есть обеспечить адекватность терапии. Но, на самом деле, это не единственная и не главная задача. Врач должен задуматься и о завтрашнем дне, чтобы сохранить наши антибиотики для лечения будущих поколений, поэтому важно выполнять еще и стратегическую задачу, думать о ней. Ограничивать селекцию распространения антибиотикорезистентных штаммов, и таким образом мы обеспечим эффективность эмпирической терапии снижения затрат.

Каким образом эти стратегические вопросы можно решить? Посмотрите, существует такая зависимость: мы увеличиваем потребление антибактериальных препаратов – это ведет к росту антибиотикорезистентности. Это, в свою очередь, снижает эффективность имеющейся антибактериальной терапии, и что это ведет за собой? Это опять ведет к большему потреблению антибиотикотерапии, и получается замкнутый круг. Как его разорвать? Наверное, единственный способ в этой схеме – это уменьшить потребление антибактериальных препаратов, и об этом сейчас говорит весь мир, о том, что нужно сокращать применение антибиотиков.

Есть исследования, которые показали, что действительно существует прямая зависимость между потреблением антибиотиков и резистентностью. Ряд исследований показали, что увеличение применения антибиотиков сопровождается ростом резистентности пневмококка при инфекциях дыхательных путей. Другие исследования показали, что при инфекциях мочевыводящих путей растет резистентность кишечной палочки, если мы увеличиваем потребление антибиотиков. Были исследования обратные, которые показали, что если мы снижаем потребление антибиотиков, то мы можем уменьшить частоту резистентных штаммов. В Японии при снижении потребления макролидов в 3 раза удалось снизить устойчивость пиогенного стрептококка с 62 до 3%. В Финляндии уменьшение применения тех же макролидов в течение 4-х лет привело к снижению устойчивости пиогенного стрептококка практически в 2 раза. В Кокрановском обзоре, тем не менее, было только одно исследование, которое действительно показало, что в амбулаторной практике достигнут эффект в виде снижения резистентности пневмококка при уменьшении потребления макролидов. Тем не менее, такие исследования есть и, конечно, они требуют дальнейшего изучения, на такой путь уменьшения антибиотикорезистентности на сегодняшний день обращаем внимание.

Какие факторы способствуют избыточному назначению антибиотиков при инфекциях не только дыхательных путей, а, наверное, при всех инфекциях? Во-первых, недостаточное обучение в медицинских ВУЗах вопросам инфекций и антимикробной терапии. Мы преподаем на 6 курсе студентам медицинского ВУЗа, и к нам приходят студенты, практически уже готовые врачи, которые практически не ориентированы вообще в вопросах инфекций и антимикробной химиотерапии. В медицинском ВУЗе в программе заложено только 3 часа на курсе клинической фармакологии на изучение антимикробной терапии. Конечно, это очень короткое время, этого недостаточно для изучения этой проблемы. Поэтому врачи у нас не готовы адекватно и правильно, рационально назначать антибактериальные препараты. Соответственно, недостаточная осведомленность врачей об этиологии и респираторных, и мочевых инфекций. Это настойчивость пациентов или родителей. Более 90% при визите к врачу ожидают назначения антибиотика. Если врач не назначает антибиотик, то в нашей стране пациенты совершенно спокойно могут пойти в аптеку и купить любой антибактериальный препарат, который они считают нужным. Зачастую ни пациенты, ни врачи недооценивают нежелательные явления при применении антибиотиков. Чаще всего мы обращаем внимание на антибиотикосырную диарею, но на самом деле антибиотики вызывают множество других жизненно опасных, нежелательных явлений. Зачастую мы переоцениваем эффективность антибиотиков при острых инфекциях верхних дыхательных путей. Врач назначает антибиотики, пациент выздоравливает, он считает, что это работают антибиотики. На самом деле при вирусных инфекциях происходит самовыздоровление пациентов.

