ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Гармония в искусстве и терапии: выбор лекарственной терапии остеопороза в общесоматической практике у мультиморбидных больных.
ПУБЛИКАЦИИ

Гармония в искусстве и терапии: выбор лекарственной терапии остеопороза в общесоматической практике у мультиморбидных больных.

Наумов А.В.
15 Мая 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы продолжаем нашу интереснейшую программу и сейчас будем говорить об остеопорозе.

С удовольствием предоставляю слово профессору Наумову Антону Вячеславовичу.

Антон Вячеславович Наумов, профессор, доктор медицинских наук:

– Большое спасибо.

Добрый день, уважаемые коллеги. Я рад, что, несмотря на поздний час, мы сегодня будем обсуждать проблему остеопороза. Действительно, проблема появилась в наших разговорах в клиническом значении буквально последние 10-15 лет. Этой болезни не было в официальном списке, в диагностическом поиске, в скрининге. Тем не менее буквально за 10-15 последних лет эта проблема набрала такие обороты, что мы сегодня знаем уже общеизвестных людей, которые пострадали от этой болезни. Это, к примеру, Людмила Гурченко, которая умерла через два месяца после перелома шейки бедра, что связано с остеопоротическими изменениями, несмотря, конечно, на другие болезни.

Перейдем непосредственно к проблеме. Конечно, начать сразу говорить о проблеме остеопороза не очень логично. Мы понимаем, что сегодня основной проблемой терапевтической практики являются кардиоваскулярные патологии и некие проблески появляющихся сведений о том, что эти болезни могут взаимодействовать, что они имеют общие патогенетические механизмы. Мы что-то стали понимать, мы стали приближаться к болезни. Мы сегодня стали вообще с другой точки зрения рассматривать взаимодействие у одного пациента дегенеративной костно-суставной патологии и кардиоваскулярных заболеваний. Мы понимаем, что, возвращаясь на работу, приходя в поликлинику, перед нами, в основном, больные с кардиоваскулярной патологией. Мы понимаем, что, как правило, эта кардиоваскулярная патология – это комбинированная патология, то есть то, что мы сегодня называем коморбидностью, мультиморбидностью, полиморбидностью. Суть этого термина одна. Действительно, кардиоваскулярная патология – основная причина смерти популяции в России и в других странах. Мы сегодня, в общем, приблизились к логичному решению проблемы кардиоваскулярной патологии с помощью интервенционной кардиохирургии. Однако мы понимаем, что проблема нарастает, она не решена. Есть, наверное, некая доля вероятности в том, что мультиморбидность, которая сегодня обсуждается на первых страницах самых известных ведущих медицинских журналов, в частности «Lancet», имеет ключевое значение к решению оставшихся, но глобальных проблем кардиоваскулярной летальности.

Почему я сегодня об этом заговорил? Понятно, что наиболее типичными примерами мультиморбидных состояний, исходя из международных больших эпидемиологических исследований, являются сочетания сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний, связанных с инсулинорезистентностью, онкология, и в том числе дегенеративные заболевания костно-суставной системы.

Если проанализировать отчет Министерства здравоохранения Великобритании за 2012 год, мы увидим, что костно-суставные болезни имеют большую распространенность в популяциях старших возрастных групп, а степень их прироста на каждое десятилетие превосходит степень прироста кардиоваскулярных заболеваний. Конечно, в принципе, нам есть чем с вами как терапевтам заниматься в большой популяции российских больных, однако, когда мы начинаем как терапевты смотреть больных, мы понимаем, что более 60% пациентов имеют уже рентгенологически диагностированный остеоартрит. Более 80% наших соматических терапевтических пациентов, в основе диагностической концепции которых лежит кардиоваскулярная патология, имеют высокий риск остеопоротических переломов. Мы понимаем, что игнорировать эту проблему нельзя.

