ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Мониторинг эффективности и безопасности при длительной терапии НПВС.

Каратеев А.Е.
20 Мая 2014

Андрей Евгеньевич Каратеев, профессор, доктор медицинских наук:

– Глубокоуважаемые коллеги, добрый день или доброе утро (смотря, где вы находитесь). Мы находимся в Москве, и сейчас у нас 11 часов 13 минут. Мое сообщение посвящено, прежде всего, проблемам, которые возникают при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов.

Вообще, когда мы говорим про современные терапии, то мы всегда подразумеваем два вида лечения. Это патогенетическое лечение, которое направлено на остановку заболевания (это самое правильное лечение сегодня), и симптоматическая терапия, которая не подразумевает остановку болезни, ее прогрессирования, но подразумевает улучшение качества жизни пациента. К симптоматической терапии относится использование обезболивающих средств, а это очень важно, потому что пациент приходит к нам не за диагнозом, а он приходит за облегчением страданий. И если мы это сделаем быстро, аккуратно и хорошо, то мы хорошие врачи. Чисто прагматическая вещь. Если мы это будем делать медленно и неуверенно, то пациент уйдет лечиться к иглорефлексотерапевту. Поэтому мы должны четко понимать, что лечение боли сегодня, это крайне важная вещь.

Есть еще один аспект проблемы. Дело в том, что когда у человека есть хроническая боль, это серьезная угроза жизни пациента. Боль нельзя терпеть, потому что боль тянет за собой массу проблем со стороны здоровья: повышение артериального давления, выброс катехоламинов, влияние на почки, депрессия. Это суммируется и получается повышение кардиоваскулярного риска. То есть хроническая боль сегодня рассматривается не просто как неприятный симптом, не просто как некое страдание, которое можно потерпеть, а это угроза жизни. И мы должны с этим активно бороться. Но мы должны четко понимать, что лечение боли – проблема сложная, потому что боль, это многофакторный процесс. Я думаю, что я повторяю многие позиции, о чем уже говорила доктор Дубинина сегодня, но повторенье – мать ученья, это очень важная вещь.

Мы должны понимать, что когда имеется синдром хронической мышечно-скелетной боли, и неважно, что ее вызвало, неважна этиология, будет ли это боль в плече, боль в спине (то, что раньше называлось остеохондрозом), ревматическое заболевание воспалительной природы или остеоартроз, это всегда наличие боли, как важнейшего компонента патогенеза. Это всегда присутствие поражения связочного аппарата (энтезопатия, миофасциальный синдром); это всегда мышечный спазм (это добавляет страданий пациенту), как некий универсальный защитный механизм, который формирует мышечный защитный корсет; это всегда нарушение биомеханики (если орган болен, поврежден, он не может испытывать прежнюю нагрузку так же легко, и обычная физиологическая нагрузка становится для человека чрезмерной) и, конечно, это дисфункция болевой системы (как мы все прекрасно понимаем, боль ощущается не пораженным органом, а головой). Долгая (персистирующая) боль неизбежно оказывает очень серьезное влияние и на периферическую, и на центральную нервную систему. Это крайне важная тема.

Казалось бы, если человек испытывает боль, даже сильную с точки зрения обывателя, проходит время, он должен к ней привыкнуть, но ведь все на самом деле наоборот. Мы понимаем, что каждый третий больной с остеоартрозом, с болью в спине или с болезнью Бехтерева, испытывает боль в дальнейшем сильней, чем она была раньше. Это крайне важная тема. Это дисфункция болевой системы.

Вот это не просто картинка, а это некая карта действий. Когда мы назначаем обезболивающее лечение, мы должны четко понимать, для чего какие препараты мы используем. Если мы говорим про хроническое воспаление, значит, у нас будет противовоспалительная терапия. Это, разумеется, нестероидные противовоспалительные препараты, это глюкокортикоиды для локального использования, это медленнодействующие симптоматические средства (то, что раньше называлось хондропротекторами – лекарства, которые тоже оказывают мягкое, медленное, но противовоспалительное действие) и, конечно, это генно-инженерная биологическая терапия (я об этом сегодня не говорю).

Что касается хондропротекторов. Сейчас мы четко понимаем, что те лекарства, которые раньше называли метаболическими средствами, на самом деле обладают обезболивающим противовоспалительным эффектом. Они влияют на синтез факторов, передающих противовоспалительный импульс внутри клетки. Например, препарат Пиаскледин – неомыляемые соединения авокадо и сои. Это то лекарство, которое используется для лечения остеоартроза. Оно блокирует образование в гиалиновом хряще тех активных веществ, которые его разрушают, и тем самым способствует его восстановлению. Это очень важная позиция. То есть это противовоспалительное действие. Сегодня мы имеем четкие данные, что тот же самый Пиаскледин, который широко используется в Европе для лечения остеоартроза, на самом деле существенно эффективней, чем плацебо. Это серьезные большие двойные слепые исследования. Таких исследований было как минимум 4. Это очень значимый результат сегодня.

