ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Новые данные о влиянии применения заместительной гормональной терапии на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у женщин
ПУБЛИКАЦИИ

Новые данные о влиянии применения заместительной гормональной терапии на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у женщин

Гиляревский С.Р.
29 Октября 2012

В ходе выполнения РКИ применение заместительной гормональной терапии по сравнению с ее отсутствием в течение 10 лет сопровождалось статистически значимым снижением комбинированного показателя общей смертности, а также частоты госпитализаций по поводу инфаркта миокарда или сердечной недостаточности в отсутствие отчетливого увеличения риска развития рака, венозных тромбоэмболий или инсульта.

Предпосылки к проведению исследования

До 2002 г. применение заместительной гормональной терапии считалось полезным для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и рака толстой кишки. В то время считалось, что положительное действие заместительной гормональной терапии выражено в большей степени, чем такие нежелательные эффекты, как увеличение рака молочной железы и тромбоэмболий.

Такое мнение сформировалось главным образом на основании результатов обсервационных исследований. Опубликованные в 2002 г. результаты исследования Women’s Health Initiative свидетельствовали об отсутствии положительного влияния применения заместительной гормональной терапии на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Такие противоречивые результаты стали основанием для выдвижения «гипотезы о роли временного фактора», которая заключается в предположении о том, что различия в частоте развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний могут зависеть от продолжительности периода между развитием менопаузы и началом применения заместительной гормональной терапии.

Результаты большинства обсервационных исследований были положительными, что, возможно, было обусловлено началом применения заместительной гормональной терапии вскоре после развития менопаузы, а результаты РКИ, в ходе которых женщины начинали применение заместительной гормональной терапии через много лет (от 5 до 20 лет) после наступления менопаузы, были либо нейтральными, либо отрицательными. В ходе выполнения метаанализа, в котором специально учитывался возраст участниц исследования, были получены данные, позволяющие предположить, что использование заместительной гормональной терапии у более молодых женщин сопровождается снижением риска развития ишемической болезни сердца и смерти от любой причины.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что применение заместительной гормональной терапии, начатое в ранние сроки после наступления менопаузы, приведет к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Структура исследования

Проспективное многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование, выполненное в Дании; средняя продолжительность наблюдения 15,8 года.

Больные

В исследование включали здоровых женщин, участвовавших в проспективном исследовании DOPS (Danish Osteoporosis Prevention Study), в ходе которого оценивали эффективность применения заместительной гормональной терапии для профилактики остеопоретических переломов. Критерии включения: возраст 45—58 лет; недавнее наступление менопаузы (продолжительность периода после последнего менструального кровотечения от 3 до 24 мес., включая нерегулярные менструации) в сочетании с измеренным после наступления менопаузы уровнем фолликулостимулирующего гормона, который должен быть в 2 раза выше среднего уровня этого гормона в период до наступления менопаузы).

В исследование также включали женщин, у которых была выполнена гистерэктомия, если их возраст соответствовал диапазону от 45 до 52 лет и имелись результаты анализа, подтверждающие увеличение у них уровня фолликулостимулирующего гормона в крови. Критерии исключения: наличие в анамнезе заболевания костей (в том числе нетравматические переломы позвоночника по данным рентгенологического исследования); недостаточно эффективно леченые хронические заболевания; рак или тромбоэмболии в анамнезе или в настоящее время; применение кортикостероидов в течение предшествующих 6 мес; применение заместительной гормональной терапии в течение предшествующих 3 мес; злоупотребление алкоголем или токсикомания.

Вмешательство

В группе вмешательства женщины, у которых не выполнялась гистерэктомия, начинали ЗГС с приема 2 мг синтетического 17-β-эстрадиола в течение первых 12 дней, затем в течение последующих 10 дней принимали 2 мг 17-β-эстрадиола в сочетании 1 мг с норэтистерона ацетата и после этого в течение 6 дней — 1 мг17-β-эстрадиола (Trisekvens; Novo Nordisk, Дания). В подгруппе женщин, у которых была удалена матка, при использовании заместительной гормональной терапии препаратом первого ряда был 17-β-эстрадиол по 2 мг в день.

До начала исследования все участницы были обследованы с помощью физикальных методов, а также у них были выполнены биохимические анализы крови. После рандомизации обследование повторяли через 6 мес, а затем через 1, 2 и 3 года и потом через 5 и 10 лет. Предполагаемая продолжительность исследования достигала 20 лет. Однако, поскольку к моменту обследования участниц в исследовательском центре через 10 лет после рандомизации, были опубликованы результаты другого исследования, которые свидетельствовали о том, что применение заместительной гормональной терапии у женщин, находящихся в постменопаузе, скорее оказывает больше вреда, чем пользы, участницам исследования рекомендовали прекратить применение заместительной гормональной терапии.

