ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Результаты рандомизированных исследований REVIVE I и II (Randomized EValuation of Intravenous LeVosimendan Efficacy I and II)

Обзор подготовил , Гиляревский С.Р.
07 Мая 2013

Применение левосимендана у больных с остро развившейся декомпенсацией сердечной недостаточности приводит к быстрому улучшению клинического состояния, но сопровождается увеличением риска развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний: результаты рандомизированных исследований REVIVE I и II (Randomized EValuation of Intravenous LeVosimendan Efficacy I and II).

У больных с остро развившейся декомпенсацией сердечной недостаточности внутривенное введение левосимендана по сравнению с плацебо приводит к быстрому и продолжительному уменьшению выраженности клинических проявлений. При использовании доз, вводимых в ходе исследования, применение левосимендана по сравнению с плацебо сопровождалось увеличением риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Предпосылки к проведению исследования

В США ежегодно более 1 млн больных госпитализируются для лечения остро развившейся декомпенсации сердечной недостаточности (ОРДСН) [1], но оптимальное лечение таких больных точно не установлено. Обычно в случаях ОРДСН немедленно внутривенно вводят один или более препаратов, включая диуретики, периферические вазодилататоры и/или препараты с положительным инотропным действием (ППИД), применение которых может приводить к быстрому улучшению гемодинамических показателей [2, 3]. Однако недостаточно известно, каким образом такие изменения гемодинамики будет влиять на клинические эффекты терапии [4, 5]. Для многих препаратов, применение которых приводит к увеличению минутного объема сердца и снижению давления наполнения желудочков, не удалось получить данные о том, что их использование приводит к уменьшению выраженности клинических проявлений или снижению частоты развития неблагоприятных исходов [4—6].

Такое явное несоответствие между влиянием на гемодинамику и клиническими исходами при использовании препаратов, вводимых внутривенно, может отражать трудности, связанные с планированием, выполнением и анализом результатов клинических исследований, включающих таких больных с остро развившимся заболеванием [7, 8]. Сложность выполнения исследований по оценке эффективности определенных вмешательств при ОРДСН обусловлена также и тем, что примерно у 80% больных с остро развившейся декомпенсацией сердечной недостаточности отмечается улучшение состояния после применения интенсивных режимов стандартных методов лечения [6—8].

Такая интенсификация базовой терапии (особенно если она различается у больных разных групп) может затруднять выявление преимуществ любого нового метода лечения. Следует отметить, что в большинстве клинических исследований оценивали в первую очередь ответную реакцию на применение лекарственной терапии в определенный момент после вмешательства и не определяли влияние использования препарата на клиническое течение заболевания в целом [5, 6, 9].

Левосимендан имеет свойства как препарата с положительным инотропным действием, так и вазодилататора [10], а результаты контролируемых исследований по оценке эффективности его применения у больных с остро развившейся декомпенсацией сердечной недостаточности свидетельствовали о благоприятном действии левосимендана на функцию сердца, выраженность клинических проявлений, продолжительность пребывания в стационаре и выживаемость [11—14]. Следует отметить устойчивость влияния применения левосимендана на гемодинамику после завершения инфузии препарата в течение 24 ч за счет активных метаболитов, длительно сохраняющихся в организме [15].

Цель исследований

Разработать новый подход к оценке эффективности лечения больных с ОРДСН, а также оценить эффективность и безопасность внутривенного введения левосимендана с помощью такого подхода.

Структура исследований

Международные многоцентровые проспективные двойные слепые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования; продолжительность наблюдения 90 дней.