Но, с другой стороны, конечно, мы понимаем, что каждый компонент хронической боли имеет свой рычаг давления. Если мы говорим про мышечный спазм, то это будут миорелаксанты. Если мы говорим про какое-то локальное воспаление (та же самая энтезопатия), то это локальное введение нестероидных противовоспалительных препаратов, локальное введение стероидных гормонов. Если мы говорим про нарушение биомеханики, нам не обойтись без ее коррекции. Представьте себе даму с остеоартрозом, которая весит 150 килограмм. Пока она не снизит свой вес, пока она не приобретет нормальные наколенники, мы не добьемся эффекта в лечении. То же самое касается всех других состояний, когда у человека отмечается поражение опорно-двигательного аппарата. И, конечно, если присутствует элемент центральной и периферической сенситизации, дисфункции болевой системы, то здесь нам не обойтись без лекарств совершенно особого класса, который влияет на компоненты невропатической боли, которую хорошо знают неврологи. Это, например, антиконвульсанты или антидепрессанты. Это очень важная позиция.

Но все это работает, конечно, в комплексе. Разумеется. Но начинаем мы с чего-то простого и понятного. Практикующему врачу нужно иметь в своих руках простой, надежный и эффективный инструмент для коррекции боли. И это, конечно, нестероидные противовоспалительные препараты. Когда есть боль, неважно какая она, – всегда есть нестероидные противовоспалительные препараты. Боль в спине, травма, головная боль, напряжение или мигрень, ревматическая патология, хирургия, гинекология, дисменорея, например, – это все точки очень успешного применения нестероидных противовоспалительных препаратов.

Конечно, нестероидные противовоспалительные препараты имеют явные достоинства. Ни один другой класс анальгетиков, например Парацетамол или апиоиды, не обладает противовоспалительным жаропонижающим действием, столь выраженным, как у нестероидных противовоспалительных препаратов. Эта тройственность эффекта – комбинация антипиретического, противовоспалительного и обезболивающего действия – конечно, очень выделяет нестероидные противовоспалительные препараты среди всех других анальгетиков. Поэтому они так популярны во всем мире.

Вот пример сравнения при острой зубной боли. Сравнивают препарат Эторикоксиб (вы все его хорошо знаете) с наркотиком – Кодеином. Оказывается, что Эторикоксиб при однократном применении работает сильнее, чем Кодеин в дозировке 60 мг четыре раза в день. Огромная доза Кодеина работает хуже, чем однократный прием нестероидных противовоспалительных препаратов.

Вот мета-анализ, который показывает отличие эффективности Эторикоксиба и плацебо при острой боли. Здесь вы видите, что суммарно было 880 пациентов. Четко показано, что улучшение в 2 раза отмечается у 64% больных, которые однократно получали 120 мг Эторикоксиба. Это больные с острой болью. А на плацебо такой ответ отмечается лишь у 10%. То есть вы видите, что нестероидные противовоспалительные препараты работают гораздо сильнее, чем пустышка. Это значимый результат.

Мы должны понимать, что нестероидные противовоспалительные препараты обладают некой дозозависимостью. Это важная позиция. Вот большой мета-анализ, касающийся эффективности Эторикоксиба у пациентов с остеоартрозом. Пациенты получали самые разные дозы – 30 мг, 60 мг, 90 мг, 120 мг. И оценивается эффект от противного – как часто пациенты бросали лечение из-за неэффективности. Вы видите, есть линейная зависимость между дозой и эффектом. Мы, конечно, не будем давать 120 мг Эторикоксиба при хронической боли, но когда пациенты получают такую дозу при остеоартрозе, то практически никто из них не отказывается от лечения, у всех оно оказывается эффективным. Это очень важная вещь, мы должны это помнить.

Но, к сожалению, большие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов, это риск осложнений. Мы прекрасно понимаем, что использование нестероидных противовоспалительных препаратов ограничивается развитием желудочно-кишечных осложнений и кардиоваскулярных осложнений. Это серьезная проблема, и мы должны с ней бороться.

Во-первых, мы должны понимать совершенно четко, что когда мы назначаем нестероидные противовоспалительные препараты, то риски времязависимы. Если мы говорим про кардиоваскулярный риск, то это долгое использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Если мы говорим про желудочно-кишечные осложнения, то они развиваются очень-очень быстро. Наверняка вы сталкивались с клинической практикой, когда у пациента, который получил пару инъекций Диклофенака внутримышечно, развивалось желудочно-кишечное кровотечение. Такое бывает довольно часто, особенно если у пациентов высокий желудочно-кишечный риск.

