ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Длительная заместительная гормональная терапия у женщин в пери- и постменопаузе

Обзор подготовила Елиашевич С.О.
08 Февраля 2013

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) не показана для первичной или вторичной профилактики кардиоваскулярных заболеваний или деменции у женщин в постменопаузе. Препараты заместительной гормональной терапии эффективны в профилактике постменопаузального остеопороза, однако такое лечение рекомендуется лицам высокого риска и при условии невозможности применения препаратов других классов. На настоящий момент времени недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности длительной ЗГТ у женщин в перименопаузе и постменопаузе в возрасте до 50 лет.

Предпосылки к выполнению исследования

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) широко применяется для контроля за симптомами климактерического синдрома, а также использовалась ранее в качестве профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и деменции у женщин в пожилом возрасте. Авторы произвели обновление предыдущего мета-анализа, впервые опубликованного Кохрановским сообществом в 2005 году, используя новые данные рандомизированных контролируемых исследований.

Цели

Оценить влияние длительной заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на смертность, развитие кардиоваскулярных исходов, рака, желчнокаменной болезни, переломов, когнитивную функцию и качество жизни у женщин в пери- и постменопаузе, во время применения ЗГТ и после ее отмены.

Материалы и методы

В анализ включены рандомизированные, двойные-слепые, плацебо-контролируемые исследования, в которых изучался вопрос эффективности и безопасности заместительной гормональной терапии длительностью не менее 1 года у женщин в пери- и постменопаузе. В качестве ЗГТ использовались эстрогены и комбинации эстрогенов с прогестинами с пероральным, трансдермальным, подкожным или интраназальным путями введения. Поиск исследований осуществлялся в базах данных Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO.

Два исследователя независимо друг от друга производили оценку качества работ и отбор данных. Для дихотомических данных рассчитывали относительный риск (ОР), а для непрерывных – среднюю разность с 95% доверительными интервалами. В случае получения статистически значимых результатов рассчитывался абсолютный риск (АР).

Результаты

В мета-анализ включено 23 исследования, охватывающих 42830 женщин. 70% данных извлечено из двух крупных исследований (WHI 1998 и HERS 1998). Большинство пациенток были американскими женщинами в постменопаузе с некоторой степенью коморбидности, в возрасте свыше 60 лет. Ни одно из исследований не включало в анализ женщин в перименопаузе. Применение ЗГТ у здоровых женщин в постменопаузе без сопутствующей патологии приводило к статистически значимому повышению риска коронарных событий (после 1 года приема: абсолютный риск, АР 4 на 1000, 95% ДИ от 3 до 7), венозной тромбоэмболии (после 1 года приема: АР 7 на 1000, 95% ДИ от 4 до 11), инсульта (после 3 лет приема: АР 18 на 1000, 95% ДИ от 14 до 23), рака молочной железы (после 5,6 лет приема: АР 23 на 1000, 95% ДИ от 19 до 29), желчнокаменной болезни (после 5,6 лет приема: АР 27 на 1000, 95% ДИ от 21 до 34) и смерти от рака легких (после 5,6 лет плюс 2,4 года дополнительного приема: АР 9 на 1000, 95% ДИ от 6 до 13).

Применение эстрогенов в качестве ЗГТ статистически значимо увеличивало риск венозных тромбоэмболий (от одного до двух лет приема: АР 5 на 1000, 95%ДИ от 2 до 10; после 7 лет приема: АР 21 на 1000, 95% ДИ от 16 до 28), инсульта (после 7 лет приема: АР 32 на 1000, 95%ДИ от 25 до 40) и желчнокаменной болезни (после 7 лет приема: АР 45 на 1000, 95%ДИ от 36 до 57), однако повышение риска развития рака молочной железы являлось статистически незначимым.