Больные

В исследование REVIVE I и II включали больных, госпитализированных для лечения остро развившейся декомпенсацией сердечной недостаточности, у которых, несмотря на внутривенное введение диуретиков, сохранялась одышка. В момент рандомизации больным также должны были внутривенно вводиться вазодилататоры и/или препараты с положительным инотропным действием (кроме амринона и милринона), но скорость инфузии таких препаратов должна была оставаться постоянной не менее чем в течение 2 ч до включения в исследование. У всех больных должна была быть дисфункция левого желудочка, которая подтверждалась снижением фракции выброса не менее чем до 35% в течение предшествующих 12 мес. Критерии исключения: интубация трахеи или другие причины, затрудняющие контакт с больным; снижение систолического артериального давления (АД) до 90 мм рт.ст. и менее; увеличение частоты сердечных сокращений до 120 уд/мин и более; приступы стенокардии в течение предшествующих 6 ч; выполнение кардиоверсии в течение предшествующих 4 ч (или предполагаемое выполнение кардиоверсии в течение последующих 5 дней); клинически значимый не корригированный стеноз клапанов сердца; выполнение вмешательства с целью ресинхронизации сердца в течение предшествующих 30 дней; наличие в анамнезе инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения; предполагаемая реваскуляризация миокарда или хирургическое вмешательство в течение последующих 3 мес; тяжелое нарушение функции печени (при увеличении концентрации печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы); тяжелая почечная недостаточность (при увеличении концентрации креатинина в крови более 442 мкмоль/л); тяжелая обструктивная болезнь легких; остро развившееся кровотечение или тяжелая анемия (при уровне гемоглобина в крови менее 10 г/л); активная инфекция; концентрация калия в крови менее 3,5 ммоль/л или более 5,4 ммоль/л; указание в анамнезе на двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию (torsades de pointes).

Вмешательство

После предварительного обследования больных рандомизированно с использованием двойного слепого метода распределяли в группы введения плацебо или левосимендана, которые добавлялись к применяемой терапии по поводу ОРДСН. Использовали стратификационную рандомизацию с учетом исходного применения ППИД и/или вазодилататоров. Лечение исследуемым препаратом (левосименданом или плацебо) начинали с внутривенного болюсного введения 12 мкг/кг препарата в течение 10 мин (6 мкг/кг, если больному одновременно внутривенно вводился вазодилататор или препарат с положительным инотропным действием); после этого продолжали длительное внутривенное введение со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Если введение препарата переносилось хорошо, через 50 мин скорость инфузии увеличивали до 0,2 мкг/кг/мин и поддерживали такую скорость введения в течение последующих 23 ч. В случае плохой переносимости скорость введения уменьшали до 0,05—0,1 мкг/кг/мин или прекращали введение исследуемого препарата. Для больных не была доступна информация об изменении их гемодинамических показателей (включая уровень артериального давления или частоту сердечных сокращений), поскольку доступ к такой информации мог повлиять на оценку ими выраженности симптомов или клинического состояния.

После рандомизации врачи по показаниям могли применять любые вмешательства, включая начало применения других средств или изменение режима применения уже использовавшихся. Однако врачи должны были тщательно регистрировать причины, по которым они использовали лекарственные средства или вмешательства.

Через 6 и 24 ч после рандомизации, а также спустя 2, 3 и 5 дней после нее больных просили оценить изменение их клинического состояния в целом (общая оценка больным своего состояния) и выраженности одышки. Степень таких изменений характеризовалась больным как выраженное, умеренное или слабовыраженное улучшение, отсутствие изменений или слабовыраженное, умеренное или выраженное ухудшение. С целью такой оценки больной самостоятельно отмечал в индивидуальной регистрационной карте указанные изменения без помощи или подсказок персонала, участвующего в исследовании. Одновременно врачи выполняли независимую оценку изменения клинического состояния больного в целом. Кроме того, в момент рандомизации, а также через 24 ч, 5 и 31 день после нее измеряли концентрацию мозгового натрийуретического пептида (МНУП) в крови, а также через 5, 14, 31, 60 и 90 дней после рандомизации оценивали функциональное состояние больных по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и в течение 90 дней оценивали частоту госпитализаций больных и смертность.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: комбинированный показатель частоты развития соответствующих клинических показателей, которые были выбраны на основании сходных методов, которые применялись в ранее выполненных исследованиях для оценки эффективности применения лекарственных средств у больных с хронической сердечной недостаточностью (СН). В отличие от ранее выполненных исследований, в которых, в первую очередь, обращали внимание на оценку определенного показателя в определенный момент наблюдения за больными, в исследованиях REVIVE использовали комбинированный подход, при котором использовали сочетание нескольких показателей, отражающих клиническое течение заболевания в течение нескольких дней. В ходе выполнения исследования REVIVE I, включавшего первые 100 больных, предполагалось оценить не проверенные ранее критерии в качестве основного показателя, а также оценить и изменить такие критерии на основании клинического опыта, которые в последующем предполагалось использовать в ходе выполнения проспективного исследования REVIVE II, дополнительно включающего 600 больных.