Посмотрите обычную клиническую логику. Итак, сердечно-сосудистые заболевания. Они могут идти, безусловно, своим путем. Они могут развивать смертельные осложнения, такие как тяжелый инфаркт, тяжелый инсульт и прочие. Но если на пути течения этих заболеваний у пациента возникает остеопороз, то мы, безусловно, с вами понимаем, что это резко увеличивает риск, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний: чтобы что-то сломалось, возникли остеопоротические осложнения, должно случиться падение. Падение, как мы с вами понимаем – это тоже проблема кардиоваскулярной патологии в связи с хронической ишемией головного мозга и с нейромышечной дегенерацией на фоне атеросклероза. Мы понимаем, что длительная иммобилизация, увеличение риска острых сердечно-сосудистых осложнений, таких как тромбоэмболия легочной артерии – это безусловно, увеличение кардиоваскулярного риска. И как просто, если мы с вами начинаем контролировать отдельную ситуацию: риск падений и остеопоротических переломов – несомненно это приведет к снижению сердечно-сосудистой летальности.

У меня возникла некая ассоциация с искусством. «Купание красного коня» – потрясающая, известная картина Петрова-Водкина. В художественной критике ассоциируют все, что представлено в этой картине, конечно, с прогрессом. Так и мы должны прогрессировать и понимать, что сегодня рутинное игнорирование проблемы низкой минеральной плотности костей недопустимо в терапевтической практике. Мы должны ее решать. На пороге этих революций мы, конечно, должны с вами осознать, каким же риском является наличие низкой минеральной плотности костей у наших пациентов, связанное с течением соматической патологии.

Мы в своей клинике обследовали разные группы больных, и на основании того или иного клинического материала установили, что гипертрофия левого желудочка при гипертензии, частые гипертонические кризы, гиперхолестеринемия, дис- и акинезия на Эхо-КГ, декомпенсация сахарного диабета, прием системных стероидов при ХОБЛ – это все факторы, при которых минеральная плотность кости наших пациентов существенно и достоверно ниже, чем если этих клинических факторов нет. С другой стороны, если посмотреть, то наличие остеопоротических осложнений в шесть раз выше у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями; в два раза выше у пациентов с сахарным диабетом.

Обратите внимание, что сегодня в международной периодической литературе более 10% публикаций посвящено клиническому и патогенетическому сочетанию проблемы костной ткани и кардиоваскулярных заболеваний. Сегодня для нас не осталось никаких патогенетических загадок. Мы знаем, что некие маркеры, которые участвуют и традиционно рассматриваются для нас как маркеры костного ремоделирования, такие как ВМР, RANKL (это цитокиновый фактор, запускающий резорбцию костной ткани), противовес его остеопротегерин, сигнальный путь Wnt, и прочие паратиреоидные гормоны (то, что мы чаще всего рассматриваем как маркеры костного ремоделирования) сегодня все чаще интересуют кардиологов как маркеры нестабильного течения кардиоваскулярной патологии и усугубления нестабильности атеросклеротических бляшек, в первую очередь. Мы понимаем, что эти маркеры участвуют в увеличении и в прогрессе атеросклероза, поскольку кальцификация атеросклеротической бляшки патогенетически имеет тот же принцип и процесс, что и минерализация костной ткани. Поэтому мы с вами понимаем, что такой маркер как, например, остеопротегерин, который связывает RANKL, то есть фактор, запускающий дифференцировку остеокластов, он также положителен и для атеросклеротической бляшки, поскольку он тоже не дает там развиться процессам костного ремоделирования, соответственно, с увеличением кальцификации атеросклеротической бляшки.

С другой стороны, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, которая традиционно для нас рассматривается как проблема артериальной гипертензии в рамках сердечно-сосудистого континуума, сегодня имеет абсолютно не только патогенетические экспериментальные доказательства, но и клинические исследования. Например, исследования «MADAM» демонстрируют, что назначение препаратов, способных ингибировать активность этой системы, безусловно, положительно и в отношении течения остеопороза.