Вот работа финских ученых, огромное исследование: более 9 тысяч пациентов, которые развили серьезные желудочно-кишечные осложнения. И показан рейтинг риска в зависимости от времени. Наиболее высокий риск желудочно-кишечных осложнений – первые две недели. Как раз тогда и разворачиваются все неприятности с пациентом. Это очень важная вещь. Поэтому именно в начале лечения нестероидными противовоспалительными препаратами мы должны четко отслеживать осложнения. Как мы это делаем? Нужно ли бояться назначать нестероидные противовоспалительные препараты всем пациентам? Конечно, нет. Мы четко знаем, что подавляющее большинство осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта возникают не на пустом месте, а возникают у пациентов, которые имеют так называемые факторы риска. Это факторы, которые мы можем учесть, и, зная об их наличии, использовать ту или иную тактику профилактики.

Есть умеренные факторы риска. Диспепсия, инфекция хеликобактер пилори, курение, прием глюкокортикоидов, высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов – это те факторы, которые означают умеренный риск осложнений. Но есть очень серьезные факторы риска. Это, прежде всего, наличие язвенного анамнеза, это наличие кровотечения в анамнезе желудочно-кишечного тракта и сопутствующий прием лекарств, которые влияют на свертывающуюся систему крови (низкие дозы Аспирина, Клопидогрели или Вальфарина). Это то, что резко повышает риск возможных осложнений.

Очень важно понять, что мы не всегда можем оценить те или иные факторы риска, поэтому мы должны использовать понятие «суррогатного маркера», то есть некий показатель негативного влияния нестероидных противовоспалительных препаратов на организм, который мы будем легко оценивать. Мы четко знаем, что такой предиктор есть – это появление эндоскопических язв. Они могут быть бессимптомными.

В 2013 году вышла большая работа. Очень известный британский ученый, профессор Мур, написал статью, которая как раз посвящена проблеме суррогатного маркера по НПВП-гастропатии. Дело в том, что кровотечение возникает у одного из ста больных, и оценивать их довольно сложно в реальной практике. А вот, скажем, сделать пациенту гастроскопию и оценить, не появилась ли у него язва, и с помощью этого понять, как реагирует организм больного на этот негативный фактор, мы можем очень легко, особенно в России, когда гастроскопия стоит достаточно дешево.

На основании оценки факторов риска мы можем проводить эффективную и, главное, целевую профилактику осложнений. Это принципиальный вопрос. Как это делается? В 2013 году вышли две большие работы, которые посвящены учету факторов риска. Причем факторов риска не только желудочно-кишечных, но и кардиоваскулярных. Это принципиальный вопрос, потому что мы не можем разделить у больного риск на желудочно-кишечный и кардиоваскулярный, ведь это один и тот же пациент. И с помощью этого мы используем те или иные методики профилактики.

Мы четко знаем, что есть две основные методики профилактики осложнений, связанные с желудочно-кишечным трактом. Это либо назначение селективных ЦОГ-2 ингибиторов – лекарств, которые в гораздо меньшей степени негативно влияют на желудочно-кишечный тракт (это Эторикоксиб и Целекоксиб), либо параллельно с нестероидными противовоспалительными препаратами назначение ингибиторов протонной помпы – мощных и сильных гастропротекторов.

Вот исследование, которое демонстрирует, что Эторикоксиб примерно в 2 раза реже вызывает серьезные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с традиционными нестероидными противовоспалительными препаратами. Это мета-анализ десяти крупных исследований.

А это два больших эндоскопических исследования. Все больные получали 120 мг (большущую дозу) Эторикоксиба в течение 12 недель, либо получали Ибупрофен или Напроксен. И всем больным делали гастроскопию до и после назначения нестероидных противовоспалительных препаратов. Было четко показано, что на Эторикоксибе (еще раз скажу, что это очень большая доза, максимальная доза) риск появление язв был в 2-3 раза меньше по сравнению с другими традиционными нестероидными противовоспалительными препаратами. Это вообще очень серьезное исследование, которое демонстрирует преимущество Эторикоксиба.

Знаменитое исследование «Medal». Было исследовано 34700 пациентов. В течение полутора лет каждый принимал либо 150 мг Диклофенака, либо 60 мг или 90 мг Эторикоксиба. Это очень серьезная работа, которая показала, в частности, что Эторикоксиб не более опасен, чем Диклофенак в отношении кардиоваскулярного риска. Это главная задача этого исследования. Но оно показала и преимущества Эторикоксиба по многим позициям в отношении желудочно-кишечного риска. Было четко показано, что все суммарные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта возникали на 40% реже в группах Эторикоксиба по сравнению с группой Диклофенака. Мы четко видим, что Эторикоксиб имеет серьезные преимущества по сравнению с традиционными нестероидными противовоспалительными препаратами.