После этого наблюдение за участницами исследования было продолжено с учетом данных национальных регистров, в которых учитываются все случаи обращения в стационар и смерти.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: комбинированный показатель общей смертности, частоты госпитализаций по поводу инфаркта миокарда (ИМ) или сердечной недостаточности (СН). Частоту развития подтвержденных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и рака использовали в качестве показателей безопасности. Дополнительные показатели: отдельные компоненты основного показателя, а также частота госпитализаций по поводу инсульта. Показатели безопасности также включали общую смертность и частоту диагностированного рака молочной железы или рака другой локализации в целом, частоту госпитализаций по поводу эмболии легочной артерии (ЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ). Неблагоприятные клинические исходы оценивали с использованием слепого метода (в соответствии со схемой исследования PROBE (Prospectively, Randomised, Open with Blinded Endpoint evaluation)).

Результаты

Из 1066 женщин в постменопаузе или женщин с симптомами перименопаузы, у которых после развития постменопаузы имелись данные об уровне ФСГ в крови, в группу заместительной гормональной терапии и группу контроля были распределены 502 и 504 участницы соотв. Средний возраст женщин составлял 49,7±2,8 года, средний индекс массы тела — 25,2±4,4 кг/м2, а средняя продолжительность периода после наступления менопаузы — 0,59±0,64 года (т.е. около 7 мес).

Средний уровень систолического артериального давления составлял 130/81 мм рт.ст. и 43% женщин курили в момент включения в исследование. Женщины в группе контроля были на 0,47 года (примерно на 5,7 мес) старше (p=0,006) по сравнению с женщинами группы заместительной гормональной терапии, в то время как другие характеристики статистически значимо не различались между группами. До начала исследования только 22 (2%) женщины применяли заместительную гормональную терапию при медиане продолжительности ее использования 1 год (межквартильный диапазон от 0 до 5 лет).

С 1 августа 2002 г. после применения заместительной гормональной терапии в среднем в течение 10,1 года, женщинам рекомендовали прекратить использование заместительной гормональной терапии, учитывая опубликованные к этому времени результаты исследования Women’s Health Initiative, которые свидетельствовали о неблагоприятных эффектах заместительной гормональной терапии. После завершения приема заместительной гормональной терапии в ходе выполнения РКИ женщины продолжали наблюдаться еще дополнительно в течение 5,7 года, так что средняя общая продолжительность наблюдения достигала 15,8 года. Через 5 лет 75% женщин в течение 80% времени или более придерживались тактики, которая была определена при рандомизации.

Неблагоприятные исходы, включенные в основной комбинированный показатель общей смертности, частоты госпитализаций по поводу ИМ или СН, в целом развились у 49 женщин: в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии у 33 и 16 участниц соотв. (отношение риска 0,48 при 95% ДИ от 0,26 до 0,87; p=0,015; отношение риска по данным анализа, выполненного с учетом возраста, 0,49 при 95% ДИ от 0,27 до 0,89; p=0,019). В ходе РКИ в целом умерла 41 женщина: в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии 26 и 15 участниц соотв. (отношение риска 0,57 при 95% ДИ от 0,30 до 1,08; p=0,084). В ходе выполнения исследования СН была диагностирована у 8 участниц: в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии у 7 и 1 участницы соотв. (отношение риска 0,14 при 95% ДИ от 0,02 до 1,16; p=0,07), а ИМ у 5 женщин: в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии у в 4 и 1 случае соотв. (отношение риска 0,25 при 95% ДИ от 0,03 до 2,21; p=0,21).

Частота развития инсульта статистически значимо не различалась между группами. В группе контроля и группе заместительной гормональной терапии инсульт развился у 14 и 11 участниц соотв.(отношение риска 0,77 при 95% ДИ от 0,35 до 1,70; p=0,70). Частота развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ) была низкой и статистически значимо не различалась между группами. В целом у 3 женщин развился подтвержденный ТГВ: в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии у 1 и 2 участниц соотв. (отношение риска 2,01 при 95% ДИ от 0,18 до 22,16) и только одна женщина (из группы контроля) была госпитализирована в связи с развитием ЭЛА.