Обсудим стратегическую линию фармакотерапии низкой минеральной плотности кости у пациентов с соматической патологией. Я подчеркиваю, что, в первую очередь, говорю о низкой минеральной плотности кости и о высоком риске остеопоротических переломов, потому что для термина «остеопороз» нам требуется как минимум костная денситометрия. Однако мы понимаем, что мы живем в реальной клинической практике, в реальных современных условиях, и мы не всегда можем у наших пациентов рассчитывать на это исследование. У нас есть удобные инструменты, такие как FRAX – это анкета, оценивающая десятилетний риск остеопоротических переломов, и при оценке этого риска возможно принятие решения о назначении лекарственных препаратов. Но, в целом, мы всегда говорим вокруг кальция и Д3 комбинированных препаратов как некого базисного лечения и профилактики остеопороза, и четыре лекарственные группы: бисфосфонаты, стронция ранелат, деносумаб, терипаратид как лекарственные препараты, три первых из которых относятся к антирезорбтивным препаратам, и терипаратид к препаратам, которые стимулируют формирование костной ткани. В то же время каждый раз, обсуждая и принимая клиническое решение о том, что мы назначаем нашему терапевтическому пациенту с сердечно-сосудистой патологией эти лекарственные препараты, мы каждый раз взвешиваем возможную пользу, а именно снижение резорбции и риск увеличения кальцификации атеросклеротических бляшек. Тем более что последние годы у нас появилось достаточно обширная доказательная база о нежелательных побочных эффектах в терапевтической практике. К примеру, февраль 2013 года опубликован мета-анализ 388 000 пациентов, в котором продемонстрировано, что у мужчин, принимающих добавки кальция (правда, это была монотерапия, без витамина Д3) увеличивается частота инфаркта миокарда. Это факт был статистически достоверен. Это уже заставляет меня как врача-терапевта беспокоиться о назначении кальция моим больным. Бисфосфонаты – мерцание предсердий. Стронций – увеличение частоты венозной тромбоэмболии. Сегодня тоже обсуждаются риски уже и острых кардиоваскулярных осложнений. Таким образом, конечно, мы каждый раз в затруднительном положении, как в картине Соколова «Дедал привязывает крылья Икару». Мы только обнадежили себя, что у нас появляются реальные лекарственные препараты, но мы знаем трагическую историю Икара. И поэтому мы с вами не должны абсолютно бездумно принимать решение о назначении или о выборе того или иного препарата. Давайте задумаемся: бисфосфонаты – препараты первой линии терапии остеопороза, безусловно, высокого риска остеопоротических переломов. Мы понимаем, что их назначение чаще всего сопряжено с риском побочных эффектов. Но обратите внимание, что если мы оценим его положительный эффект, что это снижение смертности, относительного риска, примерно на 30%, то риск побочных эффектов, тоже относительный. 10 %, конечно, это недостаточное обоснование для того чтобы не назначать. В то же время мы понимаем, что мы назначаем настоящий лекарственный препарат, не БАД, и мы ожидаем, что он будет развивать нежелательные эффекты. Точно так же мы используем обычный ингибитор АПФ. Откройте инструкцию к представленному препарату – в нем написано, что риск инфаркта миокарда 22%. То есть мы с вами назначаем этот лекарственный препарат, но мы можем ожидать инфаркт миокарда. Мы с вами понимаем, что в глобальном плане то, что сделает «Рамиприл» для ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, превзойдет тот риск инфаркта миокарда, который существует с данной формулой лекарственной молекулы.

Точно так же и применение бисфосфонатов, в частности, алендронат. Риск возникновения осложнений, безусловно, есть, в частности, фибрилляция предсердия, однако, он не высок. И он точно не выше, чем у других антирезорбтивных агентов. Для сравнения я привел селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, ралоксифен. Обратите внимание, что у него риск мерцания, фибрилляция предсердий и ишемического инфаркта мозга значительно выше, чем риск при приеме алендроната.

