ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

А-стрептококковый тонзиллит: вопросы антибактериальной терапии.

Белов Б.С.
15 Мая 2014

– Следующее сообщение «А-стрептококковый тонзиллит: вопросы антибактериальной терапии». Профессор Белов Борис Сергеевич.

Борис Сергеевич Белов, профессор:

– Добрый день, глубокоуважаемые коллеги! Название моего сообщения вы видите на экране. Почему А-стрептококковый тонзиллит? Это одна из инфекций, наиболее часто встречающихся во врачебной практике. И как показывает опыт, наиболее часто при этой инфекции возникают ошибки? как в диагностике, так и в терапии.

Чем принципиально важна для нас эта инфекция? Перед вами – возбудитель. Слева – в нативном материале в виде так называемых цепочек бус, как его впервые описал Луи Пастер в 1879 году. Справа – феномен бета-гемолиза на кровяном агаре, тот самый феномен, которому всю свою научную карьеру посвятил Эрбеко Ленсил.

Итак, значимость стрептококковой инфекции подтверждена и в новом определении острой ревматической лихорадки, в новой классификации (которая была принята 10 лет назад). Острая ревматическая лихорадка – это постинфекционное осложнение А-стрептококкового тонзиллита (ангины) или фарингита в виде системного воспалительного заболевания соединительной ткани. Далее идет определение, которое ранее публиковалось неоднократно.

Значимость острой ревматической лихорадки. Вот последние данные, полученные нами из статистического отдела Минздрава. Как мы видим, частота первичной заболеваемости, то есть когда диагноз установлен впервые в жизни, по России составляет, в целом, 1,5 на 100 тысяч населения.

Есть некоторые проблемные регионы. Это Северо-Кавказский федеральный округ, Чеченская республика и почему-то в этот разряд попала Оренбургская область.

Что касается хронической ревматической болезни сердца, непосредственного следствия острой ревматической лихорадки, большей частью это, конечно, пациенты с приобретенными пороками сердца. Опять-таки, ситуация достаточно далека от нормальных значений. Как мы с вами видим, в том же самом Санкт-Петербурге вдвое больше частота ХРБС, чем по России в целом. Выделяется опять Северо-Кавказский федеральный округ, Чеченская республика. Более чем в 7 раз частота ХРБС выше, чем по Российской Федерации. Все это свидетельствует о том, что проблема и стрептококковой инфекции, и, соответственно, острой ревматической лихорадки, и хронической ревматической болезни сердца еще очень далека от своего завершения. И требует нашего с вами самого пристального внимания – врачей и научных работников различных специальностей.

Пожалуйста, подтверждение. Это своеобразная фотография со спутника, свидетельствующая об эпидемии вспышек острой ревматической лихорадки в США в середине 80-х годов. Как мы видим, здесь показаны наиболее значимые очаги – это Калифорния, Юта, Техас, Огайо и Пенсильвания. В общем и целом, в половине штатов частота острой ревматической лихорадки в тот период увеличилась от 5 до 12 раз.

Наш век, начало XXI века, Италия, два региона – опять-таки, вспышки острой ревматической лихорадки. Израиль – страна, которая к недоразвитым никак не относится. Тем не менее, в одном из регионов тоже в течение первых 5 лет XXI века зарегистрировано 44 новых случая ОРЛ. Годовая частота составила от десятых долей до 3,2 на 100 тысяч населения в возрасте от 0 до 30 лет, то есть у самого угрожаемого контингента пациентов.

А вот это – своеобразная карта распространенности острой ревматической лихорадки. На сегодняшний день есть три проблемных очага: это Калифорния и Западная Мексика, это Ближний Восток, Австралия и Океания. Как хорошо известно, в наш век высоких скоростей ревматогенный стрептококковый штамм может достаточно быстро перенестись из Австралии в Азию, в течение суток – в Европу, в Америку и т.д.

В общем и целом, пока бета-гемолитический стрептококк циркулирует среди населения, по-прежнему сохраняется угроза вспышек острой ревматической лихорадки в различных регионах и странах мира, особенно у наиболее поражаемого контингента – детей от 5 до 15 лет.