Частота развития любого рака и рака молочной железы статистически значимо не различалась между группами. В группе контроля и группе заместительной гормональной терапии в ходе наблюдения рак любой локализации развился у 39 и 36 участниц соотв. (отношение риска 0,92 при 95% ДИ от 0,58 до 1,45; p=0,71), а рак молочной железы у 17 и 10 женщин соотв. (отношение риска 0,58 при 95% ДИ от 0,27 до 1,27; p=0,17). Частота развития рака другой локализации также статистически значимо не различалась между группами; такие случаи рака в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии развивались у 25 и 26 участниц соотв. (отношение риска 1,04 при 95% ДИ от 0,60 до 1,80; p=0,88).

В группе контроля у 3 женщин был диагностирован как рак молочной железы, так и рак другой локализации. Неблагоприятные исходы, включенные в комбинированный показатель общей смертности и частоты развития рака молочной железы, в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии развились у 40 и 22 участниц соотв. (отношение риска 0,54 при 95% ДИ от 0,32 до 0,91; p=0,020).

В ходе выполнения анализа в подгруппах участниц в зависимости от возраста более или менее 50 лет, который соответствовал медиане возраста участниц исследования, отношение рисков для основного показателя достигало 0,63 (при 95% ДИ от 0,29 до 1,36) для женщин старше 50 лет и 0,35 (при 95% ДИ от 0,13 до 0,89) для женщин моложе 50 лет.

Отношение риска для комбинированного показателя смертности и рака молочной железы в подгруппе женщин старше 50 лет достигало 0,36 (при 95% ДИ от 0,17 до 0,79), а для женщин моложе 50 лет 0,77 (при 95% ДИ от 0,38 до 1,57). В группе контроля и группе заместительной гормональной терапии от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний умерли 18 и 5 женщин соотв. Смерть была обусловлена причинами, не связанными с сердечно-сосудистыми заболеваниями у 8 и 10 участниц в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии соотв.

По данным длительного наблюдения за участницами исследования в течение 16 лет, неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель общей смертности, частоты госпитализаций по поводу ИМ или СН, в целом развились у 86 участниц: в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии такие исходы отмечены у 53 и 33 женщин соотв. (отношение риска 0,61 при 95% ДИ от 0,39 до 0,94; p=0,02). Данные анализа, выполненного с учетом возраста в целом не изменили результаты, полученные в ходе основного анализа (отношение риска 0,62 при 0,40 до 0,96).

Результаты анализа кривых Каплана—Мейера свидетельствовали о раннем начале расхождения кривых, отражающих динамику основного показателя в каждой из групп, после рандомизации в отсутствие существенных изменений в тенденции к их расхождению после 10 года наблюдения, когда заместительная гормональная терапия была прекращена в связи с опубликованием данных о неблагоприятных эффектах заместительной гормональной терапии, которые были получены в ходе выполнения другого РКИ.

В целом в течение 16 лет наблюдения умерло 67 женщин: в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии 40 и 27 участниц соотв. (отношение риска 0,66 при 95% ДИ от 0,41 до 1,08; p=0,10). СН была диагностирована в целом у 11 женщин: в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии у 8 и 3 участниц соотв. (отношение риска 0,37 при 95% ДИ от 0,10 до 1,41; p=0,15). ИМ развился в целом у 16 женщин: в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии у 11 и 5 женщин соотв. (отношение риска 0,45 при 95% ДИ от 0,16 до 1,31; p=0,14).

По данным наблюдения в течение 16 лет, частота развития инсульта, который в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии развился у 21 и 19 женщин соответственно, статистически значимо не различалась между группами (отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,48 до 1,65; p=0,71). В целом и по данным длительного наблюдения частота развития ВТЭ и ЭЛА была низкой и группы статистически значимо не различались по частоте развития таких неблагоприятных исходов. В целом подтвержденный ТГВ отмечен у 9 женщин: в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии у 5 и 4 участниц соотв. (отношение риска 0,80 при 95% ДИ от 0,22 до 2,99; p=0,74). Только 4 женщины были госпитализированы по поводу ЭЛА: в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии 3 и 1 участница соотв. (отношение риска 0,33 при 95% ДИ от 0,04 до 3,21; p=0,34).

По данным длительного наблюдения, группы статистически значимо не различались по частоте развития рака молочной железы; в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии рак такой локализации развился у 26 и 24 участниц соотв. (отношение риска 0,90 при 95% ДИ от 0,52 до 1,57; p=0,72). Не отмечено также статистически значимого различия между группами по частоте развития рака другой локализации: рак такой локализации в группе контроля и группе заместительной гормональной терапии развился у 43 и 52 участниц соответственно(отношение риска 1,21 при 95% ДИ от 0,81 до 1,82; p=0,35).