Теперь нужно подняться над некой суетой, как в известной картине Марка Шагала «Над городом», где он со своей возлюбленной поднялся над суетой и взглянул на мир и на положение вещей с иной точки. Давайте мы тоже с вами взглянем немного с иной точки на возможности назначения бисфосфонатов, и в частности алендроновой кислоты, пациентам с соматической мультиморбидностью. Мы понимаем, что лекарственный портфель нашего пациента до лечения остеопороза уже содержит как минимум пять-шесть лекарственных препаратов и, естественно, у пациента есть полипрагмазия. Что же мы на сегодняшний день должны оценить? Это как раз те мета-анализы, которые продемонстрировали нам, что при приеме монотерапии кальция повышается риск инфаркта миокарда, правда, только у мужчин. Тем не менее давайте и этот риск минимизируем, тем более что мы сегодня имеем массу клинических работ и клинических исследований, демонстрирующих, что если наш пациент будет потреблять необходимое количество кальция из продуктов питания, то это никогда не будет сопряжено с риском увеличения кардиоваскулярных заболеваний и острых кардиоваскулярных осложнений. Наверное, сегодня пришло то время, когда в лечении высокого риска остеопоротических переломов мы должны перепрофилировать нашего пациента скорее на получение кальция из продуктов питания, нежели назначение ему препарата при возможном увеличении риска.

Конечно, без падений у нас вряд ли случится тяжелый перелом, в частности, хотя бы длинных костей. Безусловно, при чихании, открывании окна, резком движении может произойти компрессионный перелом тела позвонка, и он накапливается. Тем не менее смертельные переломы как правило происходят в результате падения пациента. Мы четко сегодня должны осознавать, что падение пациента – это и хроническая ишемия мозга, и нейромышечная дегенерация, безусловно.

У нас существуют стандартные рекомендации по медикаментозному ведению профилактики падений. Мне бы сегодня хотелось остановиться на одном чрезвычайно важном моменте. Мы понимаем, что суть падений в пожилом возрасте, связана с невозможностью мышц перегруппироваться. Невозможность перегруппировки мышц связывается, безусловно, с тем, что в мышцах с возрастом снижается синтез белка, что в мышцах снижаются вообще нейромышечные передачи, замедляется передача нервного сигнала. Патогенетической основой этих процессов является снижение чувствительных к витамину Д ядерных факторов транскрипции генов. Принципиальным в патогенезе мышечной слабости, конечно, является тотально распространенная недостаточность витамина Д3 в популяции. Мы видим, что сегодня доказательные исследования и большие мета-анализы, опубликованные в 2010 году, демонстрируют снижение риска падений при назначении доз витамина Д3. При этом клинические европейские рекомендации 2013 года по применению витамина Д в пожилой популяции подчеркивают нам, что мы сегодня обязательно должны пациентам старше 50-лет достигать уровень витамина Д в крови 75 нмоль/л, что в целом, исходя из клинических исследований, соответствует ежедневному приему 800 МЕ витамина Д. В качестве базисного фармакологического агента для лечения высокого риска остеопоротических переломов мы к эффектам в отношении падений и костного ремоделирования на витамине Д еще будем иметь целый спектр положительных дополнительных преимуществ этого препарата для пациентов с соматической полиморбидностью. Доказано снижение тяжести атеросклероза – экспериментальные клинические исследования и исследования в человеческой популяции. Профилактика инфекций, снижение инсулинорезистентности, снижение онкологического риска безусловны.

Мы понимаем, что сегодня в принципе проблема нарастающей костной резорбции связана как раз с теми факторами, о которых мы поговорили – это те рецепторы, которые реагируют на RANKL-лиганды. Это семейство цитакинов, запускающих созревание остеокластов и резорбцию костной ткани. Мы понимаем, что этот рецептор к RANKL-лиганду запускает созревание остеокластов путем инициирования активности ядерного фактора транскрипции nf-kb, который имеет тот же самый рецептор к витамину Д. Таким образом, сегодня, используя витамин Д, мы оказываем не только влияние на метаболизм кальция, но и патогенетическое лечение остеопороза в связи со снижением ядерного фактора транскрипции. Безусловно, эффект бисфосфонатов, который в данном случае еще будет снижать активность уже имеющихся остеокластов, имеет принципиальный эффект.