Вот почему на сегодняшний день крайне важен точный диагноз и своевременная обязательная системная антибактериальная терапия А-стрептококкового тонзиллита, в том числе, и его малосимптомных форм.

Перед вами – данные одного исследования, выполненные еще в конце 40-х – начале 50-х годов. Честно говоря, этим результатам позавидовал бы любой современный исследователь, хотя в то время не знали таких слов, как «контролируемые, рандомизированные исследования». Тем не менее, посмотрите: в каждой из групп – под тысячу пациентов. Одной по поводу экссудативного тонзиллита давали пенициллин, другой – не давали. В итоге частота развития острой ревматической лихорадки в той группе, которая не получала антибактериальную терапию, в 23 раза выше. Как говорится, комментарии излишни.

Есть проблемы на сегодняшний день. В первую очередь, конечно, это проблема применения феноксиметилпенициллина при А-стрептококковых инфекциях глотки. Перед вами – данные некоторых исследований, свидетельствующие о том, что частота неудач достаточно высока и достигает чуть ли не 40% в одном исследовании. Основные причины этого – на первом месте, конечно, низкая исполнительность, низкая комплаентность пациентов. В Соединенных Штатах было выполнено одно исследование, которое показало, что из 10 предписанных для применения феноксиметилпенициллина дней на 8-й день препарат принимали всего-навсего 0,8% пациентов. Естественно, о какой комплаентности может идти речь в данной конкретной ситуации?

Второй, не менее важный феномен – это продукция специфических ферментов, бета-лактамаз микробами- ко-патогенами, особенно часто наблюдаемый у пациентов с хроническими рецидивирующими формами. Все остальные феномены имеют место быть, но они имеют значительно меньшее клиническое значение.

Принимая все это во внимание, в конце ХХ века, в 1999 году, увидел свет первый вариант клинических рекомендаций, посвященных антибактериальной терапии стрептококкового тонзиллита и фарингита. В дальнейшем эти рекомендации были слегка модифицированы. На сегодняшний день они опубликованы практически во всех центральных медицинских журналах и руководствах. Еще нужно упомянуть, что важность данной проблемы подчеркивается появлением в свет рекомендаций Американской кардиологической ассоциации и обществ инфекционистов Америки, посвященных также диагностике и лечению А-стрептококкового тонзиллита, соответственно, и профилактике острой ревматической лихорадки.

Как же строится на сегодняшний день тактика лечения А-стрептококкового тонзиллита? Если это ребенок до 12 лет, лучше всего ему назначить феноксиметилпенициллин. Во-первых, потому что есть форма в виде суспензии. Во-вторых, мы надеемся на то, что будет соблюдена комплаентность, контролируемая со стороны родителей, и выдержан 10-дневный курс.

Бензатин-пенициллин – однократная инъекция, рекомендуется в ряде клинико-эпидемиологических ситуаций. В первую очередь, это низкая исполнительность больных. Затем острая ревматическая лихорадка или ревматическая болезнь сердца в анамнезе у ближайших родственников. Неблагоприятные социально-бытовые условия, в первую очередь, это феномен скученности. Вспышки А-стрептококковой инфекции в организованных коллективах. При этом препарат назначается каждому заболевшему члену коллектива. Ну, или невозможность перорального приема.

Во всех других ситуациях мы рекомендуем назначать амоксициллин по указанной на данном слайде схеме – 1,5 г в 3 приема, и соответствующая доза для детей – 50 мг на кг в 3 приема в течение 10 дней. В чем преимущество этого препарата, в частности, над феноксиметилпенициллином? Во-первых, более высокая биодоступность. В ряде лекарственных форм биодоступность амоксициллина достигает 95%. Более низкий процент связывания с белками плазмы, что в значительной степени облегчает доступ свободного препарата к очагу инфекции. И третье обстоятельство, весьма немаловажное, - это достаточно удобная лекарственная форма. Амоксициллин в диспергируемых таблетках, как мы видим из этого слайда, наряду со всеми преимуществами, представленными здесь, для нас наиболее важно первое – это высокая биодоступность – и последнее – меньший риск нежелательных реакций со стороны ЖКТ в связи с более низкой остаточной концентрацией в кишечнике.