Влияние рекламы фармацевтических компаний. Это, в общем-то, знают все, и каждый видит и слышит каждый день и по телевидению, и по радиовещанию. Роль аптечных работников, которые провоцируют прием антибиотиков пациентами. Несмотря на то, что аптечных работников обучают, и рассказывают везде о том, что антибиотикотерапия только по показаниям и только по назначению врача, тем не менее, мы у себя на кафедре госпитальной терапии провели исследование. Мы попросили наших студентов проанкетировать аптечных работников и получили следующие результаты, что на вопрос, что аптечный работник порекомендует, если к нему обратятся с вопросом, что бы они предложили при лечении лихорадки, 32% аптечных работников рекомендуют, как ни странно, антибактериальный препарат. Ну, и недостаточно информировано население, вовлечение общества в проблемы в проблемы антибиотикорезистентности. Избыточное назначение антибиотиков подразумевает не только назначение без должного обоснования, но это препараты избыточно широкого спектра и избыточная длительность терапии. Поэтому первое правило антимикробной химиотерапии: при прочих равных условиях предпочтительным является антибактериальный препарат узкого спектра, имеющий более низкий потенциал вызвать селекцию антибиотикорезистентных штаммов. Чаще всего это все-таки бактерицидные антибиотики с быстрым бактерицидным эффектом.

Как выбрать препарат наиболее узкого спектра? На самом деле этиология большинства внебольничных инфекций вообще предсказуема. При инфекции верхних дыхательных путей, чаще всего это пневмококк и гемофильная палочка, пиогенный стрептококк. При инфекциях мочевыводящих путей – это грамотрицательные энтеробактерии. При инфекции кожи, мягких тканей – золотистый стафилококк и пиогенный стрептококк. Всегда можно выбрать препарат с наименьшей токсичностью, более эффективный, который действует именно на эту группу микроорганизмов.

Проводили исследования лечения антибактериальными препаратами при внебольничной пневмонии. Что получили? Сравнивали фторхинолоны или макролиды в сравнении с бета-лактамами. Первая группа препаратов – был расширен спектр на атипичные возбудители, бета-лактамы, как известно, на атипичных возбудители не действуют. Получили, что, оказывается, препараты были равно эффективны во всех трех группах. Летальность отличалась недостоверно. Какой отсюда можно сделать вывод? Что нет необходимости в стартовой терапии назначать антибактериальные препараты, активные в отношении атипичных возбудителей, и нет необходимости комбинировать бета-лактам с макролидом при нетяжелой пневмонии. При тяжелой пневмонии, конечно, там другой вопрос, там определенный вклад дает легионелла, которая дает, возможно, летальный исход, поэтому там другие программы. Но при нетяжелой пневмонии нет необходимости расширять спектр на атипичные микроорганизмы. Поэтому в большинстве практических рекомендаций разных стран эксперты советуют начинать лечение с антибиотика узкого спектра и предпочтительно бета-лактама. При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, как правило, это амоксициллин, либо защищенные аминопенициллином амоксициллин/ клавуланат, либо макролиды, если у пациента есть непереносимость бета-лактамных антибиотиков.

Продолжительность антибактериальной терапии. На сегодняшний день есть доказательство того, и таких исследований много, что длительность антибактериальной пневмонии вне больничной пневмонии не должна превышать 7 суток. Сравнивали курсы терапии 10-14 дней и до 7 дней и показали, что не выявлены различия между группами в частоте выздоровлений, радикации возбудителей и летальности.

Каковы же критерии достаточности антибактериальной терапии? Они совершенно четко прописаны – это нормализация температуры, то есть исчезновение лихорадки, это отсутствие интоксикации, положительная динамика основных симптомов инфекции. Если речь идет об инфекции дыхательных путей, значит, это уменьшение респираторной симптоматики, признаков консолидации легочной ткани. Если это мочевая инфекция, значит, должны уходить дизурические явления, болевой синдром, изменения в анализах мочи. Но не обязательно добиваться полного исчезновения, то есть, должна быть положительная динамика этих симптомов. Ни в коем случае не обосновывать продление антибактериальной терапии субфебрильной лихорадкой, вернее, температурой, правильнее сказать. Сухой кашель, сухие хрипы в легких, увеличение СОЕ и остаточная инфильтрация на рентгенограмме. Эти изменения могут быть и не связаны с инфекцией, во-первых. Во-вторых, они как признаки воспаления они могут уходить уже позже, после того как произошла радикация возбудителя. Поэтому закончить свое сообщение я бы хотела цитатой интернационального общества по химиотерапии: «Мы ждем и не требуем от правительства или других регуляторных органов каких-либо радикальных мер по регулированию и оптимизации применения антимикробных средств. Перемены должны начинаться с нас самих». Поэтому, если на сегодняшний день мы ничего не изменим, не будем ограничивать в применении антибиотиков, не будем адекватно подбирать антибактериальные препараты при инфекциях, то на завтрашний день мы потеряем все антибиотики и в борьбе с микромиром, наверное, все-таки нас победит микромир.