Итак, алендронат, бисфосфонат. Практически 10 лет мы обсуждаем этот препарат как антирезорбтивный агент. Здесь все доказано. Проведены очень жесткие доказательные клинические исследования. Опубликованы мета-анализы, которые продемонстрировали антирезорбтивный потенциал алендроната. Поэтому сегодня хочу только сделать некоторый акцент на то, что в 2012 году появились клинические исследования с микрокомпьютерной томографией, позволяющие визуализировать костную ткань, продемонстрировавшие нам, что формирование костной ткани улучшается. На слайде представлены результаты изменения костной ткани позвонка после двухлетней терапии алендронатом. Видно, что совершенно другую архитектонику имеет кость, что, в принципе, соответствует правильному формированию костной ткани. На сегодня мы уже не так однозначно можем высказаться, что алендронат – это только антирезорбтивный агент. Это агент, который сохраняет в себе и антирезорбтивную активность, и способствует формированию костной ткани.

Большой ошибкой в нашей стране является назначение лекарственных препаратов не по показаниям. Я имею в виду следующее. Обратите внимание на последний столбик «Профилактика» в сравнительной таблице показаний. То есть в нашей стране для профилактики, а это значит, что это возможность назначения серьезного антирезорбтивного агента без проведения денситометрии не так много препаратов, в том числе алендронат. Мы с вами четко знаем, что кальцитонин не доказан, что существует некий риск лимфомы при применении нозального спрея. Активные метаболиты витамина Д тоже не всегда удовлетворяют нас своей активностью в отношении фармакотерапии остеопороза. По сути, мы с вами выбираем между алендронатом и золендронатом как двумя агентами, зарегистрированными для профилактики и позволяющими их назначать без дополнительной денситометрии.

Как же выбрать из этих препаратов? Тот факт, что у нас существует лекарственная форма, которая сочетает в себе активность алендроната с витамином Д, является достаточно универсальной полипилюлей, одной таблеткой которого мы можем решить проблему высокого риска остеопоротических переломов приемом таблетки один раз в неделю. Скоро в нашей стране, в конце этого года или в начале следующего, появится новая лекарственная форма алендроновой кислоты – это «Фосаванс форте», который как раз содержит недельную дозу алендроната и, в соответствии с суточной потребностью в витамине Д3 800 МЕ, 5600 МЕ на неделю.

Наличие полипилюли, а сегодня в терапевтической практике обсуждается необходимость полипилюль в связи с большим лекарственным портфелем, конечно, сыграет для нас значительную роль. Кроме того, кроме антирезорбтивных потенциалов мне хотелось бы подчеркнуть еще два аспекта эффективности алендроновой кислоты в терапевтической практике. В первую очередь, это появление в 2013 году работ, демонстрирующих его значительный и клинический, и обоснованный патогенетический эффект при наличии у пациентов остеоартрита. Мы знаем, что сегодня ведущим патогенетическим маркером остеоартрита является субхондральная резорбция. Как раз эффект алендроната на субхондральную резорбцию демонстрирует нам еще один аргумент в пользу выбора этого препарата, потому что мы знаем, что у наших соматических больных остеопороз и остеоартрит – это, как правило, совместное течение одной нейродегенеративной патологии костно-суставной системы.

Бесспорно, нужно отметить, что последние годы ознаменованы появлением ряда работ, демонстрирующих и сосудистый эффект алендроновой кислоты. В частности, на слайде представлены экспериментальные работы, демонстрирующие возможности влияния на гипертрофию сосудистой стенки, являющейся важной патогенетической линией в формировании и прогрессировании атеросклероза.