Для основного показателя в обоих исследованиях клиническое течение заболевания у каждого больного в течение 5 дней оценивалось, как «улучшение», «отсутствие изменений» или «ухудшение». В ходе выполнения исследования REVIVE II считалось, что состояние больного «улучшилось», если он отмечал умеренно выраженное или выраженное улучшение при каждой заранее определенной оценке (через 6 ч, 24 ч и 5 дней) в отсутствие признаков ухудшения клинического состояния в течение этого периода. Состояние больных считали «ухудшившимся», если (в течение 5 дней) они умирали; у них развивались стойкие или не поддающиеся лечению симптомы сердечной недостаточности после первых 24 ч. от начала применения исследуемой терапии или развивалось утяжеление СН в любой момент в течение первых 5 дней, при котором требовалось спасительное вмешательство, специально направленное на устранение таких симптомов; или в тех случаях, когда они отмечали умеренное или выраженное ухудшение общего состояния через 6 ч, 24 ч или 5 дней. Комбинированный показатель клинического состояния, который применялся в исследовании REVIVE I был очень похож на показатель, использовавшийся в ходе выполнения исследования REVIVE II, за исключением того, что не учитывали изменения оценки больными своего состояния через 6 ч; кроме того, больные, которые по данным общей оценки состояния отмечали ухудшение, не считались больными, у которых было ухудшение; а внутривенное применение диуретиков в течение первых 72 ч не рассматривалось как спасительная терапия.

Дополнительные показатели в обоих исследованиях включали: 1) изменение концентрации мозгового натрийуретического пептида через 24 ч; 2) изменение общей оценки больными своего состояния через 6 ч; 3) изменение восприятия больными выраженности одышки через 6 ч; 4) число дней, в течение которых больные оставались живы и находились вне стационара в течение первых 14 дней после рандомизации; 5) продолжительность периода до смерти или утяжеления сердечной недостаточности в течение 31 дня; 6) функциональное состояние по классификации NYHA в день 5; 7) общая смертность в течение первых 90 дней после рандомизации. Кроме того, в обоих исследованиях заранее предполагалось выполнение анализа продолжительности периода пребывания больных в стационаре в связи с остро развившейся декомпенсацией сердечной недостаточности.

Основные результаты

В исследование REVIVE I было включено 100 больных: в группу плацебо и группу левосимендана 49 и 51 больной соответственно. В исследование REVIVE II было включено 600 больных: в группу плацебо и группу левосимендана 301 и 299 больных соответственно. Больные включались в исследования в период с декабря 2001 г. по сентябрь 2004 г. В обоих исследованиях группы больных были сходными по всем исходным характеристикам; не отмечено различий по таким характеристикам и между исследованиями. У большинства больных имелись признаки задержки жидкости, о чем свидетельствовала большая доля больных, у которых отмечались хрипы в легких и периферические отеки. Большинство больных применяли терапию для лечения хронической сердечной недостаточности (например, дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторы). До включения в исследования у всех больных внутривенно применялись диуретики и примерно у 25% больных выполняли внутривенные инфузии периферических вазодилататоров или препаратов с положительным инотропным действием.

В обоих исследованиях более 90% больных в группе левосимендана исследуемый препарат вводился с целевой скоростью 0,2 мг/кг/мин через 2 ч, а у 70—85% больных препарат продолжал вводиться с такой скоростью через 24 ч. В ходе выполнения исследования REVIVE II в группе левосимендана и группе плацебо применение исследуемого препарата ранее 24 ч после начала терапии было прекращено примерно у 12 и 7% больных соответственно. В исследовании REVIVE I у 1 больного в каждой группе применение препарата было прекращено ранее 24 ч после начала исследования.

Результаты анализа основного показателя свидетельствовали о том, что в ходе выполнения исследования REVIVE I в группе левосимендана и группе плацебо улучшение клинического состояния в течение 5 дней отмечалось у 24 и 15 больных соответственно; в то же время ухудшение клинического состояния в течение этого периода в группе левосимендана и группе плацебо было отмечено у 10 и 13 больных соответственно (p=0,134 для сравнения между группами в целом). При использовании более строгих критериев, которые дополнительно включали необходимость умеренного или выраженного улучшения состояния через 6 ч, для того, чтобы состояние расценивалось как улучшившееся, а также которые позволяли расценивать состояние как ухудшившееся в случае, если в течение первых 72 ч внутривенно вводились диуретики в связи с утяжелением проявлений сердечной недостаточности, улучшение в группе левосимендана и группе плацебо было отмечено у 17 и 7 больных соответственно, а ухудшение клинического состояния у 12 и 18 больных соответственно (p=0,029 для сравнения между группами в целом).