Среди относительно здоровых женщин старше 65 лет, использовавших комбинированную ЗГТ, зарегистрировано статистически значимое увеличение распространенности деменции (после 4 лет приема: АР 18 на 1000, 95%ДИ от 11 до 30). Среди женщин с кардиоваскулярной патологией, длительное применение комбинированной ЗГТ приводило к статистически значимому увеличению риска венозных тромбоэмболий (в течении 1года: АР 9 на 1000, 95%ДИ от 3 до 29). При длительном использовании ЗГТ статистически значимо уменьшался риск переломов (после 5,6 лет применения комбинированной ЗГТ: АР 86 на 1000, 95%ДИ от 79 до 84; после 7,1 года использования эстрогенов в качестве ЗГТ: АР 102 на 1000, 95% ДИ от 91 до 112). Риск переломов является единственным клиническим исходом, относительно которого ЗГТ показала свою эффективность. Нет убедительных доказательств в отношении связи использования ЗГТ с увеличением риска развития колоректального рака. В одном исследовании сравнивались подгруппа 2839 лиц, относительно здоровых от 50 до 59 лет, получающих комбинированную ЗГТ, подгруппа 1637 лиц, получающих моно-терапию эстрогенами и плацебо-группы подобного размера выборки. По данным этой работы, единственно статистически значимым было выявление повышенного риска венозной тромбоэмболии: абсолютный риск оставался низким и составлял менее 1/500. Однако авторы не исключают и других различий, в связи с отсутствием у исследования статистической мощности для определений разницы между группами женщин с менопаузой около 10 лет.

Выводы

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) не показана для первичной или вторичной профилактики кардиоваскулярных заболеваний или деменции у женщин в постменопаузе. Препараты заместительной гормональной терапии эффективны в профилактике постменопаузального остеопороза, однако такое лечение рекомендуется лицам высокого риска и при условии невозможности применения препаратов других классов. На настоящий момент времени недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности длительной ЗГТ у женщин в перименопаузе и постменопаузе в возрасте до 50 лет.

Комментарии

Большие надежды возлагались на заместительную гормональную терапию у женщин в периоде угасания функции яичников. Рассматривалась эффективность данной терапии в трех крупных направлениях, касающихся здоровья женщины в этот сложный период жизни: климактерический синдром, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и остеопороз [1]. И если в отношении гинекологических проблем достигнут консенсус, то в других случаях – мы имеем больше вопросов, чем ответов.

Впервые «крах» возлагаемых надежд на ЗГТ был связан с крупными исследованиями HERS (1998)[2] и WHI (2002)[3], целью которых было изучение эффективности ЗГТ в качестве первичной и вторичной профилактики ССЗ. Результаты исследований свидетельствовали об отсутствии эффекта или даже негативном влиянии ЗГТ, особенно в первые годы терапии. Позднее проводился повторный детальный анализ полученных данных с акцентом на возраст пациенток и длительность постменопаузы, который позволил делать выводы об эффективности ЗГТ в кардиоваскулярной профилактике у женщин в перименопаузе или ранней постменопаузе но не позже 10 лет после последней менструации и возрасте до 60 лет [4]. В последние годы исследователи вновь и вновь обращаются к этой проблеме.

Важно, что в октябре 2012 года опубликованы результаты рандомизированного открытого контролируемого исследования, проведенного в Дании, по изучению влияния длительной ЗГТ на кардиоваскулярные исходы у женщин в периоде ранней постменопаузы [5]. В исследование были включены 1006 женщин в возрасте от 45 до 58 лет. Рандомизацию производили в 2 группы: получающие ЗГТ и не получающие терапии (группа контроля). В группе с интактной маткой использовалась терапия трехфазным комбинированным препаратом, содержащим эстрадиол и норэтистерон. Авторы утверждают, что женщины в течение 10 лет получающие ЗГТ, начиная с раннего периода менопаузы, имеют статистически значимое снижение риска общей смертности, риска развития хронической сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, в отсутствие какого-либо повышения риска развития рака, венозных тромбоэмболий или инсульта.