С другой стороны, возникает тоже очень важная вещь. Что лучше для пациента, который имеет высокий риск? Что ему дать? Какая тактика лучше? Будет ли это селективный ЦОГ-2 ингибитор, либо это традиционные нестероидные противовоспалительные препараты в сочетании с ингибиторами протонной помпы? Одно мы можем сказать четко: если пациент имеет высокий риск осложнений, то наиболее выигрышная тактика – дать ему селективные ЦОГ-2 ингибиторы в комбинации с гастропротектором. Если пациент имеет рецидивирующую язву, например, или имел кровотечение в анамнезе, получает Аспирин в низкой дозе и нуждается в нестероидных противовоспалительных препаратах, то в этой ситуации, конечно, коксибы с ингибиторами протонной помпы – более выигрышная тактика.

Это два больших исследования «PLUTO» и «VENUS», которые касаются известного гастропротектора Эзомепразола. Суммарно, вы видите, здесь почти 1400 больных. Они, имея высокий желудочно-кишечный риск, 12 недель получали гастропротектор или плацебо. Но все больные были разделены на две группы – одни получали традиционные нестероидные противовоспалительные препараты, а другие получали коксибы. И вы видите, что частота осложнений была существенно меньше у тех пациентов, которые получали гастропротектор, но меньше и у тех больных, которые получали гастропротектор вместе с коксибами. Более безопасные нестероидные противовоспалительные препараты плюс гастропротектор – более выигрышная тактика.

Вот очень интересное исследование, его сделали наши друзья из Гонконга. 441 больной, который имел желудочно-кишечное кровотечение, серьезные язвы (чаще всего после излечения от этой патологии присутствовал хеликобактер, а это больные, которые принимали нестероидные противовоспалительные препараты, и именно они вызвали осложнения), в течение года получал либо Целекоксиб, препарат, который является высокобезопасным для желудочно-кишечного тракта, либо Целекоксиб с гастропротектором. И вы видите, что несмотря на то, что Целекоксиб хоть сам по себе очень безопасный препарат, но, тем не менее, в течение года возникло 9% рецидивов кровотечений. И лишь в группе, когда больные получали и Целекоксиб, и ингибитор протонной помпы, не было ни одного осложнения. Это очень значимый результат, который четко демонстрирует, что у пациентов с высоким риском желудочно-кишечных осложнений комбинация коксибов и мощного гастропротектора – это наиболее выигрышная тактика, которая позволяет серьезно уменьшить риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, когда мы говорим про выбор терапии у пациентов с различными рисками (желудочно-кишечными, кардиоваскулярными), то мы можем представить себе следующую таблицу:

• Если перед нами пациент, у которого нет риска ни желудочно-кишечного, ни кардиоваскулярного, но он испытывает сильную боль, то мы можем дать ему любые нестероидные противовоспалительные препараты, которые нам нравятся.

• Если перед нами пациент, который имеет, соответственно, низкий кардиоваскулярные риск и умеренный желудочно-кишечный риск, то мы назначаем коксибы или традиционные нестероидные противовоспалительные препараты в комбинации с ингибиторами протонной помпы.

• Если перед нами пациент с низким кардиоваскулярным риском и высоким желудочно-кишечным риском, то однозначное решение – использование коксибов, например Эторикоксиба, в комбинации с гастропротектором (ингибитором протонной помпы). Это наиболее безопасная тактика ведения таких пациентов.

• Если же у пациента присутствует кардиоваскулярный риск, то ситуация несколько меняется. В этом случае, если нет желудочно-кишечного риска, мы назначаем, скорее всего, традиционные нестероидные противовоспалительные препараты с наибольшей кардиобезопасностью. В этой ситуации самым безопасным считается Напроксен.

• Если перед нами пациент, который имеет повышенный кардиоваскулярный риск и умеренный желудочно-кишечный риск, то это будет Напроксен в комбинации с ингибиторами протонной помпы.

• Если у пациента имеется и повышенный кардиоваскулярный риск, и высокий риск желудочно-кишечных осложнений, то это будут коксибы в комбинации с низкой дозой Аспирина и с ингибитором протонной помпы. Это довольно сложно, но, тем не менее, это наиболее выигрышная комбинация, которая позволяет снизить риск и желудочно-кишечных, и кардиоваскулярных осложнений.

Большое спасибо за внимание.