В исследовании REVIVE II при использовании более строгих критериев основного показателя в группе левосимендана и группе плацебо через 6 ч, 24 ч и 5 дней было отмечено улучшение у 58 и 44 больных соответственно. Напротив, ухудшение состояния в группе левосимендана и группе плацебо было отмечено у 58 и 82 больных соответственно (p=0,015 для сравнения между группами в целом). Следует отметить, что при использовании исходной оценки клинического течения заболевания, которая была разработана для исследования REVIVE I, улучшение клинического состояния через 24 ч и через 5 дней в группе левосимендана и группе плацебо было отмечено у 135 и 87 больных соответственно, в то время как клиническое ухудшение в эти же сроки в группе левосимендана и группе плацебо отмечалось у 41 и 64 больных соответственно (p<0,001 для сравнения между группами в целом).

В ходе выполнения исследования REVIVE II в целом применение внутривенной спасительной терапии в связи с утяжелением сердечной недостаточности в группе левосимендана и группе плацебо потребовалось у 15 и 26% больных соответственно. Наиболее часто проявлением такого утяжеления в группе левосимендана и группе плацебо было усиление одышки (у 7 и 13% больных соответственно), усиление выраженности отека легких (у 3 и 6% больных соответственно), а также стойкое сохранение симптомов или отсутствие их динамики на фоне применявшейся терапии (у 6 и 11% больных соответственно). Такое увеличение интенсивности терапии в группе левосимендана и группе плацебо включало внутривенное введение фуросемида (у 23 и 47 больных соответственно), введение несиритида (у 17 и 24 больных соответственно), добутамина (у 12 и 19 больных соответственно) и милринона (у 12 и 18 больных соответственно).

Результаты анализа дополнительных показателей свидетельствовали о том, что через 24 ч и 5 дней концентрация мозгового натрийуретического пептида существенно снижалась в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо (для обоих показателей p<0,001); однако такой эффект не сохранялся после 31 дня наблюдения. Сходные эффекты отмечались и в исследовании REVIVE I.

В ходе выполнения исследования REVIVE II по данным оценки больными своего общего состояния через 6 ч в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо большее число больных сообщили об умеренном или выраженном улучшении (p=0,081). Такая тенденция к улучшению в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо сохранялось после 24 ч (p=0,027), 48 ч (p=0,053), 3 дней (p=0,133) и 5 дней (p=0,002) даже несмотря на то, что в группе левосимендана прекращалось введение исследуемого препарата. Кроме того, в группе плацебо по сравнению с группой левосимендана было более выраженным увеличение интенсивности базовой терапии. Результаты данных, полученных в течение 5 дней в целом, свидетельствовали о статистически значимом благоприятном эффекте применения левосимендана (p=0,002). Сходные данные результаты были получены и при оценке выраженности одышки, которые свидетельствовали о более выраженном улучшении в группе левосимендана через 6 ч (p=0,078), 24 ч (p=0,018), 48 ч (p=0,102), 3 дня (p=0,035) и 5 дней (p=0,102). Результаты данных, полученных в течение 5 дней в целом, свидетельствовали о статистически значимом благоприятном действии левосимендана (p=0,018). Сходные эффекты отмечались и в ходе выполнения исследования REVIVE I.

Как в исследовании REVIVE I, так и исследовании REVIVE II не было отмечено статистически значимых различий между группами по числу дней, в течение которых после 14 дня наблюдения больные были живы и не находились в стационаре (в группе левосимендана и группе плацебо такой показатель достигал 7,3 и 8,9 дней соответственно; p=0,258). Следует однако отметить, что в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо больные раньше выписывались из стационара. Непродолжительный период пребывания в стационаре (5 дней) чаще отмечался в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо (у 46 и 37% больных соответственно), в то время как длительная госпитализация чаще отмечалась в группе плацебо по сравнению с группой левосимендана (у 23 и 16% больных соответственно; p=0,009). В течение первых 5 дней наблюдения группы статистически значимо не различались по функциональному классу по классификации NYHA; p=0,196). Сходная тенденция отмечалась и в ходе выполнения исследования REVIVE I.