Отмечено статистически значимое взаимодействие между применением заместительной гормональной терапии и возрастом в момент включения в исследование для комбинированного показателя общей смертности и частоты развития рака молочной железы (p=0,028) со статистически значимым снижением риска в подгруппе женщин моложе 50 лет (отношение риска 0,49 при 95% ДИ от 0,28 до 0,87; p=0,015). В подгруппе женщин, у которых была выполнена гистерэктомия (n=192), изолированный прием эстрогенов по сравнению с его отсутствием сопровождался снижением комбинированного показателя общей смертности и частоты развития рака молочной железы (отношение риска 0,42 при 95% ДИ от 0,18 до 0,97; p=0,043).

Учитывая небольшое число участниц, у которых была выполнена гистерэктомия, анализ различий между женщинами, применявшими только эстрогены, по сравнению с женщинами, у которых применялась сочетанная заместительная гормональная терапия (17-β-эстрадиолом в сочетании с норэтистероном ацетатом), по влиянию на основной комбинированный показатель общей смертности, а также частоты госпитализаций по поводу ИМ или СН не имел достаточной статистической мощности, но эффекты изолированного приема эстрогенов оказались сходными с результатами, полученными в ходе анализа данных обо всех участницах, применявших сочетанную заместительную гормональную терапию (отношение риска 0,52 при 95% ДИ от 0,21 до 1,30; p=0,16). В группе контроля от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и от причин, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, умерло 23 и 17 участниц соотв., а в группе заместительной гормональной терапии от таких причин умерло 6 и 21 женщина.

В начале 90-х годов ХХ века большинство женщин в Дании курили, но отношение рисков в данном исследовании было сходным у курящих и некурящих; причем отсутствовали взаимодействия между курением и влиянием исследуемой терапии на основной комбинированный показатель или общую смертность.

Выводы

В ходе выполнения РКИ применение заместительной гормональной терапии по сравнению с ее отсутствием в течение 10 лет сопровождалось статистически значимым снижением комбинированного показателя общей смертности, а также частоты госпитализаций по поводу ИМ или СН в отсутствие отчетливого увеличения риска развития рака, ВТЭ или инсульта.

Комментарий

В недавно опубликованном обновленном варианте рекомендаций по использованию заместительной гормональной терапии в период перименопаузы у женщин (опубликовано 22 октября 2012 г. Annals of Internal Medicine в электронном виде) приводится однозначное мнение о нецелесообразности сочетанного использования эстрогенов и прогестинов для профилактики развития хронических заболеваний у женщин. Кроме того, в соответствии с этими рекомендациями, считается нецелесообразным применение эстрогенов у женщин в постменопаузе с целью профилактики хронических заболеваний в случае, если у них была выполнена гистерэктомия.

Такое мнение экспертов, закрепленное в клинических рекомендациях, основывается на результатах систематического обзора 51 клинического исследования по оценке эффективности и безопасности заместительной гормональной терапии. Такие ограничения не распространяются на женщин, у которых заместительная гормональная терапия применяется для лечения таких симптомов менопаузы, как ощущение приливов и сухость влагалища. Кроме того, такие рекомендации не применимы к женщинам моложе 50 лет с «хирургической менопаузой», т.е. к женщинам, у которых менструальная функция была прекращена в результате удаления только яичников, яичников и матки или только матки.

Следует однако отметить, что ряд экспертов в интервью журналистам сайта Heartwire отметили, что несмотря на «новизну» опубликованных рекомендаций, они в основном опираются на давно опубликованные результаты исследования Women's Health Initiative, в котором не проводился анализ эффективности применения заместительной гормональной терапии в зависимости от возраста участниц. В частности эндокринолог-гинеколог доктор W. Utian указал, что в новом варианте рекомендаций отсутствуют данные об эффектах применении заместительной гормональной терапии у женщин в возрасте 50—59 лет.

Президент Международного общества по изучению проблем менопаузы (International Menopause Society — IMS) доктор T. de Villiers согласился с тем, в тексте новых рекомендаций нет ничего неожиданного, поскольку они основываются главным образом на результатах исследования Women's Health Initiative, цель которого не состояла в оценке эффективности применения заместительной гормональной терапии, начатой в ранние сроки после наступления менопаузы; тем не менее, в реальной жизни многие женщины начинают применение заместительной гормональной терапии именно в эти сроки после наступления менопаузы.

Таким образом, по его мнению, рекомендации по использованию заместительной гормональной терапии с целью профилактики развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний основываются на данных о более пожилых женщинах и не могут распространяться на более молодых женщин, у которых недавно наступила менопауза. Доктор T. de Villiers подчеркнул, что новый вариант рекомендаций не должен служить предостережением для назначения заместительной гормональной терапии с целью уменьшения выраженности симптомов менопаузы.