На сегодняшний день ни в одной из микробиологических лабораторий мира, к нашему счастью, не выделено ни одного клинически значимого штамма А-стрептококка, устойчивого к бета-лактамным антибиотикам, что, собственно говоря, наверное, нас до сих пор и спасает. А вот что касается устойчивости А-стрептококка к макролидам, посмотрите, какая ситуация. Это данные только по некоторым странам Европы. Честно говоря, радостного мало.

Если мы на последние данные по России (это данные Смоленского НИИ антимикробной химиотерапии), то к пенициллину пока резистентность нулевая, азитромицин – 10%, что называется, пограничная резистентность. И тетрациклин – достаточно высокая резистентность, более 37%.

Учитывая этот факт, принципиально важным подходом к лечению А-стрептококковой инфекции глотки является следующее. Назначение макролидов показано только при непереносимости бета-лактамных антибиотиков (пенициллинов или цефалоспоринов). Соблюдая это правило, мы будем способствовать, во-первых, тому, что макролиды у нас достаточно долго сохранятся как препараты с хорошим противострептококковым действием и с хорошей переносимостью. И второе, следующее из этого, - естественно, мы не будем способствовать росту устойчивости А-стрептококка к макролидам.

Перед вами свежий пример раннего назначения макролидов (здесь речь идет об азитромицине) двум пациентам с А-стрептококковым тонзиллитом, когда применение макролидов в качестве препаратов первого ряда привело к первичной неэффективности, и вследствие этого – к двум случаям развития острой ревматической лихорадки.

Что касается того, какой макролид выбрать, – что называется, дело вкуса, дело опыта доктора. Никаких преимуществ по противострептококковой активности у одного макролида перед другим нет. Есть некоторые особенности. Эритромицин – во-первых, причиной для более редкого его применения стало более частое развитие нежелательной лекарственной реакции в виде диареи. Но эта диарея отнюдь не связана с каким-то мифическим дисбактериозом, а всего-навсего проявление мотилиноподбного эффекта эритромицина. И данный побочный эффект быстро исчезает при отмене этого препарата.

Второе обстоятельство касается азитромицина или «Сумамеда». К большому сожалению, в инструкции по применению «Сумамеда» при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей везде прописаны трехдневные схемы. Взрослым – 500 мг один раз в сутки в течение 3 дней, курсовая доза – 1,5 г. Детям – то же самое в течение 3 дней, курсовая доза – 30 мг/кг. Но когда проанализировали частоту нежелательных лекарственных реакций и, что более важно, частоту неэффективности различных схем, оказалось, что та самая схема, которая утверждена для применения у детей в Российской Федерации – 10 мг/кг в течение 3 дней – давала максимальный риск бактериологического рецидива.

В то же время, американская комиссия по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов FDA не утвердила трехдневную схему. Перед вами – выдержка из инструкции по применению азитромицина в лекарственной форме «Цитримакс», которая на сегодняшний день применяется на территории Соединенных Штатов. Как мы с вами видим, для фарингита, тонзиллита это препараты 2-й линии и предписанные дозы: 500 мг однократно в первый день, затем по 250 мг один раз в день со второго по пятый день. То же самое касается детей – обратите внимание: доза 12 мг/кг в день в течение пяти дней. То есть курсовая доза составляет не 30, а 60 мг/кг, вдвое больше.

Это же обстоятельство получило отражение в последних рекомендациях Американской кардиологической ассоциации. Для азитромицина утверждена доза 12 мг/кг один раз в день (максимум 500 мг) в течение пяти дней. Мы очень вас просим, уважаемые коллеги, когда вы назначаете азитромицин на стрептококковый тонзиллит или фарингит, пожалуйста, предписывайте вашим пациентам именно 5-дневный курс лечения.