Результаты исследований REVIVE I и REVIVE II свидетельствовали о статистически значимом снижении систолического и диастолического артериального давления в период инфузии левосимендана в течение 24 ч по сравнению с плацебо (в исследовании REVIVE II систолическое и диастолическое АД снижалось на 4 и 6 мм рт.ст. соответственно). В течение 12 ч после прекращения введения левосимендана гипотензивный эффект исчезал. Напротив, частота сердечных сокращений в период введения левосимендана в течение 24 ч увеличивалась (в исследовании REVIVE II на 2—8 уд/мин); причем такой эффект применения левосимендана сохранялся и достигал уровня статистической значимости в течение 5 дней после рандомизации.

В течение 31 дня после рандомизации о развитии побочных эффектов (ПЭ) сообщалось как в ходе выполнения исследования REVIVE I, так и исследования REVIVE II. В исследовании REVIVE II 5 побочные эффекты отмечались более часто в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо, для которых различия между группами достигали уровня статистической значимости (при p<0,05): артериальная гипотония (у 50 и 36% больных соответственно), головная боль у 30 и 15% больных соответственно), желудочковая тахикардия (у 25 и 17% больных соответственно), фибрилляция предсердий (у 9 и 2% больных соответственно), желудочковая экстрасистолия (у 8 и 2% больных соответственно). Лишь один побочный эффект отмечался чаще в группе плацебо по сравнению с группой левосимендана, для которого различия между группами достигали уровня статистической значимости при (при p<0,05): в группе левосимендана и группе плацебо сообщалось о развитии сыпи у 4 и 1% больных соответственно. Увеличение частоты развития указанных побочных эффектов было отчетливым как в течение первых 24 ч после рандомизации, так и в период между 24 ч и 5 днями после рандомизации, за исключением частоты развития артериальной гипотонии, которая увеличивалась только в течение первых 24 ч после рандомизации. Наиболее частым побочным эффектом, который обусловливал прекращение применения исследуемого препарата была артериальная гипотония, которая в группе левосимендана и группе плацебо становилась причиной стойкого прекращения введения исследуемого препарата у 8,1 и 2,3% больных соответственно. Частота развития других побочных эффектов, которые обусловливали стойкое прекращение применения исследуемого препарата, была небольшой и сходной в обеих группах.

В течение 90-дневного периода наблюдения, который был определен протоколом исследования, в ходе выполнения исследования REVIVE I в группе левосимендана и группе плацебо умерли 4 и 5 больных соответственно; в ходе выполнения исследования REVIVE II в этих группах умерли 45 и 35 больных соответственно. Отношение риска для показателя общей смертности при использовании левосимендана по сравнению с плацебо достигало 1,33 (при 95% ДИ от 0,85 до 2,06) при включении в анализ только данных об участниках исследования REVIVE II и 1,26 (при 95% ДИ от 0,83 до 1,91) при включении в анализ в целом данных об участниках исследований REVIVE I и REVIVE II (p=0,29). Увеличение риска смерти в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо становилось отчетливым уже в течение первых 5 дней после рандомизации и формально достигало уровня статистической значимости через 14 дней наблюдения. Следует отметить, что наиболее выраженное увеличение риска смерти отмечалось в подгруппах больных с наиболее высоким риском смерти до включения в исследование (например, в подгруппе больных с исходным уровнем систолического артериального давления <100 мм рт.ст.). После 14 дня наблюдения отмечена обратная связь между исходным уровнем систолического АД и выраженностью и направлением различий влияния применения исследуемого препарата на риск смерти с увеличением риска смерти в группе левосимендана в подгруппе больных с исходным уровнем систолического артериального давления в диапазоне <100 мм рт.ст и 110 мм рт.ст. После 90 дня наблюдения отношение риска смерти в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо достигало 1,9 в подгруппе больных с исходным уровнем АД <100 мм рт.ст., но составляло лишь 1,1 в подгруппе больных с исходным уровнем артериального давления 100 мм рт.ст. или более.