Следует отметить, что в новый вариант рекомендаций не были включены результаты двух наиболее современных исследований: исследования DOPS, которое подробно представлено в данном материале, и исследования Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS), результаты которого, хотя и были доложены, но пока не опубликованы. Несмотря на то, что в ходе выполнения исследования KEEPS оценивали не частоту развития неблагоприятных клинических исходов, а лишь влияние заместительной гормональной терапии на выраженность маркеров сердечно-сосудистых заболеваний, это было РКИ, продолжительность которого достигала 4 лет, и в ходе его выполнения не было отмечено неблагоприятного влияния заместительной гормональной терапии на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В целом результаты обоих исследований позволяют предположить о необходимости в будущем пересмотра существующих рекомендаций по применению заместительной гормональной терапии с целью профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

В любом случае можно согласиться с мнением экспертов о том, что в настоящее время существует определенный недостаток доказательной информации об эффективности и безопасности применения заместительной гормональной терапии у женщин с недавно наступившей менопаузой. Несмотря на определенные методические недостатки представленного в данном материале РКИ, в частности отсутствие использования плацебо в группе контроля, а также открытый характер исследования, данные, полученные в ходе его выполнения, несколько уменьшают пробел в знаниях об эффектах применения заместительной гормональной терапии в ранние сроки после наступления менопаузы.

Таким образом, очевидно, что результаты представленного исследования не могут изменить существующие рекомендации по использованию заместительной гормональной терапии с целью профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Напомним, что такие рекомендации соответствуют III классу, т.е. использование заместительной гормональной терапии с целью снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний считается необоснованным. Однако полученные новые данные о возможной роли заместительной гормональной терапии в снижении риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний должны стать основанием для проведения хорошо организованных и методически более совершенных РКИ.

Поскольку в настоящее время большинство женщин, которые применяют заместительную гормональную терапию, используют ее в ранний период после наступления менопаузы, необходимы дополнительные исследования для ответа на вопрос о том, изменится ли соотношение между положительными и отрицательными эффектами заместительной гормональной терапии в зависимости от возраста женщин, сроков начала терапии и ее продолжительности, а также дозы препаратов и пути их введения в организм.

Как бы там ни было, представленное исследование стало первым РКИ 17-β-эстрадиола, который начинал применяться в ранние сроки после развития менопаузы при продолжении терапии в течение 10 лет. Более того, в ходе данного исследования было продолжено наблюдение еще в течение 6 лет после завершения РКИ. Результаты исследования позволяют предположить, что начало применения заместительной гормональной терапии в ранние сроки после начала менопаузы приводит к снижению комбинированного показателя общей смертности, а также частоты госпитализаций по поводу ИМ или СН. Причем полученные результаты свидетельствуют о том, что раннее начало заместительной гормональной терапии и ее длительное применение, по-видимому, не приводит к увеличению риска развития рака молочной железы или инсульта.

Источник: Schierbeck L.L., Rejnmark L., Tofteng C.L., et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;345:e6409. doi: 10.1136/bmj.e6409.

ВТЭ — венозные тромбоэмболии
ИМ — инфаркт миокарда
СН — сердечная недостаточность
ТГВ — тромбоз глубоких вен
ЭЛА — эмболия легочной артерии

Литература

  1. Grodstein F., Stampfer M. The epidemiology of coronary heart disease and estrogen replacement in postmenopausal women. Prog Cardiovasc Dis 1995;38:199—210.
  2. Grodstein F., Stampfer M.J. Estrogen for women at varying risk of coronary disease. Maturitas 1998;30:19—26.
  3. Grodstein F., Stampfer M.J., Manson J.E., et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;335:453—461.
  4. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L., et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321—333.
  5. Dubey R.K., Imthurn B., Barton M., Jackson E.K. Vascular consequences of menopause and hormone therapy: importance of timing of treatment and type of estrogen. Cardiovasc Res 2005;66:295—306.
  6. Hodis H.N., Mack W.J. A “window of opportunity”: the reduction of coronary heart disease and total mortality with menopausal therapies is age- and time-dependent. Brain Res 2011;1379:244—252.
  7. Salpeter S.R., Walsh J.M., Greyber E., Salpeter E.E. Brief report: coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006;21:363—366.
  8. Salpeter S.R., Walsh J.M., Greyber E., et al. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2004;19:791—804.
  9. Moyer V.A.; on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force Menopausal Hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2012 Oct 23. doi: 7326/0003-4819-158-1-201301010-00553. Available at: http://www.annals.org/journal.aspx.
  10. Nainggolan L. Debate reignites on HRT for chronic disease prevention. Available at: http://www.theheart.org/article/1461641.do

.