Таким образом, сочетание в себе высокой рекомендованной дозы витамина Д в одной полипилюле, наличие доказанных эффектов не только в отношении прямого остеопоротического показания, но и положительного влияния на другие компоненты мультиморбидных состояний, безусловно, делают этот препарат достаточно важным для нашей практики. Если в целом оценить патогенетическое формирование остеопороза и высокого риска остеопоротических переломов, мы должны четко подчеркнуть, что практически все звенья патогенеза могут быть перекрыты назначением одной пилюли, одной таблетки как «Фосаванс форте». Для меня, конечно, гармонией в искусстве является творчество Леонардо да Винчи. Если перейти на проблему терапии остеопороза у больных с соматической мультиморбидностью, то для меня здесь какая-то гармония видится в пилюле «Фосаванс форте».

ОТВЕТЫ НА ВОПРОСЫ:

«Максимальный возраст начала терапии бисфосфонатами?» Нет никаких ограничений в отношении максимального возраста. Единственное, что клинические исследования последних лет продемонстрировали, если терапия бисфосфонатами продолжается у пациента более семи лет, то возможно возникновение таких процессов, которые на медицинском сленге названы «консервация кости». Снижение процессов костной резорбции влечет за собой некоторое снижение процессов образования новой кости, поэтому сегодня клинические рекомендации ограничивают сроки назначения бисфосфонатов пятью-семью годами, а возраст начала терапии не имеет значения. Единственное, к чему я вас призываю, доктора, – это оценить риски. Для бисфосфонатов, в частности, это размеры предсердий. Нужно в первую очередь, нивелировать риски, связанные с возможностью возникновения мерцания у пациентов, и тогда принять решение о назначении бисфосфонатов.

«Необходимо ли проводить денситометрию у пациентов старческого возраста при наличии уменьшения роста более четырех сантиметров или можно сразу рекомендовать терапию?» Я подчеркнул в своем выступлении, что у нас сегодня, как у кардиологов есть шкала SCORE, на основании которой они готовы без диагноза ИБС принять решение, нужен статин или нет, есть шкала FRAX, по которой оценивают десятилетний риск остеопоротических переломов. Это доступно в интернете, и уже на российской выборке были проведены работы. Соответственно, рассчитывается риск, исходя из российской популяции. Мы можем получить объективную оценку риска. Если этот риск превышает, условно, 20%, мы можем назначать антирезорбтивный агент. Снижение роста – я не могу положительно ответить на этот вопрос, и не в плане денситометрии. Денситометрию вообще можно не делать, в принципе. Мы сегодня понимаем, что это малоинформативный для врача метод. Вопрос в том, что может быть метастатическое поражение позвонков у пациента – в первую очередь, с этим связано снижение роста. Здесь однозначного ответа нет. Вопрос оценки риска и исключения той патологии, которая может окончиться в ближайший год летальным исходом.

«Что нужно рекомендовать пациенту при выявлении остеопороза по шкале FRAX, но при выявлении только остеопении по данным денситометрии?» FRAX вообще создан для оценки риска переломов. Денситометрия нам характеризует кость всего на 30%, показывает ее плотность, ничего не говоря о качестве. Все-таки математическая модель расчета рисков в FRAX предусматривает многофакторную оценку риска возможного перелома. И наличие остеопении на денситометрии вообще не говорит об отсутствии остеопороза как такового. В августе 2012 года было опубликовано исследование, которое продемонстрировало, что статистически достоверной разницы по частоте переломов у больных с остеопорозом и с остеопенией по денситометрическому критерию не существует. При нормальных денситометрических показателях минеральной плотности 14% пациентов имеют остеопоротические переломы.

«Скажите, кальций с витамином Д тоже увеличивает риск острого инфаркта миокарда?» Подчеркну, что сегодня известие об увеличении риска инфаркта связано только с монотерапией кальцием. В том мета-анализе, который я вам продемонстрировал, как раз представлены все исследования, где была монотерапия кальцием. Я бы пока сосудистым больным все-таки осторожно назначал кальций. Мы же знаем, что сегодня огромное число исследований, демонстрирующих не только риски кальция, но и онкологические риски с витаминами. Соответственно, то, что мы можем с вами очень легко наладить питанием пациента, с моей точки зрения, нужно налаживать питанием.