Что касается рецидивирующего А-стрептококкового тонзиллита, то здесь как раз при данной форме вероятность развития феномена ко-патогенности, то есть формирования тех самых бактерий в глубоких слоях миндалин, которые продуцируют бета-лактамазы. Поэтому препаратами выбора здесь служат ингибитор-защищенные пенициллины, в частности, амоксициллин/клавуланат. В качестве альтернативы могут рассматриваться цефалоспорины для перорального применения 2-го поколения – цефуроксим-аксетил. И два слова о линкозамидах. Линкомицин и клиндамицин, как при остром, так и при хроническом рецидивирующем тонзиллите должны применяться как препараты достаточно глубокого резерва даже не 2-й, а, наверное, 3-й линии. Почему? Во-первых, в частности, у нас в ревматологии линкомицин и клиндамицин применяется для лечения инфекций костей и суставов. Во-вторых, эти препараты являются средствами выбора для профилактики бактериемии у пациентов с приобретенными оперированными пороками сердца при проведении у них стоматологических медицинских манипуляций. Здесь же для лечения А-стрептококкового тонзиллита эти препараты должны применяться только у больных с непереносимостью или неэффективностью как бета-лактамов, так и макролидов.

Немножко вернувшись к амоксициллин/клавуланату, тоже следует отметить достоинства этого препарата в качестве лекарственной формы в виде диспергируемых таблеток. Наряду с улучшенными параметрами фармакокинетики на этом слайде четко показано улучшение переносимости по сравнению с другими лекарственными формами в виде таблеток или капсул.

Принципиально важное практическое обстоятельство – А-стрептококковое носительство, учитывая то, что в умеренном климате в зимне-весенний период порядка 20% детей школьного возраста могут быть бессимптомными носителями А-стрептококковой инфекции в глотке. И на фоне этой колонизации при развитии интеркуррентного вирусного фарингита при обследовании данных пациентов могут высеваться А-стрептококки из зева. Как быть с этими больными? При длительном наблюдении за этими больными показано, что признаки активного иммунного ответа в виде повышения титров АСЛ-О или анти-ДНК-азы В не выявляются, и у них риск развития гнойных, инвазивных и негнойных осложнений (в частности, острой ревматической лихорадки) весьма мал или отсутствует.

Но когда же все-таки показаны антибиотики для лечения А-стрептококковых носителей? Во-первых, в период вспышки острой ревматической лихорадки или постстрептококкового гломированного нефрита или инвазивных А-стрептококковых инфекций в данном регионе. Во время вспышки А-стрептококкового тонзиллита в закрытых или полузакрытых коллективах. При наличии ревматической лихорадки в анамнезе у пациента или ближайших родственников. В семье, где члены излишне обеспокоены в отношении А-стрептококковой инфекции. И при определении показаний к тонзиллэктомии по причине А-стрептококкового носительства.

В этих ситуациях лучше всего применять 10-дневный курс либо амоксициллин/клавуланата, либо клиндамицина.

Универсальной терапевтической схемы, гарантирующей 100%-ную элиминацию А-стрептококка из глотки, на сегодняшний день в мировой клинической практике не существует.

А вот эти препараты не следует назначать при лечении А-стрептококкового тонзиллита. Тетрациклины – как уже вы видели, очень высокая частота резистентности. Сульфаниламиды, ко-тримоксазол и хлорамфеникол – по той же причине. Ранние фторхинолоны не показаны из-за низкой природной активности. А так называемые «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин и моксифлоксацин), несмотря на то, что они в свой спектр действия включают бета-гемолитический стрептококк, тем не менее, в данной ситуации они не показаны. Во-первых, из-за широкого спектра антимикробного действия, что может способствовать развитию антибиотикорезистентности со стороны других микробов. Во-вторых, менее благоприятного (по сравнению с пенициллином) профиля нежелательных лекарственных реакций и, в-третьих, более высокой стоимости.

Большое спасибо за внимание!