Однако, это исследование не было включено в выше приведенный обновленный обзор, сделанный Кохрановским сообществом, по причине открытого дизайна исследования, отсутствия плацебо-контроля, и не запланированного анализа комбинированных первичных конечных точек на начальном этапе исследования [6].

В связи с этим, возможность применения препаратов заместительной гормональной терапии в качестве кардиоваскулярной профилактики представляется сомнительной. В частности, это касается комбинированных лекарственных средств, содержащих в своем составе эстрадиола 1мг и дроспиренона 2мг. Дроспиренон, как уникальный прогестин, совмещающий антиминералокортикоидные и антиандрогенные свойства, теоретически, может оказывать положительное влияние на сердечно-сосудистую систему. Однако, имеющаяся доказательная база по применению данного препарата охватывает лишь его кратковременный прием не более 6 месяцев. В эти сроки препарат показал свою эффективность в устранении симптомов климактерия, в тенденции к снижению уровня артериального давления, уровня ЛПНП и метаболическую нейтральность [7,8,9]. На основе этих результатов речь не может идти о длительной гормональной терапии. Более того, данные исследований гормональных контрацептивов, содержащих в своем составе 3мг дроспиренона, свидетельствуют о значительном повышении риска венозных тромбоэмболий [10]. Правомочна ли экстраполяция последних данных в отношении препаратов для гормональной заместительной терапии, содержащих дроспиренон? Ответа на этот вопрос пока нет.

Таким образом, выводы мета-анализа 2012г. остаются неизменными, и нового «инструмента» в целях профилактики сердечно-сосудистых заболеваний мы не получили. Исследования в этом направлении продолжаются.

Источник: Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11;7:CD004143. doi: 10.1002/14651858.CD004143.pub4.

Литература

  1. Jeanes H., Newby D., Gray G.A. Cardiovascular risks in women: the impact of hormone replacement therapy and prospects for new therapeutic approaches. Exp Opin Pharmacother 2007;8:278—288.
  2. Schrott H.G., Bittner V., Vittighoff E. et al. Adherence to National Cholesterol Educational Program Treatment goals in postmenopausal women with heart disease: the Heart and Estrogen-progestin Replacement Therapy (HERS). JAMA 1997;277:1281—1286.
  3. Hsia J., Margolis K.L., Eaton Ch.B. et al. Prehypertension and Cardiovascular Disease Risk in the Women’s Health Initiative. Circulation 2007;115:855—860.
  4. И.В. Кузнецова и др. Заместительная гормональная терапия как средство первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний? Эндокринология. 5/2012,12-18
  5. Schierbeck LL, Rejnmark L Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial BMJ2012;345doi: http://www.bmj.com/content/345/bmj.e6409 (Published 9 October 2012)
  6. Trial does not change the conclusions of Cochrane review of long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women BMJ2012;345doi: http://www.bmj.com/content/345/bmj.e8141(Published 3 December 2012)
  7. Gambacciani M, Clinical and metabolic effects of drospirenone-estradiol in menopausal women: a prospective study. Climacteric. 2011 Feb;14(1):18-24. doi: 10.3109/13697137.2010.520099. Epub 2010 Oct 27.
  8. Villa P Low-dose estrogen and drospirenone combination: effects on glycoinsulinemic metabolism and other cardiovascular risk factors in healthy postmenopausal women. Fertil Steril. 2011 Jan;95(1):158-63. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.001. Epub 2010 Aug 21.
  9. Coksuer H Effects of estradiol-drospirenone hormone treatment on carotid artery intima-media thickness and vertigo/dizziness in postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet. 2011 May;283(5):1045-51. doi: 10.1007/s00404-010-1487-0. Epub 2010 May 5.
  10. FDA Drug Safety Communication: Safety review update on the possible increased risk of blood clots with birth control pills containing drospirenone. 26-09-2011