ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Генетический аспект в развитии клапанного кальциноза и аортального стеноза

Обзор подготовила Елиашевич С.О.
20 Февраля 2013

Предпосылки к проведению исследования

Имеется ограниченная информация о генетическом вкладе в развитие клапанного кальциноза, являющегося важным предвестником клинически развернутой болезни клапанов. Прогрессирование стеноза устья аорты связано с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности. Также наличие кальциноза митрального кольца приводит к повышению риска развития сердечно-сосудистой патологии в 2 раза. В настоящее время не разработана терапия, направленная на предупреждение прогрессирования заболеваний клапанов сердца.

Цель

Исследовать генетические детерминанты клапанного кальциноза, лежащего в основе развития болезней клапанов сердца.

Материалы и методы

Авторы провели анализ генома у лиц с наличием кальциноза аортального клапана (среди 6942 пациентов) и кальциноза митрального кольца (среди 3795 пациентов), диагностированных по данным компьютерной томографии (КТ). Популяция пациентов в этом исследовании включала белых европеоидов из трех когорт, участвующих в консорциуме «Когорты для изучения болезней сердца и старения в геномной эпидемиологии» (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology, CHARGE).

Результаты были подтверждены в дополнительной мультиэтнической когорте пациентов посредством КТ-оценки клапанного кальциноза или клинического подтверждения аортального стеноза.

Результаты

Однонуклеотидный полиморфизм (англ. Single nucleotide polymorphism, SNP) в локусе липопротеина (а) (rs10455872) показал свою значимость в развитии кальциноза аортального клапана (отношение шансов 2,05, при 95%ДИ 1,63-2,57). Эти данные подтвердились в когортах белых европеоидов, афро-американцев и испанцев (р<0,05 для всех сравниваемых групп). Генетически детерминированный уровень липопротеина в крови также ассоциирован с кальцинозом аортального клапана, что может свидетельствовать о его роли в развитии этих состояний.

В ходе проспективного анализа в когорте шведов было показано, что генотип липопротеина (а) ассоциирован со случаями аортального стеноза (отношение рисков per allele, 1.68; 95% ДИ, 1.32-2.15) и операциями по замене аортального клапана (отношение рисков, 1.54; 95% ДИ, 1.05- 2.27); взаимосвязь с инцидентностью аортального стеноза была также показана в когорте датчан.

Два однонуклеотидных полиморфизма (rs17659543 и rs13415097) генома человека около провоспалительного гена IL1F9 являются значимыми в развитии кальциноза митрального кольца, однако эти данные не распространяются на все когорты.

Выводы

Генетические вариации локуса липопротеина (а) и опосредованный с ними уровень липопротеина (а) в плазме ассоциированы с кальцинозом аортального клапана и с клинически развернутым аортальным стенозом.

Комментарии

По мнению ведущих специалистов, результаты данного исследования являются важным геномным открытием в области кардиоваскулярной медицины [1]. Известно, что процессы развития атеросклероза и дегенеративного стеноза устья аорты ассоциированы, однако в ходе последнего исследования показан новый, генетически-обусловленный компонент этой взаимосвязи.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о третьем месте, которое занимает аортальный стеноз, в структуре сердечно-сосудистых заболеваний в Западной Европе, после первых позиций артериальной гипертензии и ИБС [2]. До сих пор не разработано никаких превентивных мер по предотвращению развития этого заболевания, поражающего лиц старше 60 лет. Впервые в ходе широкомасштабного исследования генома было проанализировано около 2,5 миллионов однонуклеотидных полиморфизмов у более чем 6900 белых европеоидов, и найдена единичная мутация ДНК, связанная с развитием КТ-верифицированного кальциноза аортального клапана. Обратите внимание, полученные данные свидетельствуют о том, что лица с выявленной мутацией имеют статистически значимый удвоенный риск развития кальциноза аортального клапана (см. Таблицу).

Ранее наличие этого однонуклеотидного полиморфизма было идентифицировано в качестве предиктора повышения уровня липопротеина (а) и увеличения риска развития ИБС [3,4]. В свете последних исследований, мы можем говорить об общих генетических дефектах метаболизма липидов, лежащих в основе развития атеросклероза и аортального стеноза.

Эти данные являются новым субстратом для работы по созданию терапевтических агентов, снижающих уровень липопротеина (а). Встает вопрос о возможности замедления прогрессирования аортального стеноза при использовании лекарственных препаратов, снижающих уровень липопротеина (а), на ранних стадиях развития заболевания.

Таблица. Геномное исследование значимой ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов с наличием калициноза аортального клапана и митрального кольца.

SNP фенотип хромосома минорный аллель частота встречаемости
минорного аллеля
Отношение шансов (95%ДИ) Значение р Ближайший ген
rs10455872 Кальциноз аортального клапана 6 G 0,07 2,05 (1,63-2,57) 9,0*10-10 LPA
rs17659543 Кальциноз митрального кольца 2 T 0,16 1,66 (1,39-1,98) 1,5*10-8 IL1F9
rs13415097 Кальциноз митрального кольца 2 C 0,16 1,66 (1,39-1,98) 1,8*10-8 IL1F9

SNP – однонуклеотидный полиморфизм; LPA – липопротеин (а)

Источник: Drs. Thanassoulis Genetic Associations with Valvular Calcification and Aortic Stenosis N Engl J Med 2013;368:503-12. DOI: 10.1056/NEJMoa1109034

Литература

  1. Dorn GW. Shared genetic risk for sclerosis of valves and vessels. N Engl J Med 2013; 368: 569-570.
  2. Carabello BA, Paulus WJ. Aortic stenosis. Lancet 2009;373:956-66.
  3. Owens DS, Katz R, Johnson E, et al. Interaction of age with lipoproteins as predictors of aortic valve calcification in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Arch Intern Med 2008;168:12007.
  4. Bozbas H, Yildirir A, Atar I, et al. Effects of serum levels of novel atherosclerotic risk factors on aortic valve calcification. J Heart Valve Dis 2007;16:387-93.