Выводы

У больных с остро развившейся декомпенсацией сердечной недостаточности внутривенное введение левосимендана по сравнению с плацебо приводит к быстрому и продолжительному уменьшению выраженности клинических проявлений. При использовании доз, вводимых в ходе исследования, применение левосимендана по сравнению с плацебо сопровождалось увеличением риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Комментарий

Редакционная статья, посвященная опубликованию в журнале «JACC: Heart Failure» результатов исследований REVIVE I и REVIVE II, названа «Better Late Than Never», т.е. «Лучше поздно, чем никогда» [16]. Такое название не случайно. Дело в том, что результаты исследований REVIVE I и REVIVE II были опубликованы спустя 7 лет после их завершения. В целом результаты исследований свидетельствуют о том, что применение левосимендана по сравнению с плацебо приводит к уменьшению выраженности симптомов ОРДСН, но сопровождается увеличением частоты развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Следует отметить о необходимости своевременного опубликования результатов клинических исследований, что не было сделано в данном случае. Несмотря на неоднозначные результаты исследований REVIVE I и REVIVE II, а также отсутствие достаточных оснований для получения одобрения препарата в США и некоторых странах Западной Европы, препарат продолжал продаваться более чем в 40 странах мира [17], а объемы продаж препарата только в 2011 г. достигли 40 млн. евро [18].

Следует отметить, что положительные эффекты применения левосимендана соответствуют его фармакологическим свойствам. Установлено, что левосимендан оказывает прямое положительное инотропное действие за счет повышения чувствительности к кальцию сократительных элементов миокарда, а также оказывает прямое вазодилатирующее действие на периферические артерии за счет блокады калиевых каналов, зависимых от аденозинтрифосфата, в гладких мышечных клетках сосудов [10]. Оба эффекта обусловливают увеличение минутного объема сердца и снижение наполнения желудочков у больных с остро развившейся декомпенсацией сердечной недостаточности. В отличие от некоторых других препаратов с положительным инотропным действием, выраженность таких эффектов левосимендана не уменьшается при одновременном применении бета-блокаторов, а эффекты сохраняются после прекращения введения препарата, поскольку у левосимендана имеются активные метаболиты с большим периодом полувыведения, который достигает 70—80 ч.

Следует отметить, что инфузии левосимендана в ходе выполнения исследований REVIVE I и REVIVE II сопровождались развитием побочных эффектов, связанных с отрицательным влиянием на сердечно-сосудистую систему. Подобно другим препаратам, которые расширяют артерии и вены, применение левосимендана приводит к снижению АД, а его использование сопровождается как развитием головной боли, так и артериальной гипотонии. Как и другие препараты, которые увеличивают сократительную способность миокарда [5], введение левосимендана сопровождается увеличением частоты предсердных и желудочковых аритмий. В отчетах о результатах более ранних исследований левосимендана сообщалось о развитии таких побочных эффектов, но в этих ранних исследованиях повышенный риск развития артериальной гипотонии и аритмий не сопровождался увеличением частоты развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Результаты экспериментальных исследований и некоторых контролируемых клинических испытаний свидетельствовали о снижении риска смерти при использовании левосимендана по сравнению с плацебо или другими препаратами с положительным инотропным действием. Однако в ходе выполнения исследования REVIVE II в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо умерло большее число больных. Учитывая небольшое число неблагоприятных клинических исходов, по мнению авторов, нельзя исключить, что такие результаты могли быть случайными. Действительно, результаты мета-анализа 23 клинических испытаний левосимендана у кардиологических больных, который включал исследования REVIVE I и REVIVE II, но основывался на анализе гораздо большего числа неблагоприятных клинических исходов, свидетельствовали о статистически значимом снижении общей смертности при применении левосимендана [18]. В то же время, в определенных условиях применение левосимендана может увеличивать риск смерти, особенно у больных с исходно низким артериальным давлением.

В отличие от ранее выполненных исследований по оценке эффективности левосимендана, в ходе выполнения исследований REVIVE допускалось применение исследуемого препарата в сочетание с другими средствами, включая добутамин, нитроглицерин и несиритид (применение милринона допускалось только более чем через 24 ч после начала введения левосимендана). Известно, что такие препараты оказывают также самостоятельное положительное инотропное и/или вазодилатирующее действие, а применение некоторых из них сопровождается увеличением риска смерти. Следовательно, по мнению авторов, увеличение смертности, отмеченное в ходе выполнения исследований REVIVE, возможно, было обусловлено чрезмерной ответной реакцией сердечно-сосудистой системы на терапию, которая могла быть обусловлена взаимодействием между применяемыми лекарственными средствами с потенциально синергетическим действием у больных с низким АД до начала лечения. Вероятность такого взаимодействия возрастает при использовании насыщающих доз левосимендана, т.е. подхода, который больше не используется в клинической практике [19, 20].

Таким образом, несмотря на объективные трудности оценки лекарственных средств для лечения больных с ОРДСН, у которых может быстро изменяться базовая терапия, результаты исследований REVIVE свидетельствуют о том, что применение левосимендана может обусловливать существенное уменьшение выраженности клинических проявления ОРДСН, что (при использовании применявшихся доз) может сопровождаться увеличением риска развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Источник: Packer M., Colucci W., Fisher L., et al. Effect of Levosimendan on the Short-Term Clinical Course of Patients With Acutely Decompensated Heart Failure. J Am Coll Cardiol HF 2013;1:103—111.

АД артериальное давление
МНУП мозговой натрийуретический пептид
ОРДСН остро развившаяся декомпенсация сердечной недостаточности
ППИД препараты с положительным инотропным действием
ПЭ побочный эффект
СН сердечная недостаточность
ССЗ сердечно-сосудистое заболевание

Литература

  1. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., et al. Heart disease and stroke statistics — 2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2012;125:e2—220.
  2. Fonarow G.C. Pharmacologic therapies for acutely decompensated heart failure. Rev Cardiovasc Med 2002;3Suppl 4:S18—S27.
  3. Yancy C.W., Lopatin M., Stevenson L.W., et al. Clinical presentation, management, and in-hospital outcomes of patients admitted with acute decompensated heart failure with preserved systolic function: a report from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) Database. J Am Coll Cardiol 2006;47:76—84.
  4. Shah M.R., Hasselblad V., Stinnett S.S., et al. Dissociation between hemodynamic changes and symptom improvement in patients with advanced congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2002;4:297—304.
  5. Cuffe M.S., Califf R.M., Adams K.F. Jr., et al. Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1541—1547.
  6. O’Connor CM, Gattis WA, Adams KF Jr., et al. Tezosentan in patients with acute heart failure and acute coronary syndromes: results of the Randomized Intravenous TeZosentan Study (RITZ-4). J Am Coll Cardiol 2003;41:1452—1457.
  7. O’Connor C.M., Gattis W.A., Teerlink J.R., et al. Design considerations and proposed template for clinical trials in hospitalized patients with decompensated chronic heart failure. Am Heart J 2003;145:S47—S50.
  8. Teerlink J.R. Overview of randomized clinical trials in acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005;96:59G—67G.
  9. Publication Committee for the VMAC Investigators (Vasodilatation in the Management of Acute CHF). Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1531—1540.
  10. Papp Z., Edes I., Fruhwald S., et al. Levosimendan: molecular mechanisms and clinical implications: consensus of experts on the mechanisms of action of levosimendan. Int J Cardiol 2012;159:82—87.
  11. Nieminen M.S., Akkila J., Hasenfuss G., et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36: 1903—1912.
  12. Slawsky M.T., Colucci W.S., Gottlieb S.S., et al., on behalf of the Study Investigators. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Circulation 2000;102:2222—2227.
  13. Moiseyev V.S., Poder P., Andrejevs N., et al. Safetyandefficacyofanovel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002;23:1422—1432.
  14. Follath F., Cleland J.G., Just H., et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002;360:196—202.
  15. Lilleberg J., Laine M., Palkama T., et al. Duration of the haemodynamic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2007;9:75—82.
  16. Califf R.M. Better Late Than Never. A Welcome Publication of Tardy Clinical Trial Results. J Am Coll Cardiol HF 2013;1:112—114.
  17. Brookes L. REVIVE II and SURVIVE: use of levosimendan for the treatment of acute decompensated heart failure. Medscape Education. Available at: http://www.medscape.org/viewarticle/523043. Accessed January 30, 2013.
  18. Landoni G., Biondi-Zoccai G., Greco M., et al. Effects of levosimendan on mortality and hospitalization. A meta-analysis of randomized controlled studies. Crit Care Med 2012;40:634—646.
  19. Archan S., Toller W. Levosimendan: current status and future prospects. Curr Opin Anaesthesiol 2008;21:78—84.
  20. Lunghetti S., Palmerini E., Urselli R., et al. Effects of levosimendan without loading dose on systolic and diastolic function in patients with end-stage heart failure. Cardiol J 2011;18:532—537.